Investigadores del Instituto de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en colaboración con el Centro de Regulación Genómica (CRG), han descubierto que el gen RING1B es crítico para el desarrollo del sarcoma de Ewing, un tipo de cáncer poco frecuente que se presenta en los huesos y tejidos blandos. Esta nueva vulnerabilidad epigenética en las células cancerosas abre la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas.

El sarcoma de Ewing es causado por una translocación cromosómica, donde el gen EWSR1 en el cromosoma 22 se fusiona con el gen FLI1 en el cromosoma 11. La proteína de fusión resultante, llamada EWSR1-FLI1, es el principal impulsor de la tumorigénesis gracias a la maquinaria de activación transcripcional de EWSR1 y el dominio de unión al ADN de FLI1.

La proteína EWSR1-FLI1 está dirigida a las diferentes partes del genoma por RING1B, permitiendo que dicha proteína secuestre el programa transcripcional de las células, lo que las convierte en células cancerosas

Un nuevo estudio publicado en Science Advances describe cómo la proteína de fusión oncogénica EWSR1-FLI1 está dirigida a las diferentes partes del genoma por RING1B, permitiendo que dicha proteína secuestre el programa transcripcional de las células, lo que las convierte en células cancerosas.

Los científicos encontraron que RING1B y EWSR1-FLI1 se localizan en las mismas regiones del genoma, donde RING1B es responsable del reclutamiento de EWSR1-FLI1. Así, EWSR1-FLI1 no puede activar sus genes diana y transformar una célula sana a una cancerosa sin RING1B. Los expertos mostraron que los tumores crecían peor cuando se reducía la expresión de RING1B.

“Nuestros hallazgos ofrecen información sorprendente sobre la maquinaria del sarcoma de Ewing, acercándonos a descubrir por fin la célula de origen de este tipo de cáncer raro”, explica Luciano Di Croce, profesor de Investigación ICREA del CRG y uno de los autores del estudio. “Todo lo que tenemos que hacer es buscar niveles altos de RING1B”.

Una diana terapéutica desafiante

Previamente ya se habían propuesto inhibidores epigenéticos para tratar el sarcoma de Ewing y otros tipos de cánceres pediátricos como el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma o el sarcoma sinovial. Futuras investigaciones pueden explorar la inhibición farmacológica de RING1B como terapia clínica para su tratamiento.

“EWSR1-FLI1 sigue siendo una diana terapéutica desafiante, por lo que comprender sus dependencias puede ofrecer estrategias alternativas para desconectar su programa transcripcional aberrante”, afirma Sara Sánchez-Molina, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

La nueva vulnerabilidad epigenética encontrada en las células cancerosas abre la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas.

“Los tumores de Ewing son ejemplos paradigmáticos de cánceres del desarrollo, donde el primer golpe (genético o epigenético) ocurre durante la gestación y, en la mayoría, se desarrolla postnatalmente durante etapas específicas de crecimiento como la pubertad”, apunta Jaume Mora, director científico del Centro Oncológico Pediátrico Barcelona – Instituto de Recerca Sant Joan de Déu, y director del estudio.

“El estudio apoya el modelo por el cual las células madre embrionarias caracterizadas por altos niveles de RING1B son capaces de mantener el programa transcripcional aberrante causado por la proteína de fusión oncogénica. El sarcoma de Ewing se desarrollará si el individuo nace con células precursoras portadoras de la oncoproteína de fusión”, concluye Mora.

octubre 30/2020 (SINC)

Referencia:

Sánchez-Molina S., Figuerola-Bou E., Blanco E., Sánchez-Jiménez M.,Taboas P., Gómez S. Ballaré C.,  García-Domínguez D. J., Prada E., Hontecillas-Prieto L., Montero- Carcaboso A., Tirado O. M., Hernández-Muñoz I., de Álava E., Lavarino C., L.Di Croce L., Mora J.: RING1B recruits EWSR1-FLI1 and cooperates in the remodeling of chromatin necessary for Ewing sarcoma tumorigenesis. Sci. Adv.6, eaba3058 (2020). DOI 10.1126/sciadv.aba3058

A pesar del tratamiento intensivo, los tumores sólidos de alto riesgo como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma son difíciles de curar porque la enfermedad en esos pacientes de alto riesgo no responde a la terapia.

