Envejecer conlleva, tarde o temprano, ciertos efectos secundarios no deseados, desde huesos frágiles y músculos más débiles hasta un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer. Por eso, la ciencia lleva años tratando de luchar contra las consecuencias de la edad.

Ya en 2016, un equipo internacional liderado por el investigador español Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos (Estados Unidos), logró revertir el envejecimiento en ratones con progeria, una enfermedad que provoca envejecimiento prematuro. Además, con la misma técnica redujeron los efectos de la edad en los órganos de roedores sanos.

Los autores afirman que pueden restituir “de forma segura y eficaz” el proceso de envejecimiento en ratones de mediana y avanzada edad, al restablecer parcialmente sus células a estados más juveniles.

Ahora, el mismo grupo de científicos, en colaboración con la empresa de biotecnología Genentech, afirman que pueden restituir “de forma segura y eficaz” el proceso de envejecimiento en ratones de mediana y avanzada edad, al restablecer parcialmente sus células a estados más juveniles.

“Después de nuestro estudio inicial, varios otros laboratorios de todo el mundo han utilizado el mismo enfoque para demostrar la mejora en la regeneración de diferentes tejidos en ratones y el rejuvenecimiento de las células humanas”, explica Izpisúa, coautor del estudio publicado en Nature Aging,  quién se muestra encantando de poder utilizar este método a lo largo de la vida de los animales.

“Además de abordar las repercusiones relacionadas con el envejecimiento, este nuevo enfoque proporciona una nueva herramienta para restaurar la salud de los tejidos y el organismo, mejorando la función y la capacidad de recuperación de las células en diferentes situaciones de enfermedad, como las patologías neurodegenerativas”, indica.

El largo camino contra el envejecimiento

A medida que los organismos envejecen, no solo cambian su aspecto exterior y su salud: cada célula de su cuerpo lleva un reloj molecular que registra el paso del tiempo. Las células aisladas de personas o animales de edad avanzada presentan patrones diferentes de sustancias químicas a lo largo de su ADN –llamadas marcadores epigenéticos– en comparación con las de personas o animales más jóvenes.

La adición a las células de una mezcla de cuatro moléculas de reprogramación –Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc, también conocidas como factores Yamanaka– puede restablecer estas marcas epigenéticas a sus patrones originales. De esta forma, los especialistas pueden convertir células adultas, desde el punto de vista del desarrollo, en células madre.

Además de abordar el envejecimiento, este enfoque proporciona una nueva herramienta para restaurar la salud de los tejidos y el organismo, mejorando la función y la capacidad de recuperación de las células en diferentes enfermedades, Juan Carlos Izpisúa Belmonte-

Esto fue lo que hizo el grupo de Izpisúa en 2016, cuando por primera vez reveló que podían utilizar los factores Yamanaka para contrarrestar los signos del envejecimiento y aumentar la vida en ratones con progeria. Más recientemente, el equipo descubrió que, incluso en ratones jóvenes, estos factores pueden acelerar la regeneración muscular.

“Encontrar nuevas maneras de detener o incluso revertir estos cambios podría identificar nuevas formas de prolongar el envejecimiento saludable, o tratar ciertas enfermedades relacionadas con el paso del tiempo. Este tratamiento ha sido capaz de modificar estos cambios epigenéticos del ADN de los ratones ancianos, en efecto, rebobinando sus relojes epigenéticos. Queda por determinar si se observarían efectos similares en las células humanas y si esto prolongaría la vida útil”, declara Neil Mabbott, investigador independiente de la Universidad de Edimburgo al Science Media Centre (SMC).

Sin secuelas para la salud de los roedores

En el nuevo estudio, el equipo probó variaciones de la terapia de rejuvenecimiento celular en animales sanos a medida que envejecían. Un grupo de ratones recibió dosis regulares de los factores Yamanaka desde los 15 hasta los 22 meses, aproximadamente el equivalente a la edad de 50 a 70 años en los humanos.

