Este hallazgo, publicado en Nature Microbiology y pionero a escala mundial, representa un nuevo campo de investigación centrado en la posibilidad de utilizar parásitos cerebrales artificiales para administrar tratamientos a través de la barrera hematoencefálica, una complicación importante para el tratamiento de muchas afecciones neurológicas.

El equipo de investigación trabajó con el parásito común del cerebro Toxoplasma gondii, del que se calcula que ya es portador un tercio de la población mundial en estado latente. Toxoplasma gondii ha evolucionado para viajar desde el aparato digestivo hasta el cerebro, donde segrega sus proteínas en las neuronas, y los investigadores querían averiguar si –con algunos cambios clave– este parásito podría utilizarse para transportar de forma segura proteínas terapéuticas clave que ayudaran a tratar enfermedades neurológicas.

Aunque la mayoría de las afecciones neurológicas, como el Alzheimer, el Parkinson y el síndrome de Rett, se han relacionado de algún modo con la disfunción de proteínas, ha resultado complejo atacar el problema en su origen.

La administración de fármacos –incluidas proteínas específicas– a través de la barrera hematoencefálica y en el lugar correcto dentro de las neuronas es difícil, y hasta ahora ha limitado las opciones de tratamiento de estas enfermedades neurológicas.

En este estudio, los investigadores observaron si el parásito Toxoplasma gondii, que ha evolucionado para atravesar fácilmente barreras biológicas como la hematoencefálica (pero también la placentaria), podría actuar como vehículo de administración de medicamentos a las células cerebrales afectadas por enfermedades.

Para probar su hipótesis, el equipo de investigadores tuvo que averiguar primero si podían hacer que los parásitos produjeran las proteínas terapéuticas y, a continuación, comprobar si los parásitos serían capaces de ‘escupir’ las proteínas a las células cerebrales afectadas.

El equipo se centró en diseñar los parásitos para que liberaran la proteína MeCP2, que ya se ha propuesto como una prometedora diana terapéutica para el síndrome de Rett, un trastorno neurológico debilitante causado por mutaciones en el gen MECP2.

El primer éxito se produjo cuando el equipo de investigación de la Universidad de Glasgow, en colaboración con un equipo de la Universidad de Tel-Aviv, consiguió manipular el Toxoplasma gondii para que produjera la proteína MeCP2.

Otros experimentos confirmaron que los parásitos manipulados transportan la proteína a la célula diana en el laboratorio, en organoides cerebrales y en modelos de ratón, todo ello gracias a un amplio equipo de colaboradores con los conocimientos necesarios. El equipo se centra ahora en perfeccionar la ingeniería de los parásitos para que mueran tras liberar la proteína, a fin de evitar que causen daño a las células.

Este trabajo pionero sugiere que, con más investigación y pruebas, los parásitos cerebrales podrían desempeñar un papel en la administración de proteínas terapéuticas al cerebro, y quizá otras aplicaciones.

La profesora Lilach Sheiner, una de las principales autoras del estudio, de la Escuela de Infección e Inmunidad de la Universidad de Glasgow, ha declarado que se trata de un proyecto «de gran envergadura» en el que el equipo de colaboradores pensó «de forma innovadora» para abordar el viejo reto médico de encontrar una forma de administrar con éxito un tratamiento en el cerebro para los trastornos cognitivos.

Sin embargo, los investigadores tienen claro que aún queda mucho por investigar y probar antes de que el parásito pueda utilizarse con seguridad como vehículo de administración terapéutica.

Sheiner añade que «el concepto no está exento de dificultades, teniendo en cuenta los peligros que entraña la infección por Toxoplasma«. Para que el trabajo se convierta en una realidad terapéutica, serán necesarios muchos años más de investigación y desarrollo para aumentar la eficacia y mejorar la seguridad.

Por su parte, el profesor Oded Rechavi ha expuesto que la evolución ya ‘inventó’ organismos capaces de manipular el cerebro. «En vez de volver a inventar la rueda podríamos aprender de ellos y utilizar sus capacidades», ha señalado.

30 julio 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Este es uno de los últimos descubrimientos de un grupo de científicos liderados por Salvador Martínez, del Instituto de Neurociencias de Alicante (IN), centro mixto del CSIC y de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), que ha observado las posibilidades para la generación de neuronas a partir de las células madre la cresta neural que se hallan dentro de la pulpa dental de los ‘dientes de leche’.

‘El diente de leche nos permite extraer fácilmente células que pueden convertirse en neuronas de los niños que tienen una enfermedad rara.

Es un modelo celular que sirve para conocer mejor los mecanismos de la alteración en un modelo humano, y determinar qué fármacos o tratamientos que pueden mejorar el funcionamiento de estas células, y por lo tanto mejorar la función cerebral en estas enfermedades’, ha explicado a EFE Martínez.