La quimioterapia convencional administrada por vía intravenosa o por vía oral administra solo una pequeña cantidad de los medicamentos al tumor, lo que no solo hace que el tratamiento sea ineficaz, sino que también produce resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves, como diarrea, supresión de la médula ósea y neoplasias malignas secundarias.

Ahora, en un estudio revolucionario, los investigadores del CHOP han demostrado que un tratamiento mejorado desarrollado en su laboratorio conduce a remisiones a largo plazo en el 80 % al 100 % de los ratones con tumores sólidos resistentes a los medicamentos o de alto riesgo. La investigación pronto podría entrar en ensayos clínicos.

Los resultados de nuestros estudios muestran que la terapia contra el cáncer que desarrollamos es altamente efectiva para tratar al menos tres tipos diferentes de tumores sólidos pediátricos de alto riesgo con resistencia a los medicamentos intrínseca o adquirida, asegura Garrett M. Brodeur, director de Cancer Programa de predisposición en CHOP y coautor principal del estudio, junto con Michael Chorny, e Ivan Alferiev.

Dado que también es probable que este tratamiento sea mucho menos tóxico que la mayoría de las terapias contra el cáncer para este tipo de tumores, además de mostrar efectos terapéuticos notables contra la enfermedad agresiva, creemos que estos resultados justifican una mayor exploración del agente en ensayos clínicos, añade.

El agente desarrollado por los investigadores es un profármaco, un medicamento que es inerte hasta que el cuerpo lo convierte en un fármaco farmacológicamente activo. El fármaco activo en este estudio pertenece a una familia de camptotecinas, compuestos conocidos por promover la muerte celular y destruir tumores.

Se han utilizado otras camptotecinas, en particular irinotecán y topotecán, para tratar tumores sólidos, pero a menudo son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son inicialmente resistentes al fármaco o desarrollan resistencia con el tiempo.

El irinotecán en sí mismo es también un profármaco cuyo agente activo, SN38, muestra una eficacia limitada porque se inactiva rápidamente y se elimina del cuerpo, por lo que solo una pequeña fracción llega al tumor. Al mismo tiempo, el irinotecán todavía logra causar efectos secundarios graves, incluida la supresión de la médula ósea y la diarrea intratable.

Para superar los problemas de baja eficacia y alta toxicidad, los investigadores diseñaron un profármaco que une cuatro residuos de un fármaco farmacológicamente mejorado, SN22, a través de un enlace rompible a un andamio de polietilenglicol de cuatro brazos. Al unir los componentes SN22 de esta manera, el equipo de investigación pudo extender el tiempo de circulación del fármaco, lo que a su vez permitió que el tumor absorbiera de 50 a 100 veces más fármaco.

Debido a su estructura modificada, el SN22 también está protegido de las enzimas que podrían inactivarlo, como hacen otras camptotecinas, y de los transportadores celulares que podrían bombear el fármaco fuera de las células tumorales.

Juntas, todas estas modificaciones ayudaron a que se acumulara más fármaco en el tumor, donde permanecía en las células sin ser exportado, por lo que los altos niveles de fármaco en el tejido tumoral se mantuvieron durante horas y días.

Los investigadores probaron su profármaco en varios modelos de enfermedad en ratones, incluido el neuroblastoma con resistencia a los medicamentos tanto intrínseca como adquirida, un sarcoma de Ewing quimiorresistente y un rabdomiosarcoma con fusión positiva.

La administración de profármacos de SN22 resultó en la desaparición completa del tumor en todos los modelos, y estas remisiones completas duraron más de 6 meses en 80 a 100 % de los casos, mientras que el tratamiento con irinotecán tuvo poco o ningún efecto.