Otro grupo fue tratado desde los 12 hasta los 22 meses, es decir, de 35 a 70 años en los humanos. Y un tercer grupo fue tratado solo durante un mes a los 25 meses, similar a los 80 años en humanos.

“Nuestro objetivo fue establecer que el uso de estas técnicas durante un período de tiempo más largo es seguro”, subraya Pradeep Reddy, científico del Salk y coprimer autor del nuevo trabajo, “y de hecho, no observamos ningún efecto negativo en la salud, el comportamiento o el peso corporal de estos animales”.

Los investigadores no observaron ningún efecto negativo en la salud, el comportamiento o el peso corporal de estos roedores.

En comparación con los animales de control, no hubo alteraciones de las células sanguíneas ni cambios neurológicos en los ratones que habían recibido estos factores. Además, los investigadores no encontraron cánceres en ninguno de los grupos de roedores.

Es más, al observar los signos normales de envejecimiento en los animales que se habían sometido al tratamiento, descubrieron que los ratones se parecían a los más jóvenes. “Tanto en los riñones como en la piel, la epigenética de los animales tratados se asemejaba más a los patrones observados en los ejemplares más jóvenes”, señalan.

Necesarias más investigaciones

De la misma manera, las células de la piel de los animales tratados tenían una mayor capacidad de proliferación y eran menos propensas a formar cicatrices permanentes cuando se lesionaban, en contra de lo que sucede en los más viejos. Además, las moléculas metabólicas de la sangre de los roedores sometidos al tratamiento no mostraron los cambios normales relacionados con la edad.

Eso sí, esta ‘juventud’ se observó en los animales tratados durante siete o diez meses, no en los que solo llevaban un mes. Es más, cuando se analizaron a mitad del tratamiento, los efectos aún no eran tan evidentes. Según los autores, “esto sugiere que el tratamiento no se limita a detener el envejecimiento, sino que lo hace retroceder activamente, aunque se necesitan más estudios para diferenciar ambas cosas”.

El equipo planea futuras investigaciones para analizar cómo cambian las moléculas y los genes específicos con el tratamiento a largo plazo de los factores Yamanaka.

“Aún debemos comprender plenamente el mecanismo de acción. Habrá que realizar trabajos adicionales para evaluar los cambios en los tejidos utilizando enfoques avanzados como el de la célula única. Además, hay que desarrollar la forma correcta de administrar los factores e identificar otras dianas farmacológicas que puedan inducir la reprogramación parcial de forma segura y eficaz en humanos”, apunta Reddy a SINC.

Por ello, el equipo está planeando futuras investigaciones para analizar cómo cambian las moléculas y los genes específicos con el tratamiento a largo plazo de los factores Yamanaka. También están desarrollando nuevas formas de administrar los factores.

“Queremos devolver la capacidad de recuperación y la función a las células envejecidas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades. Y este estudio demuestra que, al menos en ratones, existe un camino para conseguirlo”, concluye.
El estudio ha contado con el apoyo de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

marzo 13/2022 (SINC)

Referencia:

Browder, K.C., Reddy, P., Yamamoto, M. et al. In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nat Aging (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00183-2

Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha demostrado que durante el proceso de reprogramación In vivo, los telómeros de las células se alargan debido a un aumento de la telomerasa endógena. El trabajo se ha publicado en la revista Stem Cell Reports.

“Hemos comprobado que en un organismo adulto, cuando induces la desdiferenciación de las células, los telómeros se alargan, algo consistente con el rejuvenecimiento celular”, explica Maria A. Blasco, líder del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO y responsable del trabajo. Este alargamiento de los telómeros es un signo inequívoco de rejuvenecimiento celular, que se ha cuantificado por primera vez aquí en un organismo vivo.

Ratones reprogramables

Blasco y sus colegas han trabajado con los llamados “ratones reprogramables” –ideados por el también investigador del CNIO, Manuel Serrano, cuyo grupo también participa en este trabajo–. A grandes rasgos, las células de estos animales transgénicos portan los cuatro factores de Yamanaka (OSKM) que se activan con la administración de un antibiótico. Al hacerlo, las células retornan a un estadio similar al embrionario conocido como pluripotencia.

