El nuevo estudio, diseñado para evaluar la seguridad del medicamento, encontró que la mitad de los pacientes que recibieron el nuevo medicamento solo o con quimioterapia con platino vieron que su cáncer dejaba de crecer, y dos pacientes vieron que sus tumores se encogían o desaparecían por completo.

El daño al ADN en las células es la causa principal del cáncer, pero también es una debilidad fundamental en los tumores, y las células cancerosas pueden ser destruidas al dañar aún más su ADN o atacar su capacidad para repararlo.

El nuevo ensayo de fase I probó el primero de una nueva familia de medicamentos que bloquea una proteína de reparación de ADN clave llamada ATR. Los ensayos de fase I están diseñados para evaluar la seguridad de los nuevos tratamientos, y es inusual ver una respuesta clínica en esta etapa.

Un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, dirigió un ensayo sobre el beneficio de un inhibidor de ATR llamado berzosertib, ya sea solo o con quimioterapia en 40 pacientes con tumores muy avanzados, tratados en hospitales de todo el mundo.

Los investigadores establecieron las dosis a las cuales el medicamento era seguro para su uso en ensayos clínicos adicionales, y descubrieron que el berzosertib por sí solo causaba efectos secundarios leves.

Sorprendentemente para un ensayo de fase I, financiado por Merck, el fabricante del medicamento, los investigadores también encontraron que el berzosertib detuvo el crecimiento de tumores en más de la mitad de los pacientes que recibieron el medicamento solo o con quimioterapia, 20 de 38 pacientes cuya respuesta al tratamiento se pudo medir.

El beneficio del medicamento en el bloqueo de la reparación del ADN fue aún más marcado en pacientes que también recibieron quimioterapia, que funciona al causar daño al ADN. En estos pacientes, 15 de 21, o el 71 por ciento, vieron estabilizarse su enfermedad, lo que sugiere que la quimioterapia aumentó la sensibilidad al berzosertib.

Un paciente con cáncer de intestino avanzado cuyo tumor contenía fallos en genes clave de reparación del ADN, incluidos CHEK1 y ARID1A, respondió notablemente bien al berzosertib por sí solo, al ver desaparecer sus tumores y permanecer libre de cáncer durante más de dos años.

Otra mujer con cáncer de ovario avanzado cuya enfermedad había reaparecido después del tratamiento con un fármaco que bloquea el PARP, otra proteína clave de reparación del ADN, recibió el tratamiento combinado y vio que sus tumores se encogían.

La respuesta de estos pacientes sugiere que el berzosertib podría explorarse como una estrategia para superar la resistencia a la familia de inhibidores de PARP de los tratamientos dirigidos.

El medicamento ahora está avanzando en ensayos adicionales, y la esperanza es que se pueda desarrollar en un nuevo tratamiento dirigido para pacientes, y ayudar a superar la resistencia a otros medicamentos de precisión como los inhibidores de PARP que apuntan a la reparación del ADN.

La resistencia a los medicamentos, a medida que los cánceres evolucionan en respuesta al tratamiento, es uno de los mayores desafíos que enfrenta la investigación y el tratamiento del cáncer en la actualidad.

El Instituto de Investigación del Cáncer (ICR), un instituto de caridad e investigación, se centrará en cómo superar la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos en su nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer, para el cual aún necesita recaudar los últimos 2 millones de libras (2,21 millones de euros).

El ICR descubrió cómo apuntar genéticamente al primer medicamento de precisión aprobado que ataca la capacidad del cáncer para reparar el ADN, el inhibidor de PARP, olaparib.

El profesor Johann de Bono, Jefe de Desarrollo de Medicamentos del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, destaca que su ensayo clínico es el primero en evaluar la seguridad de una nueva familia de medicamentos contra el cáncer dirigidos en personas, y es alentador ver algunas respuestas clínicas incluso en esta etapa temprana. Ahora, nosotros y otros estamos planeando más ensayos clínicos de berzosertib y otras drogas bloquean la proteína ATR, añade.

En el futuro, esta nueva clase de medicamentos inhibidores de ATR podría aumentar el efecto de tratamientos como la quimioterapia que se dirigen al ADN del cáncer, amplían nuestra gama de opciones de tratamiento y superan la resistencia a otros tratamientos específicos, prosigue.

Por su parte, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, apostilla que apuntar a la capacidad de un cáncer para reparar su ADN es una vía fundamentalmente importante de la investigación del cáncer que ha brindado algunos de los avances más importantes contra la enfermedad en los últimos años.