Una de las grandes ventajas de los dientes de leche es que estos llegan a los investigadores cuando son desechados por la naturaleza de forma natural, en el cambio de las piezas antes de la adolescencia, es decir mediante un proceso ‘nada invasivo’.

Las células se extraen de forma sencilla y son utilizables ‘in vitro’ (en cultivos celulares) evitando la penosa opción alternativa de una biopsia de tejido subcutáneo en pacientes muy jóvenes, según el científico, que lleva unos cinco años en esta investigación y quien ha incidido en que ‘los dientes de leche son una fuente para un modelo celular de neuronas fácilmente obtenible y manejable’.

De esta forma, los científicos pueden trabajar y crear neuronas humanas con la enfermedad para estudiar y operar con ellas en placas de cultivo y, de una forma relativamente fácil y barata, avanzar en una terapia celular específica para cada caso.

El objetivo es descubrir los mecanismos que subyacen a estas enfermedades genéticas que van asociadas a un gran proceso de neurodegeneración y que están asociadas a la discapacidad intelectual para, a continuación, probar nuevas soluciones. En este trabajo han participado un grupo amplio de investigadores, entre ellos el neuropediatra del hospital de San Juan de Alicante Francisco Carratalá, así como Marta Martínez y Carlos Bueno del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB); y Claudia Pérez, del Instituto de Neurociencias (IN-UMH-CSIC).

Los investigadores se han planteado llevar adelante un proyecto que, con el nombre de ‘Ratoncito Pérez de las enfermedades raras’, consistiría en la creación de un banco de células de dientes de leche con enfermedades raras para facilitar la adquisición de muestras a los investigadores interesados en avanzar en las posibles terapias.

Los ‘dientes de leche’ suelen caerse entre los 5 y 11 años de edad mediante una extracción espontánea y natural, pero para que puedan ser aprovechados para la ciencia es necesario que la familia del menor ya diagnosticado de una enfermedad rara esté prevenido y actúe con rapidez.

De esta forma, deben tratar de evitar que la pieza se seque, para lo cual hay que recogerla en poco tiempo para o bien llevarla al laboratorio en pocas horas o bien conservarla en frío (en la nevera) hasta tres días en una bolsita con la propia saliva del menor.

11 de febrero 2024| Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Además, el medicamento JQ1 también restaura la función celular de las neuronas en modelos humanos de la enfermedad. El síndrome de Rett causa déficits severos en el lenguaje, el aprendizaje y otras funciones cerebrales y eventualmente conduce a la muerte, a menudo durante la adolescencia.

El equipo de Yale, liderado por el autor principal In-Hyun Park, profesor asociado de Genética e investigador en el Centro de Estudio Infantil de Yale y el Centro de Células Madre, quería saber cómo una mutación en el gen MECP-2 causa una grave alteración de las funciones neuronales en el córtex de los pacientes con síndrome de Rett.

Crearon un organoide cerebral humano que contiene esta mutación a partir de células madre embrionarias y encontraron anormalidades severas en múltiples células cerebrales. Un tipo de célula cerebral llamada interneuronas, que regulan las neuronas excitadoras del cerebro, se vio particularmente afectada por la mutación.

A continuación, el laboratorio analizó una serie de compuestos y descubrió que un medicamento, el JQ1, corrige las anomalías encontradas en las interneuronas del modelo del síndrome de Rett. El medicamento ha sido investigado en varios ensayos experimentales como un posible tratamiento contra el cáncer. Luego probaron el medicamento en modelos de ratones con Síndrome de Rett y descubrieron que los ratones tratados vivían aproximadamente el doble que aquellos que no recibían el medicamento.

Park señala que la investigación allana el camino para investigaciones adicionales sobre posibles nuevas terapias para el Síndrome de Rett, para las cuales actualmente no existen tratamientos efectivos.

junio 13/2020 (Europa Press) -) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

«Hace 6 años, estudiando los cerebros de ratones con síndrome de Rett, vimos que había una alteración en la vía de producción de la dopamina, un neurotransmisor; en este sentido, el síndrome de Rett tenía alguna semejanza con el párkinson, que también presenta defectos en esta misma molécula», explica Esteller.

Los investigadores decidieron estudiar si fármacos efectivos en párkinson también podían funcionar en el síndrome de Rett: «Hemos encontrado que el tratamiento combinado con L-Dopa y un inhibidor de la Dopa Decarboxilasa reduce manifestaciones características de la enfermedad como los defectos de movilidad, el temblor y las dificultades respiratorias en estos animales», afirma Esteller. El hallazgo supone un punto de partida para estudiar si este tratamiento también puede ser útil en el control de la sintomatología del síndrome de Rett en humanos.

