La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, aunque no para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics.

Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.

Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar, sino que favorece que los genes entren en contacto físico con otros o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf

La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. Así, la llamada CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes, ya que ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que es importante para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. “Estudiar esta proteína ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida”.

El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a sí misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.

La función de CTCF

El equipo del CRG desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.

“Para nuestra sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia”, apunta Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”

El agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas

El grupo también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.

“Estos resultados podrían ayudar a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, afirma Gregoire Stik, primer autor, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. “Todavía estamos descubriendo el verdadero papel de CTCF en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios aún por descubrir”.

junio 14/2020 (SINC)

Referencia:

Stik G, Graf T et al. CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response. Nature Genetics.

La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, aunque no para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics.

Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.

Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar, sino que favorece que los genes entren en contacto físico con otros o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.

La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. Así, la llamada CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes, ya que ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que es importante para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. “Estudiar esta proteína ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida”.

El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a sí misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.

La función de CTCF

El equipo del CRG desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.

“Para nuestra sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia”, apunta Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”

El agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas

El grupo también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.

“Estos resultados podrían ayudar a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, afirma Gregoire Stik, primer autor, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. “Todavía estamos descubriendo el verdadero papel de CTCF en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios aún por descubrir”.

junio 09/2020 (SINC)

Referencia:

Stik G, Graf T et al. CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response.Nature Genetics.

Y también han llevado a cabo una terapia experimental con la que han conseguido prolongar la vida,  o mantener en  condiciones más saludables, a los animales que se trataron con un antioxidante o una droga senolítica.

En el trabajo diseñado por Beatriz Novoa,  directora de la línea de Inmunología Genética del citado instituto de investigación, han participado los grupos de Inmunidad, Inflamación y Cáncer que dirige Victoriano Mulero en la Universidad de Murcia, y el de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento, liderado por María Luisa Cayuela en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.

Se da la circunstancia de que la idea original del estudio se gestó en la Universidad Miguel Hernández de Elche, pero su promotora, Amparo Estepa, falleció antes de terminar el proyecto. Fue ella quien observó que los peces inmunodeficientes morían antes, y quizá no fuera solo a causa de las infecciones, sino también de un envejecimiento prematuro.

Este estudio, que acaba de publicarse en la revista Aging Cell, se incardina en las teorías de inflammaging (envejecimiento de origen inflamatorio), ya que la inflamación juega un rol  esencial. Se trataba de demostrar que una inmunodefciencia, sea congénita o adquirida, desencadena un proceso de inflamación crónica que va dañando los tejidos, resulta en un acortamiento telomérico en las células madre de los tejidos y en la incapacidad para que estos se regeneren, lo que redunda en un envejecimiento prematuro.

En el trabajo se han utilizado peces cebra sin linfocitos generados hace años en Holanda para estudiar la respuesta inmunitaria. El grupo de Mulero ha realizado las curvas de supervivencia que demuestran que estos peces mutantes tienen una vida media menor que los peces silvestres. En los análisis histológicos que recoge el artículo se observa que los tejidos analizados (retina e hígado) tienen un deterioro compatible con envejecimiento prematuro. También hemos podido ver en todos los tejidos infiltración de macrófagos, que se hiperactivan y encriptan por la falta de linfocitos y causan daños relacionados con ese envejecimiento precoz, explica Mulero.

Otra parte del estudio es la llevada a cabo por el equipo de investigación de Cayuela, que ha determinado que estos peces mutantes tienen un acortamiento telomérico superior al de un pez silvestre, lo que es un  marcador clásico de envejecimiento, pero va más allá. En las inmunodeficiencias el envejecimiento prematuro ocurre porque el organismo intenta compensar ese defecto en su sistema inmune. Esa respuesta conlleva un exceso de inflamación, de estrés oxidativo, acortando los telómeros más rápido de lo habitual y matando las células reparadoras de tejidos”, señala la investigadora.

Por su parte, el grupo liderado por Novoa ha hecho análisis transcriptómicos, cuyos resultados son compatibles igualmente con el envejecimiento prematuro. Han demostrado que los peces inmunodeficientes tienen mayores daños en el ADN por estrés oxidativo, lo que se correlaciona con el acortamiento telomérico. También realizaron los estudios terapéuticos  que han llevado a tratar las células senescentes con una droga senolítica y con un antioxidante, consiguiendo  retrasar el envejecimiento  en los peces.

Mulero cree que donde más campo clínico habría para posibles aplicaciones en humanos es en una inmunodeficiencia adquirida como el Sida, ya que hay numerosos pacientes para emprender ensayos, mientras que en los casos congénitos como el del síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (“niños burbuja”) será más difícil hacer estudios por tratarse de una enfermedad rara con pocos casos.

noviembre 07/2019 (Diario Médico)

Una vez los exosomas son fagocitados por los macrófagos circundantes, el microARN21-5p estimula la diferenciación de estas células hacia el fenotipo inflamatorio M1 y la subsiguiente infiltración del ganglio dorsal. El bloqueo de la actividad del microARN21-5p resultó en una reducción de la inflamación a nivel celular y en la inhibición del dolor. Los autores indican que las terapias que actúen a este nivel presentarán la ventaja de no requerir la entrada en el sistema nervioso y, por tanto, tendrán menos efectos adversos y de menor seriedad.

