La mayoría de las enfermedades de la retina, como la degeneración macular o la retinopatía diabética, tienen en común la pérdida de fotorreceptores –las células encargadas de convertir la luz en impulsos nerviosos que el cerebro transforma en imágenes– y conducen a una ceguera irreversible.

Un nuevo estudio, publicado en la revista Nature, revela la restauración parcial de algunos aspectos de la visión en ratones mediante un nuevo método que han patentado. Este consiste en reprogramar químicamente fibroblastos dérmicos –un tipo de célula que sirve para mantener la estructura entre los tejidos y cicatrizar heridas– hacia células fotorreceptoras similares a las de la retina.

Los científicos recuperaron algunos aspectos de la visión en ratones ciegos mediante un nuevo método que han patentado. Su objetivo es llevarlo a los humanos en 3 años.

“De forma similar a lo que hemos hecho con ratones ciegos, el objetivo es transplantar estas células a la retina de los humanos para restaurar su visión”, afirma Sai Chavala, autor del estudio e investigador del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte de Texas, Estados Unidos.

El equipo identificó un conjunto de cinco compuestos para impulsar la conversión de fibroblastos en células tipo fotorreceptoras de varilla (denominadas CiPC y que permiten la visión en luz tenue).

“Son pequeñas moléculas que pueden trasformar la identidad de las células de la piel en células de la retina”, explica a Sinc el investigador. Decidieron utilizar células derivadas de la piel porque son abundantes y de fácil acceso, según el experto, pasando por alto las células madre, ya que estas tardarían más en regenerarse.

Esta tecnología de moléculas pequeñas permite a los científicos generar células de reemplazo de retina en menos de 2 semanas, lo que es más rápido y menos costoso que el uso de células madre “que pueden tardar más de 6 meses en generarse”, indica Chavala.

Mejoras en la visión de ratones

La expresión genética de las CiPC derivadas de fibroblastos embrionarios de ratón reveló que eran similares a los fotorreceptores de varilla. Los autores trasplantaron entonces las CiPC a los ojos de 14 ratones con degeneración de la retina para comprobar si estas células eran capaces de restaurar el reflejo de la pupila y la visión.

“Esperamos que esto cambie las cosas para los pacientes que sufren degeneración macular, retinopatía diabética y retinitis pigmentosa”, concluye el experto

Para comprobar los resultados, se evaluó a los ratones mediante una prueba de aversión a la luz –los ratones que no tienen problemas de visión suelen preferir los espacios oscuros–.

Al trasplantar estas células en ratones ciegos, se restauraron parcialmente algunos aspectos de su visión. Encontraron que los seis ratones que habían sido sometidos a un trasplante de CiPC pasaban más tiempo en un espacio oscuro en comparación con un modelo de ratón ciego después de tres y cuatro semanas del trasplante.

¿Cómo sería el futuro tratamiento?

Es la primera vez que se generan fotorreceptores inducidos químicamente. “Esperamos comercializar la tecnología e iniciar ensayos clínicos en humanos en 3 años”, cuenta Chavala.

El tratamiento implicaría una biopsia de la piel en un individuo con enfermedad retiniana. Dejarían crecer estas células de la piel en una placa de Petri, es decir, los fibroblastos. Luego los convertirían en células similares a la retina usando un ‘cóctel químico’ que lleva menos de 2 semanas.

Por último, trasplantarían quirúrgicamente las células diseñadas para restaurar la visión. “Esperamos que esto cambie las cosas para los pacientes que sufren degeneración macular, retinopatía diabética y retinitis pigmentosa”, concluye el experto.

abril 19/2020 (SINC)

Referencia Bibliográfica:

Mahato, B. et al. “Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision”. Nature. 15 de abril de 2020.

Con la técnica CRISPR desactivaron bien un gen denominado Nrl o un factor de transcripción llamado Nr2e3, reprogramando los bastones para que se transformen en conos, menos vulnerables a las mutaciones génicas que causan la citada retinopatía. El estudio publicado en Cell Research objetivó mediante electrorretinografía que los fotorreceptores en los ratones vivos habían mejorado su función.

mayo 3/2017 (diariomedico.com)

Los investigadores se han centrado en una vía celular de reparación de la doble hebra ADN denominada recombinación no homóloga o unión de extremos no homólogos (NHEJ). Emparejando este proceso con la tecnología existente de edición de genes, han conseguido colocar con éxito el nuevo ADN en una ubicación precisa en células que no se dividen.

