La vigilancia y reparación de errores durante la replicación del ADN no es igual de intensa en todos los puntos del genoma humano. Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por la investigadora ICREA Núria López-Bigas, demuestran que el mecanismo de reparación del ADN es más eficaz en las regiones de los genes que contienen la información para producir proteínas. Sus resultados se publican en Nature Genetics.

Los genes tienen una estructura básica dividida en exones e intrones. En los exones reside la secuencia genética para sintetizar proteínas, mientras que en los intrones hay otro tipo de información menos relevante. Se sabe que los exones no varían demasiado según la especie. La explicación científica aceptada es que son regiones demasiado importantes para la viabilidad de los organismos y muchas mutaciones no están permitidas, ya que tendrían efectos devastadores.

Menos mutaciones

«La selección negativa seguro que es un factor clave de la conservación de los exones entre especies, pero ahora sabemos que no es el único. Demostramos por primera vez que los exones reciben menos mutaciones que otras regiones de los genes porque hay más reparación», explica Núria López-Bigas, líder del laboratorio Genómica Biomédica.

Cuando se hace una copia del ADN, la molécula polimerasa, va poniendo un nucleótido tras otro en la secuencia hermana y, de vez en cuando, comete un error. De reparar este error -en caso de que se repare-, se hace cargo la maquinaria de reparación del mal apareamiento (DNA mismatch repair, en inglés).

Los investigadores analizaron tumores de colon en los cuales la polimerasa, la copiadora, tiene una mutación. Por esta razón, dichos tumores tienen muchas más mutaciones. Ahora bien, cuando compararon el número de mutaciones entre exones e intrones, observaron que en los exones había muchas menos de las esperables.

Entonces analizaron los genomas de un tipo de cáncer cerebral infantil donde, además de la mutación en la polimerasa -como en los tumores previamente analizados-, también está mutado el sistema de reparación. Observaron que en estos tumores el número de mutaciones en los exones era tan alto como cabía esperar.

Reparación eficiente

«El mecanismo de reparación vigila que no se acumulen mutaciones en el genoma y, especialmente, en los exones», constata Joan Frigola, estudiante de doctorado y primer autor del artículo junto con el investigador postdoctoral Sabarinathan Radhakrishnan.

Los investigadores dan una pista de cual podría ser el mecanismo por el cual la maquinaria de reparación en los exones es más eficiente que en los intrones. La respuesta, dicen, se encuentra en que los exones tienen un contenido muy alto de una marca específica, H3K36me3, que permite un reclutamiento más grande de proteínas de reparación hacia los exones, haciendo más eficaz la reparación.

«Nuestras maquinarias de reparación «saben» que tienen que fijarse en las regiones más importantes del genoma. Y este conocimiento hay que tenerlo en cuenta en el momento de estudiar los procesos de mutación y de reparación del ADN y en estudios sobre evolución, tanto de los tumores como de las especies», concluye López-Bigas.

El laboratorio dirigido por López-Bigas inició este trabajo en la Universidad Pompeu Fabra y lo ha finalizado en el IRB Barcelona. El estudio ha contado con la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el programa H2020 de la UE, el Ministerio de Economía y Competitividad/Fondos Feder y la Fundación La Marató de TV3.

noviembre 13/ 2017 (diariomedico.com)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2017/11/14/el-corrector-del-adn-es-mas-eficiente-en-las-regiones-mas-relevantes-del-genoma/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/#comments Thu, 18 Aug 2016 06:06:23 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=52825 El estudio, llevado a cabo por científicos del CIMA de la Universidad de Navarra, sugiere que CONCR podría ser una diana para el tratamiento de muchos tipos de tumores, ya que interviene en mecanismos de proliferación celular.

Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra han descubierto CONCR, un ARN largo no codificante que regula la replicación celular y la formación de los cromosomas, directamente relacionado con la multiplicación de células tumorales. El hallazgo, que podría servir de diana terapéutica contra diferentes tipos de cáncer como el de pulmón y mama, se ha publicado en la revista Molecular Cell.

Durante la división celular cada célula duplica y empaqueta su ADN en cromosomas. Cada cromosoma está formado por dos cromátidas hermanas que unidas generan la conocida forma de X de los cromosomas. La correcta regulación de este proceso es fundamental para garantizar la fiel transmisión de la información genética a las células hijas. “Nuestro estudio describe este nuevo ARN, que hemos analizado en cientos de tejidos sanos y tumorales. A través de técnicas de secuenciación y de análisis computacional comprobamos que la expresión de CONCR es mayor en los tejidos de diferentes tipos de cáncer, como el de pulmón y mama, que en las muestras de tejidos normal”, explica la Dra. Maite Huarte, directora del trabajo.

Los investigadores se han centrado en conocer los mecanismos de acción de este gen con interesantes resultados. “Hemos visto que la expresión de CONCR está directamente relacionada con la capacidad de proliferación que tienen las células tumorales. En concreto, CONCR regula la actividad de DDX11, una proteína que interviene en la replicación del ADN y la cohesión de las cromátidas hermanas, procesos fundamentales en la división celular”, explica el Dr. Francesco Marchese, primer autor del trabajo.

agosto 17/ 2016 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/18/describen-un-arn-largo-no-codificante-que-regula-la-replicacion-celular-2/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/10/18/primera-caracterizacion-proteomica-del-replisoma-humano/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/10/18/primera-caracterizacion-proteomica-del-replisoma-humano/#comments Fri, 18 Oct 2013 11:31:14 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=28172 El Grupo de Inestabilidad Genómica que dirige Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha conseguido obtener por primera vez una fotografía panorámica de las proteínas que participan en el proceso de replicación del ADN humano.

El estudio, cuyo primer autor es Andrés Joaquín López-Contreras, se ha publicado en Cell Reports.

Hasta ahora se tenía una idea aproximada de las proteínas involucradas en la replicación, derivada de múltiples estudios moleculares independientes realizados en las últimas décadas.

Gracias al desarrollo de una nueva tecnología que permite aislar el ADN recién sintetizado, sumada a sofisticadas herramientas de detección proteómica (técnica iPOND-MS), los investigadores han sido capaces de dibujar con precisión y en un solo experimento la primera caracterización proteómica del replisoma.

Las proteínas identificadas tienen actividades muy distintas: abren la doble hélice de ADN, lo copian, lo pegan, lo reparan si es necesario, lo modifican de diversas maneras, etc.

Fernández-Capetillo apunta: «Todas son necesarias para asegurar una correcta duplicación del ADN y evitar así aberraciones en el material genético, que son la base de los tumores».
octubre 18/2013 (Diario Médico.com)

Lopez-Contreras AJ, Ruppen I, Nieto-Soler M, Murga M, Rodriguez-Acebes S, Remeseiro S, et. al. A Proteomic Characterization of Factors Enriched at Nascent DNA Molecules. Cell Rep. 2013 Mar 26. doi:pii: S2211-1247(13)00116-2. 10.1016/j.celrep.2013.03.009.