El dolor neuropático se caracteriza por persistir mucho después de que el daño nervioso haya desaparecido y su tratamiento está actualmente circunscrito a los opioides y antiepilépticos. Sin embargo, estas medicaciones presentan, respectivamente, potencial adictivo y efectos adversos tanto nerviosos como sistémicos.

Aunque el nuevo mecanismo ha sido descubierto en ratones, los autores afirman que muy posiblemente exista en humanos, lo que lo convertiría en una diana terapéutica mucho más segura que las medicaciones tradicionales.
diciembre 12/2017 (immedicohospitalario.es)

Los neutrófilos exploran la superficie interna de los vasos sanguíneos  buscando las plaquetas activadas en el torrente sanguíneo.

Un estudio publicado en Science Journals,  ha descubierto que un subtipo de leucocitos, los neutrófilos, escanean activamente el torrente sanguíneo dentro de los vasos en busca de plaquetas activadas. El estudio demuestra que muchos tipos de accidentes vasculares, como el ictus o el shock séptico, se originan por la acción de los leucocitos que se activan por tal mecanismo.

Un marcador que puede predecir la probabilidad de sufrir un accidente cardiovascular es el nivel de neutrófilos en la sangre, y otro, la presencia de plaquetas activadas en el torrente sanguíneo.

La cuestión es si existe una relación meramente casual entre ambos marcadores o si realmente es que ambos tipos celulares, neutrófilos y plaquetas, cooperan para iniciar un accidente vascular.

Los investigadores observaron directamente dentro de los vasos sanguíneos de tejidos vivos con técnicas avanzadas de microscopía, las cuales permiten ver neutrófilos y plaquetas individuales durante el proceso inflamatorio.

La primera sorpresa consistió en que los neutrófilos que se adherían al vaso inflamado extendían una especie de ‘brazo’ o protrusión celular hacia el interior del vaso en la que se concentra una proteína altamente adhesiva. La segunda observación inesperada es que algunas de las plaquetas de la sangre, sólo las que estaban activadas, se adherían a la proteína presente en esta protrusión.

Esa proteína,   la  selectina PSGL-1  emanan señales transducidas  de estas interacciones, dan  lugar a la redistribución de los receptores que conducen a la migración de neutrófilos.

En consecuencia, los neutrófilos no pueden polarizar o para la transducción de señales a través de PSGL-1 muestra el rastreo aberrante, y el bloqueo de este dominio protegido en  ratones contra lesiones trombo -inflamatorias.

Estos resultados ponen de manifiesto que los neutrófilos son reclutados para escanear las plaquetas activadas, y sugieren que la bipolaridad de los neutrófilos permite la integración de señales presentes tanto en el endotelio y la circulación antes  que ocurra  la inflamación mantenida.

Además, esta proteína adhesiva era capaz de mandar señales al neutrófilo para que iniciara una respuesta inflamatoria, responsable en último término del daño vascular.

Los investigadores indujeron ictus, shock séptico o daño pulmonar agudo en ratones en los que la proteína adhesiva estaba ausente o se había bloqueado, y encontraron que en todos ellos el grado de daño a los tejidos afectados (cerebro, hígado o pulmón) estaba significativamente reducido en comparación con animales no tratados.

enero 27 / 2015 (Neurología)

Investigadores estadounidenses han llevado a cabo pruebas en ratones y han hallado que, aunque su dieta contenía cantidades adecuadas de zinc, los ratones más viejos mostraban señales de deficiencia de este nutriente y tenían una mayor respuesta inflamatoria. Si los ratones mayores recibían alrededor de diez veces el requerimiento nutricional de zinc, las señales de inflamación se reducían hasta el nivel de los ratones más jóvenes.

En particular, la deficiencia de zinc se observaba en la reducción del zinc intracelular de las células inmunitarias. Además, una expresión reducida de Zip 6 aumentaba la respuesta proinflamatoria con la edad.

Los hallazgos sugieren que debido a que la capacidad de absorber el zinc podría reducirse con la edad, los adultos mayores quizás deberían tomar suplementos para una ingesta adecuada del mineral.
noviembre 28/2012 (Neurologia.com)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Carmen P. Wong, Kathy R. Magnusson, Emily Hoemail. Increased inflammatory response in aged mice is associated with age-related zinc deficiency and zinc transporter dysregulation. Jnutbio (doi:10.1016/j.jnutbio.2012.07.005). 17 Sept 2012.