Pese a compartir diversas manifestaciones clínicas, esta enfermedad no muestra una base genética común a todos los afectados y su modelo de transmisión hereditaria todavía se desconoce. De difícil diagnóstico por su amplio patrón clínico, el síndrome de Opitz C se ha asociado con diversos genes (ASXL1, CD96, ASXL3 y MAGEL2).   En este tipo de enfermedades ultrarraras, la aplicación de nuevas tecnologías de secuenciación masiva es un factor decisivo para facilitar el diagnóstico molecular de los pacientes y así poder avanzar en la exploración de aplicaciones terapéuticas. En algunos casos, los pacientes afectados por este tipo de enfermedades pueden recibir un diagnóstico inicial incompleto y demasiado genérico, que dificulta cualquier iniciativa de intervención terapéutica.

Según los autores, en este escenario de retos científicos para mejorar el diagnóstico molecular en biomedicina, la posibilidad de realizar análisis familiares (mediante secuenciación del exoma) y la colaboración internacional resultan imprescindibles para impulsar el conocimiento de las enfermedades raras del neurodesarrollo.

mayo 07/ 2019 (Neurología)

Referencia Bibliográfica:

Urreizti R, Grinberg D, Balcells S. C syndrome – what do we know and what could the future hold? Expert Opinion on Orphan Drugs 2019; 7: 91-4

El nuevo trabajo, publicado en la revista Expert Opinion on Orphan Drugs, concluye que esta enfermedad grave y extremadamente rara del neurodesarrollo podría considerarse como un auténtico ‘síndrome privado’ en cada paciente.

Descrita en el 1969 por el genetista John M. Opitz, esta dolencia ultrarrara –con pocos casos diagnosticados en el mundo– presenta una gran variabilidad clínica con diferentes grado de severidad (trigonocefalia, discapacidad intelectual, retraso psicomotriz, etc.). Por ello, la sintomatología clínica de esta enfermedad se puede solapar con la de otras dolencias minoritarias similares (síndromes de Kleefstra, Kabuki, Bohring-Opitz, etc.).

Sin embargo, a pesar de compartir diversas manifestaciones clínicas, «esta enfermedad no muestra una base genética común a todos los afectados y su modelo de transmisión hereditaria es todavía desconocido», destacan los autores, que también son miembros del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD).

Tecnologías de secuenciación masiva para un diagnóstico genético preciso

Desde el año 2007, diversos genes han sido asociados con esta enfermedad -por ejemplo, ASXL1, CD96, ASXL3 y MAGEL2- de difícil diagnóstico por su amplio patrón clínico. En este contexto, las líneas de trabajo del Grupo de Genética Molecular Humana (UB-CIBERER-HSJD) -en el que participan también Raquel Rabionet y Laura Castilla- están ampliando el conocimiento de las bases genéticas de esta enfermedad sin posibilidades de tratamiento, diagnóstico prenatal o consejo genético hasta la actualidad.

«En este tipo de enfermedades ultrarraras, la aplicación de nuevas tecnologías de secuenciación masiva es un factor decisivo para facilitar el diagnóstico molecular de los pacientes y así poder avanzar en la exploración de aplicaciones terapéuticas», apuntan los expertos.

Opitz C: cuando el diagnóstico inicial es erróneo

En algunos casos, los pacientes afectados por este tipo enfermedades ultrarraras pueden recibir un diagnóstico inicial incompleto y demasiado genérico, que dificulta cualquier iniciativa de intervención terapéutica. Este es el caso de un estudio reciente con participación del Grupo de Genética Molecular Humana que ha identificado dos mutaciones en el gen PIGT en un paciente inicialmente diagnosticado con el síndrome de Opitz C.

Dicho estudio ha podido perfilar un diagnóstico molecular más preciso de la causa de la enfermedad real -con pocos casos citados en la literatura científica- que afectaba a este paciente, considerado en un primer momento como Optiz C. La investigación, publicada en la revista Medicine, se ha desarrollado en colaboración con expertos del Centro de Genética Clínica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia), entre otras instituciones.

De Malta al Yemen: genes, familias y enfermedades ultrarraras

La colaboración científica internacional también ha sido decisiva para el diagnóstico genético en más casos de afectaciones severas en el neurodesarrollo que se habían considerado como síndrome de Opitz C. En concreto, el equipo de la UB también ha participado en la identificación de nuevas mutaciones genéticas asociadas al síndrome DPH1 -una enfermedad minoritaria con baja prevalencia en la población- en pacientes de dos familias distintas y originarias de Malta y el Yemen.

En el estudio, publicado en el European Journal of Human Genetics, se ha analizado el efecto de las nuevas mutaciones en el gen DPH1 identificadas en estos pacientes y también las que se habían citado previamente en la literatura científica. Mediante la aplicación de un ensayo bioquímico y de un modelo computacional de la proteína DPH1 y sus variantes, se ha podido evaluar la capacidad enzimática de la forma natural y mutada de esta proteína, que está relacionada con los procesos de embriogénesis y organogénesis.