Los científicos crearon un paquete de inserción personalizado compuesto por un coctel de ácidos nucleicos, HITI (homology-independent targeted integration). Después, utilizaron un virus inerte para entregar el paquete de instrucciones genéticas de HITI a neuronas derivadas de células madre embrionarias humanas. Para explorar la posibilidad de utilizar HITI para la terapia de reemplazo de genes, se probó la técnica en un modelo de rata para retinitis pigmentosa. El equipo utilizó HITI para implantar en las células de la retina de ratas de tres semanas de edad, una copia funcional de uno de los genes dañados en esta enfermedad. El análisis, realizado cuando las ratas tenían ocho semanas, mostró que los animales eran capaces de responder a la luz y se llevaron a cabo diversas pruebas que indicaban la curación en sus células retinianas.
enero 6/2017 (neurologia.com)

El estudio fue publicado en Nature 2016]

La táctica explorada en el estudio, que, si todo va bien, contará en el futuro con ensayos clínicos en humanos, representa un método novedoso para el tratamiento de la retinitis pigmentosa. En este enfoque, la terapia se dedica a corregir las aberraciones metabólicas provocadas por la enfermedad en vez de corregir el defecto genético subyacente.

Aunque la terapia genética ha demostrado ser prometedora para tratar la retinitis pigmentosa, no es tarea fácil porque son muchos los genes relacionados con la enfermedad (ya hay 67 identificados), y cada defecto genético requeriría una terapia diferente.

El equipo del Dr. Stephen H. Tsang, del Centro Médico de la Universidad de Columbia en la ciudad estadounidense de Nueva York, ha demostrado ahora que, en al menos un tipo de retinitis pigmentosa, una reprogramación metabólica de precisión puede mejorar la supervivencia y la función de los bastones y los conos (dos tipos de células oculares) afectados por la dolencia. Dado que bastantes, si no la mayoría, de las formas del trastorno acarrean el mismo error metabólico, la reprogramación de precisión podría en teoría ser aplicada a una amplia gama de pacientes de retinitis pigmentosa.

Imagen de la retina del ojo derecho de un paciente con retinitis pigmentosa debido a una deficiencia de fosfodiesterasa. Pueden verse los pigmentos intrarretinianos (en rosa) en áreas con pérdida de fotorreceptores. (Foto: The Jonas Children’s Vision Care, Columbia University Medical Center)

Esta enfermedad, una forma hereditaria de pérdida de visión, está causada por defectos genéticos que llevan a la pérdida de bastones, los fotorreceptores que permiten la visión periférica y nocturna. Con el paso del tiempo, el deterioro de los bastones compromete el funcionamiento de los conos, los fotorreceptores sensibles al color. Las personas con retinitis pigmentosa empiezan a experimentar pérdida de visión en la niñez, y muchos ya son ciegos cuando llegan a adultos. Actualmente, no existe cura o tratamiento de contención efectivos para la retinitis pigmentosa, que afecta a una de cada 4.000 personas en todo el mundo.
diciembre 1/2016 (noticiasdelaciencia.com)

Este estudio fue publicado en J Clin Invest. 2016;126(12):4659-4673

Reprogramming metabolism by targeting sirtuin 6 attenuates retinal degeneration

Leer más sobre retinitis pigmentosa:

Retinal remodeling in human retinitis pigmentosa

Reprogramming of adult rod photoreceptors prevents retinal degeneration.

Así lo señaló a la Agencia CyTA-Leloir la doctora la doctora María Ana Contín, investigadora del Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC), que depende de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba y del CONICET, en Argentina.

El “aumento social” de la exposición a la luz artificial “podría producir disfunción e incluso muerte en células fotorreceptoras (conos y bastones), llevando a una degeneración de la retina”, alertó Contín, autora principal de un informe publicado en la revista “Eye”, del grupo editorial de «Nature».

Aunque las distintas fuentes de luz pueden entrañar riesgos, el principal inconveniente que plantean los LEDs es que emiten luz con un alto componente de luz azul. “Dentro del rango visible, las ondas emitidas por los tonos azules son de menor longitud, pero de mayor energía y por esa razón su impacto en la retina es más nocivo”, afirmó Contín.

El problema, dijo la investigadora del CONICET, podría tornarse más complejo entre los adolescentes, quienes utilizan dispositivos iluminados con LED con mayor frecuencia, durante mucho tiempo, y sobre todo en horarios nocturnos, cuando la retina debería tener el “descanso” circadiano necesario para regenerar las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores.

