El estudio, publicado en la revista Nature, y liderado por el centro de investigación Vir Biotechnology de San Francisco, en Estados Unidos, pone de manifiesto uno de los mecanismos que utiliza este coronavirus para infectar con más facilidad el tracto respiratorio.

Paralelamente, los resultados apuntan que las lectinas también pueden modular la capacidad de los anticuerpos para bloquear el virus y así evitar la infección, hecho que se deberá tener en cuenta a la hora de diseñar futuras estrategias terapéuticas con anticuerpos monoclonales.

Para poder infectar, el SARS-CoV-2 debe unirse a una proteína situada en el exterior de la célula huésped. Esta proteína, llamada ACE2, actúa como receptor del virus y es la que permite su entrada a la célula. «La paradoja es que ACE2 está poco presente en las células del tracto respiratorio y, aun así, estas son las que más se infectan por el virus. Esto nos indica que debe haber otros mecanismos que estén facilitando la infección en estas zonas», explica Nuria Izquierdo-Useros, investigadora principal de IrsiCaixa.

Un papel ya descrito en VIH y ébola

Anteriores estudios, hechos con virus como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el ébola, apuntan a que las lectinas tienen un rol importante en las infecciones, y es por eso que el equipo investigador decidió descifrar si estas moléculas –como Siglec-1, DCSIGN o L-SIGN– también tenían un rol en la infección por SARS-CoV-2.

«En 2012, desde IrsiCaixa demostramos que Siglec-1 ayudaba a la infección y diseminación del VIH por diferentes tejidos y, ahora, hemos hecho extensivo este estudio al SARS-CoV-2″, detalla Javier Martínez-Picado, investigador ICREA de IrsiCaixa.

Para demostrar la función de las lectinas Siglec-1, DC-SIGN y L-SIGN en la infección por SARS-CoV-2, el equipo ha puesto en contacto el virus con células que contienen estas proteínas. Los datos de estos experimentos muestran que, en presencia de las lectinas, el SARS-CoV-2 puede infectar más células, a diferencia de cuando no están.

En el caso concreto de la lectina Siglec-1, los estudios se han podido hacer con células inmunitarias obtenidas a partir de muestras de sangre para simular la realidad lo máximo posible. «Hemos visto que esta proteína está actuando como si fuera una grúa para el SARS-CoV-2. Es decir, coge el virus y lo lleva hasta las células que ha de infectar, facilitando su entrada a nuevas células y, consecuentemente, su diseminación», detalla Júlia Vergara-Alert, investigadora del IRTA-CReSA.

Estos resultados se confirman al observar que, cuando se bloquea la acción de Siglec-1, disminuyen las infecciones de las células diana.

Por otro lado, el equipo investigador también ha demostrado que las lectinas pueden modular la función de diversas clases de anticuerpos monoclonales dirigidos a neutralizar el virus.

Una acción dispar en los anticuerpos

Concretamente, han visto que, en presencia de las lectinas, algunos anticuerpos consiguen bloquear el virus con más eficacia y, otros, en cambio, pierden funcionalidad según la zona del virus a la que se unen.

A pesar de presentar una acción dispar, saber que las lectinas tienen una influencia directa en la función de los anticuerpos es clave para poder diseñar estrategias terapéuticas eficaces contra la COVID-19.

Las lectinas ayudan a los virus en situaciones límite Siglec-1 o el resto de lectinas se encuentran en gran cantidad en las membranas de algunas células.

De hecho, las células dendríticas, que son las células que han estudiado en este proyecto para explicar la función de Siglec-1, tienen miles de estas proteínas ancladas a su membrana.

«Ante la abundante presencia de Siglec-1, es muy probable que el SARS-CoV-2 se encuentre con esta molécula y se una. Las células quedan rodeadas de virus anclados a su membrana gracias a la unión con Siglec-1 y eso facilita que el virus se acabe encontrando con ACE2, el receptor que permitirá la entrada a las células diana», explica Martínez-Picado.