Además de ser muy eficaz contra los tumores resistentes a los fármacos, el profármaco diseñado también tuvo menos toxicidad que el irinotecán. Mientras que el irinotecán provocó un aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de los recuentos sanguíneos, el profármaco SN22 no lo hizo ni provocó otros efectos adversos.

La administración de SN22 en forma de profármaco también redujo la exposición de órganos sanos al fármaco activo, y el aumento de la potencia del SN22 en comparación con el irinotecán significó que los investigadores podrían usar menos fármaco total para encoger los tumores, un enfoque lento y lento que expone los tejidos a un nivel bajo de fármaco durante un largo período de tiempo.

En conjunto, la eficacia superior y la biocompatibilidad mejorada de nuestro profármaco, que demostramos en varios modelos clínicamente relevantes de cáncer de alto riesgo, lo convierten en un nuevo tratamiento muy prometedor capaz de abordar las considerables limitaciones de los tratamientos actuales, apunta Chorny.

Nuestra estrategia es fácilmente escalable y esperamos evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes.

 septiembre 03/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha perfeccionado un sistema capaz de generar un modelo celular de sarcoma de Ewing. La técnica, basada en CRISPR y descrita en Stem Cell Reports, permitirá generar modelos celulares para analizar los mecanismos que subyacen a la aparición y desarrollo de ésta y otras enfermedades, así como la búsqueda de nuevos tratamientos.

CRISPR, la famosa técnica de edición genómica, no solo sirve para curar enfermedades, también para recrearlas en modelos celulares con los que estudiar los eventos moleculares que las originan. Estos modelos son cruciales, además, para el estudio de nuevas vías diagnósticas y terapéuticas. En un trabajo publicado en Stem Cell Reports, los autores presentan un avance técnico significativo para recrear el sarcoma de Ewing en células madre humanas adultas y embrionarias.

Desencadenante patológico

«La idea es tener un sistema que permita generar un modelo lo más fidedigno posible a lo que está pasando en un tumor», señala Sandra Rodríguez Perales, de la Unidad de Citogenética Molecular e Ingeniería Genómica y líder de la investigación.

De este modo, con un modelo que reproduzca los orígenes de la enfermedad, será posible analizar los mecanismos y bases moleculares que subyacen a cada enfermedad. En el caso del sarcoma de Ewing, el desencadenante es una traslocación entre los cromosomas 11 y 22, que da lugar a la fusión de dos genes, generando un nuevo oncogen.

Los autores ya habían empleado CRISPR para inducir esta alteración y generar un modelo de esta enfermedad, pero se habían topado con una baja eficacia y otras dificultades metodológicas al aplicar la técnica en células madre humanas. «Cuando trabajábamos con líneas celulares, todo iba como la seda, pero cuando lo hacíamos con células madre, encontrábamos muchos problemas», explica Raúl Torres Ruiz co-autor del estudio.

Con el fin de mejorar sus resultados y de afinar la técnica, compararon tres estrategias para generar esta translocación de la forma más eficaz posible utilizando CRISPR. Tras varios experimentos, observaron que combinando el uso de un complejo ribonucleoproteico sgRNA-Cas9 generado en el laboratorio (en lugar de un plásmido de expresión) y de una «grapa» de ADN una secuencia corta que une los extremos de los dos cromosomas que rompe el sistema CRISPR y que facilita por tanto la producción de la translocación- la tasa de éxito se multiplicaba hasta por siete. Esto indica, según los autores, que estamos ante «una herramienta sólida para inducir traslocaciones dirigidas».

Modelo idóneo

Todas las mejoras aplicadas durante el estudio han permitido a los autores generar dicho modelo en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que poseen un gran potencial desde el punto de vista científico, dado que constituyen un modelo celular idóneo para el estudio del desarrollo de distintas patologías, entre ellas los estadios iniciales de procesos oncogénicos.

Todo ello permitirá el estudio de las bases mecanísiticas de enfermedades como el sarcoma de Ewing. Es decir, no solo puede ser útil para este sarcoma sino que es «una aproximación válida también para otras dolencias», subraya Rodríguez Perales. «Esta estrategia facilitará la creación de modelos de cáncer con células madre humanas y la edición genómica de precisión para la búsqueda de nuevos fármacos o terapias celulares, acelerando así el paso del laboratorio a la clínica». Esta investigación ha sido financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación, el Instituto de Salud CFEDER  y el Lady TATA Memorial Trust.
mayo 11/2017 (diariomedico.com)

La leucemia mieloide aguda es un tipo de cáncer de la sangre y la médula ósea, mientras que el sarcoma de Ewing es un tipo de tumor óseo que afecta a niños y adolescentes.

El estudio, realizado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), se publica en la revista «Nature Communications«.

Este trabajo basado en el empleo de herramientas moleculares para la manipulación del genoma fue liderado por Juan Carlos Ramírez y Raúl Torres, del CNIC y por Sandra Rodríguez-Perales, del CNIO.

La posibilidad de reproducir en células humanas las translocaciones cromosómicas propias del cáncer tiene dos ventajas: en primer lugar, se generan modelos de trabajo inéditos hasta hoy para el estudio de la biología de los tumores y, en segundo, su aplicación permitirá buscar nuevas dianas terapéuticas y terapias, explica el CNIO en un comunicado.

Las alteraciones que provocan el desarrollo de tumores obedecen a múltiples cambios en la fisiología y el genoma de las células.

En leucemias y otros tumores denominados sarcomas, se producen intercambios de grandes fragmentos de ADN entre cromosomas distintos, un fenómeno conocido como translocación cromosómica.

Según explican los autores de la investigación, estas translocaciones son necesarias tanto para la generación como para la progresión de numerosos tipos de cáncer.

Hasta ahora no ha sido posible estudiar estos tipos de tumores «por la falta de modelos celulares y animales adecuados», señala el investigador del CNIC Juan Carlos Ramírez, quien añade que la dificultad de generar las translocaciones cromosómicas ha impedido disponer de células alteradas únicamente en lo que es una «marca» de la enfermedad: la presencia de translocaciones cromosómicas específicas.
junio 11/2014 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

«El objetivo es saber qué hay en genoma y epigenoma que explique por qué algunos pacientes tienen un pronóstico claramente peor», explica. Datos preliminares han encontrado muy pocas mutaciones en este sarcoma y algunas de ellas tienen que ver con cómo se expresan los genes, lo que ofrece herramientas de selección de estos pacientes para diseñar ensayos preclínicos».

Ángel Montero, de Oncología del Hospital San Juan de Dios, de Barcelona, ha presentado los resultados de un estudio sobre farmacología preclínica y traslacional en neuroblastoma. «La hipótesis es que estos tumores crean como una barrera frente a la quimioterapia impidiéndole el acceso. Hemos desarrollado medicamentos para mejorar el control local de la enfermedad: más quimioterapia (irinotecan) para terminar con los tumores que se aíslan con estas barreras».
junio 1/2014 (Diario Médico)

Publicado en la revista especializada Plos One(doi:10.1371/journal.pone.0071449), los resultados podrían abrir las posibilidades para nuevas líneas de investigación de posibles terapias para este tumor.

Los investigadores describieron las funciones de la proteína caveolina-1 en esta enfermedad, la cual indican tiene un papel tumorogénico, participa en la resistencia a la quimioterapia, favorece la metástasis y juega un papel fundamental en el mecanismo angiogénico.

La angiogénesis es un proceso clave en el crecimiento, proliferación y migración de los tumores sólidos.

Según los científicos, en líneas celulares modificadas genéticamente para no expresar la caveolina-1, los tumores son más pequeños, presentan más necrosis y el índice de vascularización es significativamente más bajo.

El investigador explicó que aunque la caveolina-1 parece ser una posible diana terapéutica para combatir el sarcoma de Ewing, su localización la hace de muy difícil acceso por lo que deben buscar proteínas que se unan a ella y adopten este papel.

Sobre el tema, el estudio describe cómo la caveolina-1 interacciona con otra proteína llamada EphA2 activando una ruta de señalización que induce la angiogénesis, más concretamente la migración de las células que deben formar los vasos hacia el tumor.