Es emocionante ver que el primer ensayo clínico de un medicamento dirigido a un jugador clave en el proceso de reparación del ADN tenga resultados tan prometedores, y espero con ansias los resultados de más estudios que prueben el beneficio de esta nueva familia de tratamientos dirigidos, concluye.

Estoy ansioso por explorar el potencial de estos inhibidores de ATR para superar la resistencia a otros medicamentos específicos y formar combinaciones de tratamiento efectivas. Ese es exactamente el tipo de enfoque que adoptaremos en nuestro nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer mientras buscamos bloquear fuera de las rutas de escape del cáncer mediante la creación de una nueva generación de tratamientos contra la evolución.

junio 23/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Uno de los caminos, ampliamente descritos por el grupo de investigación BIO301 “Epigenética y reparación de ADN” de la Universidad de Córdoba, en España, es la reparación por escisión de bases, que consiste, simplificando, en la eliminación de la parte dañada y su sustitución por una parte intacta. Este “recambio” es en realidad un complejo proceso bioquímico natural que no solo repara daños, sino que también borra ciertas “etiquetas” químicas usadas por las células para “apagar” genes cuando estos no son necesarios.

Cuando las células etiquetan erróneamente los genes equivocados pueden volverse cancerosas. Cómo conseguir dirigir artificialmente ese proceso de borrado natural conocido como desmetilación para volver a “encender” genes “apagados” es el objetivo del nuevo proyecto del equipo que dirigen los profesores María Teresa Roldán y Rafael Rodríguez de la Universidad de Córdoba, que el Gobierno central ha apoyado financiándolo dentro de la convocatoria de Proyectos de I+D+i de Excelencia del Ministerio de Economía y Competitividad. Para conseguirlo, el equipo de la UCO estudiará cómo dirigir las desmetilasas, enzimas responsables del proceso, hacia los genes que interese reactivar utilizando un sistema de guiado basado en la metodología CRISPR-Cas9, descubierta gracias a un trabajo pionero iniciado por el alicantino Francisco J.M.  Mojica hace más de 20 años y que le ha valido esta semana el Premio Frontera del Conocimiento de la Fundación BBVA.

El respaldo a esta investigación básica se explica por las evidentes posibilidades que puede tener el hecho de dirigir un proceso natural como el de la escisión de bases. Poder controlar la expresión de unos genes o el silencio de otros ayudaría al desarrollo de terapias más efectivas que ayuden a frenar los procesos tumorales. Y no es la única aplicación.

El proyecto del equipo cordobés, que se prolongará durante 3 años, tiene además una clara utilidad en el ámbito de la genética vegetal, ya que el proceso de la metilación se produce tanto en animales como en plantas y su control podría abrir nuevas vías al desarrollo de variedades más resistentes, más productivas o de determinadas cualidades de interés comercial o agronómico.

El proyecto de Roldán y Rodríguez permitirá además entender la relación entre los procesos que «etiquetan» el ADN (denominados procesos epigenéticos) y los mecanismos que lo reparan. Para ello analizarán otras proteínas como DDB2 y ZDP, que interviene en mecanismos reparadores, tiene un papel epigenético al regular la expresión de las desmetilasas. El objetivo final es entender las conexiones entre procesos epigenéticos y reparadores para desarrollar herramientas que ayuden a controlarlos.
febrero 9/2017 (noticiasdelaciencia.com)

Los autores también describen cómo el citocromo c impide, de manera específica, la unión de NRP1 a las histonas, inhibiendo así su capacidad para ensamblar nucleosomas mediante el bloqueo de los dominios de la chaperona que participan en la unión a histonas.

La maquinaria celular que se activa durante la reparación de las roturas en el ADN, fundamental para evitar mutaciones letales o inestabilidad genómica, es muy conocida en mamíferos y levaduras, pero se desconocía en plantas. Los autores del trabajo han revelado el papel regulador del citocromo c en este proceso, viajando desde la mitocondria hasta el núcleo celular para bloquear la actividad chaperona de histonas ejercida por NRP1.

En este estudio, publicado en la prestigiosa revista Nucleic Acids Research, se confirma la hipótesis del grupo sevillano sobre el doble papel del citocromo c extra-mitocondrial y su implicación en el mecanismo común que controla la muerte celular en plantas y humanos. Dicha hipótesis se basa en la identificación de toda una red de proteínas en el citoplasma y en el núcleo de las células humanas y vegetales que interaccionan con el citocromo c cuando se produce daño en el ADN.