En virtud de la importancia de los telómeros en la regeneración de los tejidos, el envejecimiento y el cáncer, las autoras decidieron analizar los cambios que se producen en estas estructuras protectoras de los cromosomas durante el proceso de reprogramación In vivo, que lleva a la desdiferenciacion de los tejidos. Sus observaciones indican que este proceso conlleva un alargamiento de los telómeros, un marcador de rejuvenecimiento celular. Esta elongación se produce, según constata esta investigación, debido a la acción de la telomerasa.

“Lo que hemos observado por primera vez es la inducción de la telomerasa In vivo, explican Blasco y Rosa M. Marión, primera firmante del trabajo. “Hasta la fecha, no conocemos ningún estudio que describa la inducción de la telomerasa endógena con factores de transcripción definidos”, afirman las autoras.

Similitudes con los primeros estadios del cáncer

La pérdida de diferenciación de las células es un fenómeno que ocurre en el contexto fisiológico. Sucede durante la regeneración de tejidos y también en la tumorigénesis. De hecho, “se está afianzando como uno de los pasos críticos iniciales del desarrollo de un cáncer”, señala el trabajo.

La desdiferenciación inducida por la reprogramación In vivo y la asociada a la iniciación de un cáncer «conllevan cambios análogos en los telómeros”, afirman las autoras. En ambos procesos se observa la activación de la telomerasa y la consiguiente elongación de los telómeros.

Los cambios descritos en los telómeros durante la reprogramación In vivo y en procesos patológicos como el cáncer proporcionan un mayor conocimiento acerca de los acontecimientos moleculares relacionados con la desdiferenciación celular y, probablemente, con otros procesos que implican plasticidad celular.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad y la Fundación Botín.
febrero 10/2017 (agenciasinc.es)

Ahondar en la relación del epigenoma con el proceso de envejecimiento de órganos y tejidos es una tarea crucial para los investigadores, que se proponen avanzar en modelos de reprogramación celular que tengan aplicación clínica. Así lo ha explicado Juan Carlos Izpisúa, investigador del Instituto Salk de California, al presentar los resultados de su último estudio publicado en Cell, del que se informó en diariomedico.com y en el que se obtienen mejoras morfológicas y funcionales que revierten la edad en modelos animales. «Buscamos vivir los últimos años de nuestra vida de forma más saludable y que nuestros órganos funcionen mejor y se retrase la aparición de enfermedades», ha señalado.

Izpisúa, que compara las marcas epigenéticas que van produciéndose al envejecer con los repetidos tachones para corregir un manuscrito (el genoma), cree que esos borrones podrían «pasarse a limpio» si se consiguen manipular las marcas epigenéticas con medicamentos al uso -sin presencia de genes- y también con factores ambientales que las modifican, como la dieta. Las complicaciones de ese sencillo símil son todavía desconocidas, porque ni siquiera se han identificado todas las marcas del epigenoma, pero tras el logro de la reprogramación celular parcial que ha permitido rejuvenecer las funciones de algunos órganos en ratones se abren nuevas perspectivas investigadoras.

La más ambiciosa y lejana, pero que este investigador cree factible, sería «lograr replicar de alguna manera las funciones de la naturaleza para llevar a los humanos la capacidad de regeneración de órganos que hay en algunos animales como el ajolote mexicano, o como sucede con la cola de una lagartija». En torno a la zona amputada de estos animales se ha visto un proceso natural de «rejuvenecimiento celular» que los investigadores aspiran a lograr inducir en humanos.
diciembre 23/2016 (diariomedico.com)

Leer más sobre el tema en:

Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging

The International Human Epigenome Consortium: A Blueprint for Scientific Collaboration and Discovery

Targeting Chromatin Aging – The Epigenetic Impact of Longevity-Associated Interventions

Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease