Los linfocitos T habitualmente reconocen antígenos procedentes de virus o bacterias expuestos en la superficie de otras células especializadas del sistema inmunológico, las denominadas células presentadoras de antígeno profesionales. El proceso descrito en este trabajo, publicado en Cell Reports, muestra cómo los linfocitos T toman antígenos de las otras células profesionales y se convierten ellos mismos en células presentadoras de antígenos para otros linfocitos T.

 “La importancia de este proceso radica en que los linfocitos T que reconocen antígeno en la superficie de otro linfocito T (previamente convertido en célula presentadora de antígeno) se convierten en linfocitos T que causan inflamación, una respuesta defensiva contra las infecciones, mientras que los linfocitos originales, los que presentan antígeno, se convierten en linfocitos antiinflamatorios”, explica el investigador Balbino Alarcón, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid (CBM-CSIC-UAM).

Según los autores del estudio, el mecanismo descrito explica la importancia de regular la cantidad de antígeno en un tratamiento, como en una vacuna, para favorecer una respuesta pro inflamatoria defensiva y no causar tolerancia. “Un exceso de vacuna podría causar tolerancia mientras que una cantidad ‘ajustada’ de antígeno puede tener un efecto protector al favorecer la presentación de antígenos entre linfocitos T”, añade Alarcón.

Los resultados indican que tanto el proceso de presentación de antígeno entre linfocitos T, como el hecho de que se produzca una respuesta inmunológica protectora se ven favorecidos cuando hay poco antígeno. En condiciones de sobreabundancia de antígeno, se produciría una mayor activación directa de linfocitos T por las células presentadoras de antígenos profesionales, lo que provoca una respuesta inmunológica de tolerancia al antígeno, justo el efecto contrario que se trata de conseguir con una vacuna.

marzo 19/2021 (Dicyt)

Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET y Juan Pablo Cerliani, investigador adjunto, ambos del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), son autores del trabajo de investigación publicado en la revista Nature, en el que colaboraron el laboratorio del Dr. Juan Cubillo Ruiz y con colegas de diversas instituciones del mundo.

Es un trabajo que responde a una pregunta crucial en la clínica, plantean los investigadores: ¿cuáles son los diferentes mecanismos de escape y resistencia de tumores? “La inmunoterapia empezó a funcionar en muchos pacientes, entre ellos pacientes con melanoma, o cáncer de pulmón, linfoma Hodgkin, pero hay tumores que son paradigmáticos donde no funcionan, entre ellos el tumor de ovario y el de páncreas, en particular en cáncer de ovario se está estudiando por qué es resistente a una gran variedad de terapias”, explica Rabinovich.

En el trabajo describieron, y explican los autores, que el ambiente hostil inflamatorio que genera el cáncer de ovario (llamado ascitis) contiene factores solubles que bloquean un transportador de glucosa -llamado GLUT-1- en los linfocitos T, -que son los glóbulos blancos que atacan al tumor cuando funciona la inmunoterapia-, dejándolos inactivos o ‘paralizados’.

La investigación que presentaron vincula cuatro procesos celulares: el ingreso de glucosa a la célula y su utilización, el estrés del retículo endoplasmático, la glicosilación de proteínas, y la respiración mitocondrial.

“Al no poder ingresar la glucosa al interior del linfocito T, las proteínas no se glicosilan y eso activa la maquinaria involucrada en el llamado “estrés de retículo endoplasmático” -en la organela donde se sintetizan las proteínas. En este proceso son protagonistas las proteínas IRE-1α y XBP-1. Este estrés celular genera una disrupción celular en el linfocito T que dificulta a su vez, el transporte de la glutamina y su posterior ingreso a la mitocondria (segunda fuente de energía) impidiendo la respiración celular, fenómenos claves para que esta organela cumpla su función y genere energía. Esta cascada de disfunciones celulares promueve la parálisis de linfocito T y su incapacidad de producir interferón-γ, una citoquina clave para eliminar dichos tumores”, explica Rabinovich.

“Juan Cubillo Ruiz viene trabajando desde hace ya un tiempo largo en la importancia de la respuesta inmunológica en cáncer de ovario y hace unos años, en un Congreso científico en USA, nos propuso participar en un área fundamental del trabajo para desentrañar aspectos glicobiológicos de la comprensión de esta historia, y así resolver el enigma de los mecanismos que operan en el crecimiento de cáncer de ovario”, cuenta Rabinovich.

Y agrega: “En la búsqueda original, quisimos ver si la galectina-1, una proteína que trabajamos en nuestro laboratorio podría estar involucrada pero los resultados no sustentaron esta posible hipótesis”.

Colaboración internacional

El trabajo involucró la colaboración de diversas instituciones incluidas Weill Cornel Medical College (con Juan Cubillo Ruiz liderándolo), Dana Farber Cancer Institute (con Laurie Glimcher), Moffit Cancer Institute (con José Conejo García) y el IBYME. Desde este Instituto, los investigadores participaron en diferentes aspectos, contribuyendo a la construcción de la hipótesis de trabajo que vincula conceptos de inmunometabolismo, estrés de retículo, glicosilación de proteínas y respiración mitocondrial.

En relación a aspectos experimentales, varios de los ensayos que se realizaron en el laboratorio de Inmunopatología estuvieron relacionados con la glicosilación de diferentes proteínas de células de nuestro sistema inmunológico, linfocitos T, que son las encargadas de reconocer y eliminar células tumorales.

“Aprendimos muchísimo sobre temas de los que desconocíamos, como estrés de retículo, respiración mitocondrial, por ejemplo, y esto permitió contribuir a construir una hipótesis que vincula distintas disciplinas, y vincula distintos procesos que tiene la célula, glicosilación, respiración mitocondrial y estrés de retículo”, cuenta Cerliani, y agrega: “Todo se fortalece y se nutre en este tipo de colaboraciones fuertes”.

“Fue un gran honor contribuir para construir este trabajo y que el Dr. Cubillo Ruiz nos invite a participar, desde una perspectiva interdisciplinaria en la interfase de la inmunología, la glicobiología, el metabolismo celular y la biología tumoral”, concluye Rabinovich.
octubre 26/2018 (dicyt.com)

El estudio, publicado en la revista Science Translational Medicine, apunta a un nuevo mecanismo subyacente en la forma en la que las células inmunológicas responden a infecciones pulmonares y podría conducir a nuevos tratamientos para los pacientes con neumonía.

Luo Hongbo, profesor de patología de la Escuela de Medicina de Harvard, dijo que la proteína IP6K1 que regula la respuesta inmunológica podría mejorar la eliminación de bacterias y evitar el daño al tejido de una excesiva actividad del sistema inmunológico.

Los investigadores de Harvard y sus colegas de la Academia de Ciencias Médicas de China en Tianjin desarrollaron un nuevo tratamiento para la neumonía bacteriana, la cual puede ser causada por bacterias que se han vuelto resistentes a varios antibióticos comunes.

Los investigadores indujeron contagios pulmonares con la bacteria Escherichia coli tanto en ratones silvestres como en ratones con deficiencia de la proteína IP6K1. Tratar los ratones silvestres con un medicamento que inhibe la IP6K1 alivió el daño pulmonar causado por la inflamación y el contagio.

El estudio podría conducir a tratamientos eficaces para la neumonía bacteriana que impulsen las propias defensas del cuerpo y que reduzcan el potencial ‘fuego amistoso’ dañino del sistema inmunológico, dijo Luo.
abril 10/2018 (Xinhua)

El estudio, publicado en la Proceedings of the National Academy of Sciences, detalla cómo la enzima SAMHD1 logra inhibir las proteínas que estimulan la respuesta inmunológica en células de humanos y ratones, lo que abre la posibilidad de encontrar formas de activar o desactivar esta función y nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades difíciles de tratar.

Wu Li, profesor del Centro de Investigación en Retrovirus de la Universidad Estatal de Ohio y autor principal del artículo, y sus colegas de la Universidad Wuhan de China, aclararon la forma en la que la SAMHD1 actúa como neutralizador de respuestas potencialmente dañinas durante el contagio viral.

Los investigadores dijeron que carecer de esta enzima por las mutaciones genéticas de la SAMHD1 puede activar el sistema humano inmunológico e incrementar la inflamación. ‘La SAMHD1 es responsable de una regulación equilibrada de la respuesta inmunológica, pero también puede limitar infecciones con el VIH u otros virus y modificar el avance y tratamiento de ciertas formas de cáncer’, dijo Wu a Xinhua. ‘Es evidente que necesitamos buenas respuestas inmunológicas, pero no deseamos una activación inmunológica abrumadora’.

‘Mucho de este componente por la deficiencia de SAMHD1 causada por mutaciones genéticas puede conducir a enfermedades autoinmunes e impulsar el crecimiento de tumores cancerígenos. Si podemos encontrar una forma de cortar o reducir el suministro, la enfermedad podría ser no viable, como un auto sin gasolina’. ‘Dado que las vías inflamatorias influyen en la mayoría de las enfermedades en humanos y animales, incluyendo contagio con VIH y cáncer, la identificación de la SAMHD1 como inhibidor de la inmunidad podría tener consecuencias de largo alcance en la investigación biomédica’, dijo.
abril 4/2018 (Xinhua)

«Inicialmente hicimos un cribado genético de tumores de cáncer de pulmón empleando modelos de xenografts, es decir, tumores humanos que crecen en ratones, para obtener tumores con poca carga de células humanas normales», explica Montse Sanchez-Cespedes,coautora del trabajo. La secuenciación de los tumores permitió identificar varios genes mutados, incluyendo oncogenes y genes supresores tumorales conocidos, y otros no descritos previamente. «Entre estos últimos, nos llamó la atención el gen B2M por su implicación en el funcionamiento del sistema inmunitario, objetivo de nuevas terapias desarrolladas para este tipo de cánceres».

En una etapa posterior se validó la observación, utilizando un amplio panel de tumores de pulmón que permitió determinar que la frecuencia de mutaciones de B2M en cáncer de pulmón es de un 6-8 %. Paralelamente, los investigadores demostraron que la reintroducción de novo de este gen en líneas celulares que eran deficientes en B2M restablece el funcionamiento del complejo HLA-I.

Respuesta de los pacientes a inmunoterapia

Los nuevos tratamientos con inmunoterapia tienen por objetivo bloquear la actividad de ciertas proteínas que inhiben el sistema inmunitario. En cáncer de pulmón, esta opción terapéutica ha dado resultados esperanzadores en aproximadamente un 20 % de los pacientes. No obstante, el tratamiento solo puede ser efectivo si el complejo HLA-I de la célula tumoral es funcional.

Gracias a una colaboración con el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el equipo de IDIBELL pudo trabajar con muestras de 14 pacientes sometidos a inmunoterapia para determinar los niveles de B2M y de otras proteínas o moléculas relacionadas con el funcionamiento del complejo HLA-I. «A pesar de disponer de un número de muestras limitado, pudimos observar una tendencia clara; en aquellos pacientes con tumores que expresaban elevados niveles de estas proteínas la respuesta a la terapia era superior», explica la investigadora.

«En un futuro cercano, si disponemos de suficientes muestras, nos gustaría confirmar la correlación entre la expresión de B2M y la respuesta al tratamiento observada en este estudio», apunta Sanchez-Cespedes. «Paralelamente, intentaremos buscar nuevos perfiles genéticos o componentes moleculares que puedan servir para determinar la respuesta de los pacientes a inmunoterapia aparte de los niveles de B2M y PD-L1 (una de las dianas de estos tratamientos), y caracterizar otros genes relacionados con estos procesos inmunitarios».
enero 19/2017 (agenciasinc.es)

Un estudio coordinado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descrito el mecanismo molecular según el cual los glóbulos blancos adquieren memoria para activar una respuesta inmune más eficaz ante los microbios patógenos (antígenos). El trabajo, publicado en la revista Immunity, podría abrir la vía para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.

Los científicos han observado que los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos capaces de activar una respuesta selectiva hacia células infectadas con virus o células que han atrapado otro tipo de microbios, se sirven de las asociaciones de varias moléculas denominadas TCR para detectar un antígeno al que ya han sido expuestos una primera vez.

“Hemos visto que la molécula TCR, receptora o reconocedora del antígeno, no está aislada en la membrana de los linfocitos T, sino que aparece formando hileras en fila india como si fuera un grupo de hormigas. Si el linfocito T es naif o virgen, es decir, si nunca se ha topado con un antígeno, estas asociaciones son más pequeñas”, explican los coordinadores del estudio, Balbino Alarcón y Hisse Martien van Santen, científicos del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Linfocitos dotados de memoria:
Hasta ahora se sabía que los linfocitos T estaban dotados de memoria porque reconocían a aquellos patógenos con los que ya se habían tropezado. “Hemos descubierto la causa: los linfocitos T son más sensibles porque sus asociaciones de TCR son más grandes”, destacan los investigadores.

El siguiente paso sería aplicar el hallazgo a futuras terapias contra el cáncer. “Se podría manipular la formación de asociaciones de TCR para que los linfocitos T reconozcan antígenos tumorales”, concluyen los científicos del CSIC. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Red de Cáncer del Fondo de Investigación Sanitaria y la Asociación Española contra el Cáncer.
septiembre 8/2011 (Jano)

Kumar R, Ferez M, Swamy M, Arechaga I, Rejas MT, Valpuesta JM, Schamel WW, Alarcon B, van Santen HM. Increased Sensitivity of Antigen-Experienced T Cells through the Enrichment of Oligomeric T Cell Receptor Complexes. Immunity; publicado septiembre 7/2011.