De estos avances se deduce el papel clave del citocromo c en la muerte celular programada, inhibiendo las rutas de supervivencia o reparación del ADN, tanto en plantas como en humanos. Además, se pone de manifiesto que los mecanismos de regulación de la reparación de los daños al ADN están muy conservados en la evolución.
enero 13/2017 (noticiasdelaciencia.com)

«El estudio también nos dice que si bien el cuerpo humano tiene una gran capacidad de repararse, hay ciertas partes de nuestro genoma que se no lo hacen bien cuando son dañados por mutágenos como los rayos ultravioletas o el tabaquismo», dijo su autor Jason Wong, de la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW).

Para su investigación, los científicos de la UNSW, cuyo estudio se publicó en la revista científica Nature, analizaron más de 20 millones de mutaciones de ADN en 1 161 tumores de 14 tipos de cáncer, según el comunicado remitido por la universidad australiana.

Los investigadores hallaron que en muchos tipos de cáncer, especialmente en los de piel, el número de mutaciones eran particularmente altas en las regiones del genoma conocidas como «genes promotores», que son las que controlan cómo se expresan los genes determinando así el tipo de célula y sus funciones.

El estudio arrojó que el número de mutaciones de ADN aumenta en los genes promotores debido a que las proteínas que unen el ADN al control de la expresión del gen bloquean uno de los sistemas de reparación celular encargado de corregir los daños en el ADN afectado, agregó la UNSW.

Este sistema al que se refiere el estudio es conocido como el mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos (NER), que es uno de los mecanismos de reparación del ADN que se dan en las células humanas y el único capaz de reparar los daños producidos por la exposición a los rayos ultravioletas.

Según Wong, el estudio recoge evidencias fuertes que apuntan a que el aumento de las mutaciones en las regiones de los genes promotores son causados cuando el sistema NER está comprometido, por lo que recomendó evitar los factores ambientales dañinos para minimizar estos daños que pueden provocar cáncer.

Hasta ahora la comunidad científica había identificado solamente un promotor de la mutación conocido como transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por sus siglas en inglés), que contribuye al cáncer, recordó el comunicado de la UNSW.

Wong instó a promover las investigaciones sobre el impacto de las mutaciones de los genes promotores en el desarrollo del cáncer, para ayudar a los médicos a entender porqué se desarrollan ciertos tipos de cáncer, prevenir esta enfermedad y desarrollar tratamientos más ajustados a las necesidades de sus pacientes.

abril 15/  2016 (AFP) – Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2016. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/04/17/la-reparacion-del-adn-es-una-clave-para-la-lucha-contra-el-cancer-2/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/04/23/hallan-una-proteina-que-regula-la-reparacion-del-adn-en-la-formacion-de-espermatozoides/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/04/23/hallan-una-proteina-que-regula-la-reparacion-del-adn-en-la-formacion-de-espermatozoides/#comments Thu, 23 Apr 2015 06:39:53 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=41299 El hallazgo ha sido realizado por investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB).

Los investigadores del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, y del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la UAB han descubierto que la vía de señalización desencadenada por la proteína ATM regula la reparación del ADN durante la meiosis en espermatocitos.

El experimento, encabezado por el DR. Ignasi Roig y publicado en «PLOS Genetics» ha procedido a la eliminación en ratones de la proteína ATM o a reducir su activación. El resultado ha sido que los espermatocitos que presentan roturas en el genoma no bloquean su ciclo celular y de este modo tienen capacidad de progresar más de lo normal sin perjuicio de la falta de reparación originada en el ADN.

Este descubrimiento demuestra que las mutaciones que afecten a la vía de señalización dependiente de la proteína mencionada, al igual que los fármacos inhibidores de la función de esta vía, son susceptibles de originar problemas de fertilidad en humanos.

Este hallazgo permitirá conocer mejor los mecanismos que regulan la formación tanto de gametos femeninos como masculinos.
abril 22/2015 (Diario Médico)

Este proceso de copia del ADN –también llamado replicación– es muy delicado, ya que puede generar graves alteraciones en el material genético asociadas a la transformación tumoral o el envejecimiento.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto cómo una nueva enzima humana, la proteína PrimPol, es capaz de reconocer lesiones en el ADN y facilitar su reparación durante el proceso de copia, evitando así daños irreversibles y fatales para las células y, por ende, para el organismo.

La proteína PrimPol es capaz de reconocer lesiones en el ADN y facilitar su reparación durante el proceso de copia

Los resultados los recoge la edición digital de la revista Nature Structural and Molecular Biology (doi: 10.1038/nsmb.2719 ). Este trabajo representa la continuación de otro previo publicado recientemente por los mismos investigadores en la revista Molecular Cell en el que describían la existencia y las propiedades bioquímicas de la enzima PrimPol.