Los especialistas refieren que esta proteína es un receptor de membrana la cual podría resultar un buen candidato para ser diana terapéutica.

Según el análisis, la futura idea es poder utilizar la mencionada proteína como vehículo para liberar dentro de las células tumorales sustancias tóxicas.

El Sarcoma de Ewing se puede curar en el 80 % de los casos si se diagnostica a tiempo y no presenta metástasis. Sin embargo, entre el 25 y el 30 % se detecta cuando ya existe metástasis y la supervivencia desciende hasta el 30 %.

El tumor puede originarse en cualquier parte del cuerpo, pero abunda en los huesos largos de los brazos y las piernas, la pelvis o el tórax, al igual que en el cráneo o en los huesos planos del tronco.
agosto 21/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Miguel Sáinz-Jaspeado, Juan Huertas-Martinez, Laura Lagares-Tena, Juan Martin Liberal, Silvia Mateo-Lozano, Enrique de Alava. EphA2-Induced Angiogenesis in Ewing Sarcoma Cells Works through bFGF Production and Is Dependent on Caveolin-1. PLOS ONE .12 Ago 2013

Aunque no está previsto que esta misma molécula se pueda utilizar directamente en humanos, el hallazgo abre las puertas a buscar nuevos fármacos que tengan el mismo efecto.

El estudio, en el que ha colaborado Óscar Martínez-Tirado, jefe del grupo de investigación en sarcomas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), junto con expertos de la Universidad de Georgetown (EE UU) y del Hospital San Juan de Dios de Barcelona, ​​se ha publicado en la revista International Journal of Oncology (doi: 10.3892/ijo.2013.2016.).

El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer de huesos más común y afecta a niños y jóvenes. Actualmente, si se diagnostica a tiempo y no presenta metástasis, se puede curar en el 80% de los casos, pero entre el 25% y el 30% de los casos se diagnostican cuando ya existe metástasis y la supervivencia disminuye hasta el 30%.

El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer de huesos más común y afecta a niños y jóvenes

Factor de transcripción EWS/FLI1
Esta enfermedad se caracteriza por una translocación cromosómica que provoca la expresión del oncogén EWS/FLI1, responsable de la enfermedad.

«Todos los esfuerzos para buscar nuevas terapias se centran en detener este gen», ha explicado Martínez-Tirado, «pero se trata de un factor de transcripción y por ello es más complicado. Estamos trabajando en terapia génica pero aún estamos lejos de que se pueda aplicar en humanos».

EWS/FLI1 promueve la expresión de todo un abanico de genes que en condiciones normales no se expresarían y que promueven el inicio del tumor y también su metástasis. Entre los genes que activa este oncogén está otro factor de transcripción llamado FoxM1, que se ha descrito anteriormente como oncogénico en otros tipos de tumores.

Efecto dual

Los investigadores probaron el thiostrepton en líneas celulares y en ratones con sarcoma de Ewing y observaron que el antibiótico no sólo inhibía FoxM1, como ya se había descrito en otro estudio, sino que también inhibía el oncogén EWS / FL1.

«En líneas celulares observamos que esta molécula paraba el ciclo celular de las células tumorales y además inducía apoptosis, es decir, muerte celular», explicó Martínez-Tirado. «En ratones, el antibiótico retrasaba casi cinco veces el crecimiento de tumor».

El efecto dual de este antibiótico sobre estos dos factores de transcripción significa una nueva opción terapéutica contra el sarcoma de Ewing. El investigador ha advertido que esta molécula probablemente no se podrá utilizar en humanos pero «estos resultados abren la puerta a que otros grupos trabajen en el desarrollo de moléculas análogas con mejores características farmacocinéticas».
julio 15/2013 (SNIC)

Sengupta A., Rahman M., Mateo_Lozano S., Martínez-Tirado O. and Notario V. «The Dual inhibitory effect of Thiostrepton on FoxM1 provides a novel therapeutic option for Ewing’s Sarcoma». Int J Oncol. 2013 Sep;43(3):803-12.2013 Jul 12.