El síndrome de Rett, la segunda causa más frecuente de retraso mental en mujeres, después del síndrome de Down, es una enfermedad del desarrollo neuronal cuyo cuadro clínico empieza a aparecer entre los 6 y los 18 meses tras el nacimiento y consiste en una pérdida de capacidades intelectuales, sociales y motoras, acompañada de comportamientos autísticos, como los movimientos repetitivos de las manos.
Junio 17/2014 (JANO)

Szczesna K, de la Caridad O, Petazzi P, Soler M, Roa L, Esteller M.Improvement of the Rett Syndrome Phenotype in a Mecp2 Mouse Model Upon Treatment with Levodopa and a Dopa Decarboxylase Inhibitor.Neuropsychopharmacology. 2014 Jun 11.

La proteína MECP2 controla la actividad de centenares de genes en las neuronas. Cuando suceden mutaciones que causan su pérdida de actividad aparece el síndrome de Rett, enfermedad del neurodesarrollo que es la segunda causa más frecuente de retraso mental en las mujeres.

Una actividad incrementada de MECP2 también podría alterar las neuronas, ya que hombres con copias extras de este gen también presentan retraso mental. Para conocer qué mecanismos actúan en este caso, el laboratorio de Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), ha sobreexpresado MECP2 en neuronas y ha comprobado que causa un daño neuronal importante. Sus hallazgos se publican en Neurobiology of Disease (doi:10.1016/j.nbd.2014.03.009.).

«MECP2 actúa como un gran interruptor para apagar o encender los genes de las neuronas. Las niñas con síndrome de Rett tienen un defecto en el apagado de los genes, mientras que los hombres con retraso mental tienen las luces encendidas todo el día», explica Esteller.

«Hemos visto que un exceso de MECP2 provoca que los neuroblastos dejen de dividirse y mueran más, por lo que su número total se reduce. Además, cuando producen una neurona, ésta se coloca en lugares del sistema nervioso donde no debería. La suma de estas alteraciones explicaría las alteraciones neurológicas presentes cuando un individuo experimenta una sobredosis de MECP2″.
marzo 24/2014 (Diario Médico)

Petazzi P, Akizu N, García A, Estarás C, Martínez de Paz A, Esteller M.An Increase in MECP2 Dosage Impairs Neural Tube Formation.Neurobiol Dis. 2014 Mar 19.

Estas moléculas actúan como agentes supervisores responsables de «encender» o «apagar» otros genes que regulan la actividad de las neuronas en nuestro genoma. El trabajo ha sido publicado en el último número de la revista RNA Biology.

Genoma oscuro
Solo el 5 % de nuestro material genético son genes que codifican proteínas. El 95 % restante se conoce como genoma oscuro o ADN no codificante y su función es aún desconocida. Parte de este ADN produce moléculas de ARN llamados cadena larga de ARN no codificante (lncRNAs).

Síndrome de Rett
El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo, y es la segunda causa más común de retraso mental en las mujeres después de síndrome de Down. Los síntomas clínicos se producen entre 6 y 18 meses después del nacimiento, y consisten en una pérdida de las capacidades cognitivas, sociales y capacidades motoras acompañado de comportamientos autistas, por ejemplo, movimientos estereotipados de las manos.

Hoy en día no existe un tratamiento eficaz de la enfermedad, sino el control de sus síntomas. El síndrome es por lo general debido a la presencia de una mutación en el gen epigenéticoMECP2 que, como un imán, regula la expresión de muchos otros genes de la célula.

El equipo de Esteller trabaja con un modelo de ratón que reproduce fielmente las características del síndrome de Rett humano. En este estudio, los investigadores compararon la expresión de largas cadenas de ARN en los animales sanos y enfermos y encontraron que la presencia de mutaciones en el gen MECP2 causa alteraciones en la actividad del lncRNA.

Uno de los lncARN alterado regula la función de un neurotransmisor clave en el sistema nervioso del cerebro de todos los vertebrados (receptor GABA). «Su alteración», explica Esteller, «podría explicar los defectos de comunicación entre las neuronas de las niñas afectadas por el Síndrome de Rett.»

Según Manel Esteller, «este hallazgo, además de aumentar el conocimiento sobre las causas de la enfermedad, podría abrir las puertas a nuevas estrategias terapéuticas que se dirigen a moléculas lncRNA o receptores GABA.»
mayo 3/2013 (IDIBELL)

Petazzi P., Sandoval J., Szczesna K., Jorge O.C., Roa L., Sayols S., et. al. Dysregulation of the long non-coding RNA transcriptome in a Rett syndrome mouse model. RNA Biology, 10(7), 2013.