El ADN que reside en el núcleo de las células es el portador de los genes, los manuales de instrucciones que dictan el funcionamiento celular.

“La estructura del ADN es muy estable, salvo en las aproximadamente ocho horas que dura la replicación en las células humanas; entonces se vuelve más frágil y se puede romper”, sostiene Juan Méndez, jefe del grupo de Replicación de ADN.

Estas ocho horas son por lo tanto críticas para las células: tienen que vigilar que la copia sea fidedigna, y en caso de que ocurran errores o existan daños en el ADN, deben repararlos de la forma más eficiente posible.

Evitar el colapso
Las enzimas encargadas de sintetizar la nueva copia de ADN son las ADN polimerasas. “Cuando una ADN polimerasa se encuentra con un obstáculo en el ADN (por ejemplo, una alteración química introducida por la radiación ultravioleta de la luz solar), la copia se interrumpe y se produce una parada hasta que se repara el error”, explica Méndez.

La enzima PrimPol evita que el proceso de copia se interrumpa cuando hay daño

Esta interrupción puede provocar roturas en el ADN, traslocaciones de fragmentos de unos cromosomas a otros e incluso provocar la muerte celular o la transformación tumoral.

La nueva investigación demuestra que la enzima PrimPol evita que el proceso de copia se interrumpa cuando hay daño: reconoce las lesiones y las salta, de modo que serán reparadas cuando finalice la copia. PrimPol en una enzima evolutivamente muy antigua, y se han encontrado proteínas similares en las arqueobacterias, una de las primeras formas de vida que habitaron el planeta.

“Hace millones de años las condiciones de vida eran más difíciles –alta salinidad, temperaturas extremas, etc.–, por lo que PrimPol probablemente está adaptada a sintetizar ADN en estas condiciones que favorecen daño”, explica Méndez, y añade que “a cambio, estas ADN polimerasas primitivas son menos fieles que los sistemas de copia más evolucionados y pueden introducir mutaciones”.

Los científicos adelantan que este incremento en las mutaciones podría haber desempeñado un papel crucial en la evolución de los genomas, además de tener un impacto sobre el envejecimiento de las células y el desarrollo del cáncer.

Identificada y caracterizada esta nueva proteína en el ser humano, los investigadores avanzan que ya están estudiando su papel en el desarrollo de enfermedades.
noviembre 20/2013 (SINC)

Silvana Mourón, Sara Rodriguez-Acebes, María I. Martínez-Jiménez, Sara García-Gómez, Sandra Chocrón, Juan Méndez. «Repriming of DNA synthesis at stalled replication forks by human PrimPol». Nat Struct Mol Biol. 2013 Nov 17

En un artículo que se publica en PNAS, los científicos, liderados por Eliot Rosen, de la Universidad de Georgetown (Estados Unidos), explican cómo expusieron a ratas a niveles de radiación de 13 grays, una dosis que, en condiciones normales, es mortal. Para comprobar la efectividad del tratamiento, se formaron dos grupos, proporcionando el compuesto obtenido de los vegetales al primer grupo de animales y nada al segundo. Al cabo de 10 días, todos los animales que no habían recibido la sustancia protectora estaban muertos. Un mes después, hasta el 60 % de las ratas tratadas con el compuesto habían sobrevivido.

La efectividad de la sustancia, bautizada como DIM, seguía siendo igual aunque se esperase dos horas para comenzar a inyectarla, pero era menor si en lugar de comenzar a inyectar el tratamiento diez minutos después de recibir la radiación, se esperaba 24 horas. En esos casos, aún era capaz de salvar al 30 % de los animales. Esta cifra es muy elevada si se tiene en cuenta que la mayoría de los productos con que se cuenta para combatir los efectos de la radiación en la salud no logran un mes de supervivencia para dosis de radiación por encima de los 11 grays.

Aunque aún está por ver si será posible trasladar estos resultados a humanos, el DIM cuenta con algunas ventajas. Al haber sido estudiado como medio para prevenir el cáncer, ya se ha comprobado que es seguro para los humanos por vía oral. La posibilidad de inyectar el compuesto también es importante, porque en algunos casos, cuando alguien se ha visto expuesto a una elevada de radiación, el estómago queda dañado y haría inútil el tratamiento oral.