Este descubrimiento, de hecho, ya se había demostrado en el caso del VIH, que, en presencia de células dendríticas, se expande mucho más rápido. «Esto demuestra que las lectinas son muy útiles para el virus cuando este está en situaciones límite, es decir, cuando hay poco receptor ACE2 o al inicio de la infección, cuando todavía hay poco virus, ya que facilita que el virus coincida con sus células diana y entre para infectarlas», concluye Izquierdo-Useros.

octubre 01/2021 (Diario Médico)

El principal obstáculo a la hora de diseñar terapias contra virus con una gran variabilidad genética, como el VIH, es la necesidad de actuar simultáneamente contra múltiples dianas del virus para que el tratamiento no pierda eficacia. En el caso del ébola, la complejidad surge porque no se puede prever qué especie va a emerger en cada brote.

Receptores virales de la célula
“Una forma de evitar este escollo es diseñar una terapia contra los receptores virales de la célula, que no cambian”, explica Nuria Izquierdo-Useros, investigadora asociada de IrsiCaixa y colíder del artículo, que ha sido publicado en Nature Microbiology.

“Pero para ello hay que conocer cuáles son esos receptores, y ahora hemos encontrado uno nuevo y diseñado distintos anticuerpos que pueden bloquearlo”, continúa.

El trabajo ha demostrado que los virus de la familia Filoviridae, que engloba las distintas especies del ébola y otros virus que causan fiebres hemorrágicas, utilizan la proteína Siglec-1 para penetrar en las células mieloides del sistema inmunitario, que son las encargadas de iniciar la respuesta de defensa del organismo frente a una infección.

Pérez-Zsolt: «El estudio ha detectado que receptores que se suponía que tenían un papel importante no tieen una contribución tan clara a la infección

Siglec-1 es la misma puerta de entrada que utiliza el VIH para invadir estas células, y fue descubierta en 2012 por el mismo equipo de investigadores: el grupo de Retrovirología y Estudios Clínicos de IrsiCaixa.

Imitar la estructura del virus
Los científicos han trabajado con virus-like particles (VLP) del ébola, que son partículas sintéticas que imitan la estructura del virus pero no tienen su capacidad infecciosa, por lo que pueden manipularse en laboratorios de forma segura.

Así, han demostrado que los anticuerpos bloquean la entrada del ébola en las células mieloides, experimentando con células dendríticas, monocitos y células inmunitarias del tejido linfoide. Estas son las primeras dianas celulares a las que afecta el virus, antes de expandirse hacia órganos y tejidos.

Daniel Pérez-Zsolt, investigador de IrsiCaixa y primer autor del trabajo, señala que la clave de los nuevos anticuerpos es que “serían útiles independientemente de la especie de virus que surgiera. Hemos experimentado con los VLP de la especie Zaire del virus ébola y con VLP del virus de Margurgo y en todas las ocasiones vemos un efecto bloqueante”.

Al mismo tiempo, el estudio ha detectado que “otros receptores que se suponía que tenían un papel importante no tienen una contribución tan clara en la infección de las células mieloides del sistema inmunitario”, añade.

Varias rutas de entrada a la célula

El próximo paso, señalan los científicos, será probar los anticuerpos con virus reales en modelos animales y en laboratorios de nivel 4 de bioseguridad, el máximo existente y necesario para trabajar con un virus de la capacidad infecciosa del ébola.

De confirmarse los resultados, los anticuerpos podrían utilizarse para prevenir o tratar la infección, en terapias combinadas con otros fármacos porque Siglec-1 no es la única ruta de entrada en las células.

“Un antiviral contra el ébola tiene que ser eficaz contra todas las puertas de entrada del virus, y éstas aún no han sido totalmente identificadas. Hay que cerrar todas las vías de entrada, y nosotros de momento ya lo hemos conseguido con una”, señala Javier Martínez-Picado, investigador Icrea en IrsiCaixa y responsable del grupo que ha liderado el trabajo.

junio 11/ 2019 ( Redacción Médica)