En la investigación también han colaborado los equipos dirigidos por la profesora Bryn D. Webb, de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai en Nueva York (Estados Unidos), y los expertos Guillem Plasencia (empresa Lead Molecular Design, Sant Cugat del Vallès) y Ulrich Brinkmann (Centro de Innovación Roche, Alemania).

En este escenario de retos científicos para mejorar el diagnóstico molecular en biomedicina, «la posibilidad de realizar análisis familiares –mediante secuenciación del exoma o whole-exome sequencing, WES- y la colaboración internacional resultan imprescindibles para impulsar el conocimiento de las enfermedades raras del neurodesarrollo», destacan los expertos del equipo del Grupo de Genética Molecular Humana (UB-IBUB-CIBERER-IRSJD).
abril 10/2019 (dicyt.com)

Un equipo científico liderado por Daniel Grinberg y Susana Balcells, del Grupo de Genética Molecular Humana de la Universidad de Barcelona (UB) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ha descrito un gen causante de la enfermedad en la única paciente diagnosticada en Cataluña con esta grave dolencia congénita.

Este nuevo avance científico, publicado en la revista Scientific Reports, es un primer paso para conocer mejor las bases genéticas de este síndrome que hasta ahora no ofrece posibilidades de tratamiento, diagnóstico prenatal o consejo genético.

En el nuevo estudio, también han participado John M. Opitz (Universidad de Utah, Estados Unidos), Giovanni Neri (Universidad Católica del Sagrado Corazón, Italia) y un amplio grupo de expertos del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Área de Genética Clínica y Molecular del Hospital Universitario Vall d’Hebron (VHIR).

Las bases genéticas de esta enfermedad ultrarara, descrita por primera vez en 1969 por Opitz, son todavía desconocidas. En general, se piensa que su origen está causado por la aparición de mutaciones de novo  —presentes en los hijos pero no en los progenitores—  de carácter dominante.

En la actualidad, el diagnóstico es clínico y se basa en la sintomatología que presentan los pacientes en diferente grado —trigonocefalia, discapacidad intelectual, retraso psicomotor, etc— y que en muchos casos, coincide bastante con el de otras enfermedades minoritarias similares, tales como los síndromes de Schaaf-Yang, Bohringer-Optiz o Prader-Willi.

Una enfermedad rara pero no invisible

En el nuevo estudio, los expertos han descrito por primera vez la existencia de una mutación de novo —la p.Q638*—  localizada en el gen MAGEL2 de la única persona diagnosticada inicialmente con el síndrome en Cataluña. La identificación de esta mutación, que se encuentra en la región de Prader-Willi del cromosoma 15, amplía el horizonte del conocimiento sobre la genética y las posibilidades de diagnóstico de estas enfermedades ultra raras.

“La mutación p.Q638*, identificada en el gen MAGEL2, coincide con la que se había descrito de forma independiente y paralela a un paciente afectado por el síndrome de Schaaf-Yang, una nueva enfermedad minoritaria que afecta a una cincuentena de personas en todo el mundo. Los primeros casos aparecieron descritos en la bibliografía científica en 2013 por el equipo de Christian Schaaf, del Baylor College of Medicine en Houston”, detalla Grinberg.

“En consecuencia, desde el punto de vista del diagnóstico genético —detalla Grinberg— esta paciente diagnosticada inicialmente con el Opitz C en Cataluña se correspondería con el grupo de pacientes afectados por el síndrome de Schaaf-Yang”.

Límites genéticos de estas enfermedades raras

Identificar el gen responsable de una enfermedad es un punto de inflexión para conocer mejor la enfermedad e impulsar futuras aproximaciones terapéuticas que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes. En el nuevo estudio, los equipos de la UB y del CRG han aplicado técnicas de secuenciación masiva (NGS) del ADN (exoma y genoma), una potente metodología que permite identificar los genes mutados en cada paciente.

Tal como explica Susana Balcells, miembro también del IBUB y del CIBERER, “en este tipo de enfermedades tan difíciles de estudiar y diagnosticar, lo que se puede ver a nivel de sintomatología clínica está muy alejado del defecto molecular inicial que genera la enfermedad”.

“Todas estas dudas clínicas podrán ser resueltas a través de la genética, que definirá los límites de estas enfermedades raras y facilitará el consenso científico sobre el diagnóstico y las causas genéticas que provocan estas enfermedades”, añade.

Micromecenazgo: cuando la sociedad apoya la investigación científica

Actualmente, los miembros del Grupo de Genética Molecular Humana de la Universidad de Barcelona y del CRG están en contacto con el equipo del profesor Schaaf y con las tres familias de pacientes diagnosticados con el síndrome de Schaaf-Yang en la península ibérica.

Esta cooperación también ha permitido que los tres pacientes sean examinados por un mismo experto clínico –la pediatra Anna Mª Cueto, médico adjunto y genetista clínico del área de Genética Clínica y Molecular del Hospital Universitario Vall d’Hebron en Barcelona– un hecho que sin duda es un nuevo progreso en el ámbito de estas enfermedades ultrararas.
marzo 17/2017 (agenciasinc.es)