Protege a los buenos y no a los malos

Los autores del estudio también han tratado de explicar cuál es el mecanismo por el que el DIM protege de la radiación. Entre otras cosas, comprobaron que el compuesto aplicado a células de mama cultivadas en laboratorio las protegía de la radiación activando algunas proteínas responsables de reparar el ADN cuando se ha dañado y del estrés oxidativo, un mal funcionamiento del sistema de limpieza de las células involucrado en enfermedades como el alzhéimer o el párkinson. Esta cualidad es interesante si se suma a otro de los descubrimientos llevados a cabo por los científicos cuando probaron la capacidad del DIM para proteger frente a la radiación células tumorales introducidas en ratones. En este caso, como si supiese qué tipo de células es conveniente proteger y cuáles no, el compuesto no evitó que la radiación dañase el tumor.

Esta cualidad convertiría al DIM en una herramienta muy útil para prevenir los efectos secundarios de la radiación que sufren los enfermos de cáncer que se someten a radioterapia. Además de esta aplicación, los investigadores creen que la sustancia también sería útil para mitigar los daños para la salud en personas afectadas por desastres nucleares.
octubre 24/2013 (DiarioSalud.net)

Saijun Fan, Qinghui Meng, Jiaying Xu,  Yang Jiao,  Lin Zhao, Xiaodong Zhang, et. al. DIM (3,3′-diindolylmethane) confers protection against ionizing radiation by a unique mechanism. PNAS 2013, doi:10.1073/pnas.1308206110.

Los investigadores han secuenciado, mediante técnicas de ultrasecuenciación masiva de nueva generación, los más de 20 000 genes del genoma de un paciente afectado por anemia de Fanconi. Con esta estrategia han logrado identificar mutaciones que originan la enfermedad en el gen ERCC4, previamente vinculado a otras dos enfermedades raras: Xeroderma pigmentosum y un tipo de progeria.

Los científicos han podido demostrar que el gen ERCC4 está implicado en dos mecanismos de reparación del ADN que utilizan las células para mantener la estabilidad del genoma, de manera que el paciente desarrollará alguna de estas tres enfermedades en función del balance entre los dos sistemas reparadores.

Estos resultados, que publican en American Journal of Human Genetics, además de mejorar el diagnóstico y la caracterización genética de enfermedades raras, permitirán la aplicación de nuevas estrategias terapeúticas, como la terapia genética o la selección de embriones sanos y compatibles para curar a hermanos afectados mediante un trasplante de cordón umbilical. Los investigadores adelantan que sería importante estudiar el posible papel de este gen en el cáncer de mama y de ovario.
octubre 18/2013 (Diario Médico.com)

Massimo Bogliolo, Beatrice Schuster, Chantal Stoepker, Burak Derkunt, Yan Su, Anja Raams, et. al. Mutations in ERCC4, Encoding the DNA-Repair Endonuclease XPF, Cause Fanconi Anemia. The American Journal of Human Genetics 2013.

Según la profesora Gilda Hillman, del Departamento de Radiación Oncológica de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne y el Instituto Karmanos, con el fin de mejorar la radioterapia para el cáncer de pulmón, se está estudiando el potencial de los componentes naturales no tóxicos de la soja, las denominadas isoflavonas, para aumentar el efecto de la radiación contra las células tumorales y al mismo tiempo, proteger el tejido de pulmón normal de los daños de la radiación.

Según explica Hillman, al mismo tiempo, las isoflavonas de soja pueden también actuar como antioxidantes en los tejidos normales, que los protegen contra el daño no buscado que sufren con la radioterapia. En un reciente estudio, publicado en la misma revista, demostraron que las isoflavonas de soja incrementaban el número de células cancerosas destruidas por la radiación bloqueando el mecanismo con el que reparaban su ADN, activado por las células mismas para sobrevivir a la radiación.

Las células de carcinoma humano de pulmón de células no pequeñas A549 (NSCLC) que fueron tratadas con isoflavonas de soja antes de recibir la radiación, mostraron más daño en el ADN y menos actividad reparadora que aquellas células cancerosas que solo recibieron radiación. Los investigadores utilizaron una fórmula consistente en tres isoflavonas clave que se encuentran en la soja, entre las que se incluyen genisteina, glyciteina y daidzeina.

Investigaciones anteriores habían demostrado que la genisteina pura mostraba actividad antitumoral en las líneas celulares NSCLC humanas y potenciaba los efectos de los inhibidores de la tirosina kinasa-EGFR.

Madrid, abril 5, 2011 El Médico Intercativo (necesita registro previo)
Nota: Los usuarios del dominio *.sld.cu, tienen acceso al texto completo (pdf) de este artículo en Hinari  Journal of Thoracic Oncology: Soy Isoflavones Augment Radiation Effect by Inhibiting APE1/Ref-1 DNA Repair Activity in Non-small Cell Lung Cancer. pg. 688-698 Publish Ahead of Print March 25, 2011 Vol.6(4)