El trabajo, que se publica en International Journal of Oncology, consiste en una prueba de concepto que se ha realizado en líneas celulares y en ratones y, aunque no está previsto que esta misma molécula se pueda utilizar directamente para dicho uso en humanos, el hallazgo abre las puertas a buscar nuevos fármacos que tengan el mismo efecto.

El sarcoma de Ewing se caracteriza por una translocación cromosómica que provoca la expresión del oncogen EWS/FLI1, responsable de la enfermedad. «Todos los esfuerzos para buscar nuevas terapias se centran en detener este gen», ha explicado Martínez-Tirado, «pero se trata de un factor de transcripción y es más complicado. Nosotros estamos trabajando en terapia génica, pero aún estamos lejos de que se pueda aplicar en humanos».

EWS/FLI1 promueve la expresión de todo un abanico de genes que en condiciones normales no se expresarían y que promueven el inicio del tumor y también su metástasis. Entre los genes que activa este oncogen está otro factor de transcripción llamado FoxM1 que se ha descrito como oncogénico en otros tipos de tumores.

Los investigadores probaron el thiostrepton en líneas celulares y ratones con sarcoma de Ewing y observaron que el antibiótico no solo inhibía FoxM1, como ya se había descrito en otro estudio, sino que también inhibía el oncogen EWS/ FL1. «Observamos que esta molécula detenía el ciclo celular de las células tumorales y además inducía apoptosis, es decir muerte celular. En ratones, el antibiótico retrasaba casi cinco veces el crecimiento del tumor».
julio 15/2013 (Diario Médico)

Esta enfermedad, de la que se detectan cada año entre 45 y 50 nuevos casos en España, suele ser muy agresiva y, aunque cuando se trata precozmente los pacientes responden de forma muy satisfactoria, si el paciente desarrolla metástasis su pronóstico cambia radicalmente, con una «supervivencia muy reducida», según la doctora Ana Patiño, que ha dirigido la investigación en España.

Se caracteriza, explica esta experta, por tratarse de un tumor que asienta en el hueso, pero cuyo origen es neuroectodérmico (surge del tejido neural primitivo, pero se localiza en el hueso)», lo que constituye un aspecto diferencial del sarcoma pediátrico.

El estudio fue liderado por el investigador del Institut Curie et Centre de Recherche de París Olivier Delattre, que inicialmente utilizó una serie de más de 500 casos propios, entre los que identificaron dos biomarcadores genéticos de riesgo en el desarrollo del tumor, uno en el cromosoma 1 y otro en el 10.

No obstante, para darle solidez científica, validaron sus hallazgos con las series de otros centros europeos, de ahí la participación de la Clínica Universidad de Navarra, junto a otros centros franceses, italianos, alemán, inglés y austriaco.

Además, la delimitación al entorno geográfico europeo ha sido imprescindible para poder validar los datos de este estudio, ya que otro de los hallazgos del estudio del doctor Delattre es «la escasísima incidencia de este tipo de sarcomas en individuos de raza no caucásica», advierte la especialista.

Aunque en países europeos y americanos, con mayoría de población de origen caucásico, la prevalencia del sarcoma de Ewing es baja, en los no caucásicos -africanos y asiáticos- es prácticamente inexistente. «Apenas existen casos de este tumor en estas poblaciones», indica.

La doctora Patiño avanza que, pese a la constatación de los hallazgos publicados, es necesario «seguir investigando y unir esfuerzos internacionales en próximos estudios, dada la escasa prevalencia del sarcoma de Ewing».

«Una mayor información sobre estos tumores y sobre los individuos que los padecen se traducirá en un mayor conocimiento de la enfermedad y, por tanto, en una mayor probabilidad de desarrollar en el futuro tratamientos efectivos», concluye la especialista.
febrero 13/2012 (JANO.es)

Sophie Postel-Vinay, Amélie S Véron, Franck Tirode, Gaelle Pierron, Stéphanie Reynaud, Heinrich Kovar, et. al.
Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nature Genetics, publicado febrero 12/2012.