Estudios realizados por Contín, la bióloga Mercedes Benedetto y la ingeniera biomédica María Luz Quinteros-Quintana, también del CIQUIBIC, demuestran que la capacidad fotorreceptora de la retina se ve seriamente afectada en ratas albinas por el exceso en el tiempo de iluminación y por el tipo de luz artificial. Las investigadoras mantuvieron a los animales expuestos a luz LED constante durante seis o siete días y al cabo de ese periodo encontraron que el número de fotorreceptores (específicamente bastones) disminuye significativamente, es decir, la retina se “degenera”.

“La idea a futuro es extrapolar este modelo a animales de hábitos diurnos y así poder acercarnos a la fisiología del ojo humano”, puntualizó Contín.

Por la evidencia acumulada hasta ahora, la investigadora recomienda limitar en lo posible la permanencia frente a estos dispositivos y respetar al máximo las horas de sueño durante la noche, en plena oscuridad. “De este modo el sistema visual descansa y regenera su fisiología para un nuevo día de exposición”, explicó.
diciembre 25/2015 (Amazing)

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La retina contiene varias capas de células. La primera capa alberga células fotorreceptoras, las cuales detectan la luz y la convierten en señales eléctricas. La retinitis pigmentosa y varias otras enfermedades que provocan ceguera son causadas por la pérdida de estas células.

En experimentos recientes, una nueva terapia genética desarrollada por científicos de la Universidad de Pensilvania y la de California en Berkeley, ambas de Estados Unidos, permitió a ratones ciegos recuperar suficiente capacidad de visión como para orientarse por un laberinto acuático tan bien como ratones normales.

En las pruebas con algunos perros realizadas por el equipo de Ehud Isacoff también se ha logrado restaurar una respuesta significativa a la luz en sus retinas. Estos perros fueron seleccionados porque heredaron una enfermedad genética causada por el mismo defecto genético que tienen algunos pacientes con retinitis pigmentosa humana.

Todo ello abre la puerta hacia futuros ensayos clínicos de la terapia en humanos. Entonces los pacientes podrán explicar qué es lo que ven exactamente con esta singular terapia, y se podrá comprobar si la percepción mejora con el paso del tiempo durante el que se aplique el tratamiento. Analizando la conducta de ratones y perros, se puede constatar que captan la luz y que ello les ayuda a orientarse con el sentido de la vista, pero es difícil saber con precisión hasta qué nivel de percepción llega su capacidad visual reactivada.

La terapia emplea un virus para insertar un gen para un canal iónico común dentro de células de la retina normalmente insensibles a la luz y que sobreviven a las células que sí son fotorreceptoras naturales, las conocidas popularmente como conos y bastoncillos, perdidas a consecuencia de enfermedades como la retinitis pigmentosa. Ciertas sustancias químicas que cambian de forma cuando la luz incide en ellas, y a las que se puede describir como fotoconmutadores, son entonces unidas a los canales iónicos para hacer que se abran en respuesta a la luz, activando las células de la retina de un modo que dota al individuo de una cierta sensibilidad a la luz.

Por supuesto, la capacidad visual es mucho más compleja que simplemente detectar de qué dirección viene la luz y si es fija o parpadeante, como a grandes rasgos se hizo en los experimentos. Los bastoncillos están involucrados en la visión nocturna y en la sensación de movimiento. Los conos son responsables de la sensibilidad a los colores, la agudeza visual, la visión diurna y el acomodamiento a la luz brillante. El propio cerebro realiza una importantísima labor procesando señales y ofreciéndonos una reconstrucción vívida y coherente del mundo a nuestro alrededor. Pero en cualquier caso, avances como el logrado en esta investigación son pasos cruciales que no solo pueden mejorar la calidad de vida de personas ciegas o con la vista muy dañada sino también abrir un camino hacia ulteriores avances científicos en este terreno.
diciembre 12/2014 (NCYT)

Benjamin M. Gauba, Michael H. Berryb, Amy E. Holtb, Andreas Reinerb, Michael A. Kienzlerb, Ehud Y. Isacoffa.Restoration of visual function by expression of a light-gated mammalian ion channel in retinal ganglion cells or ON-bipolar cells.PNAS:doi: 10.1073/pnas.1414162111.Nov 3, 2014