A pesar del tratamiento intensivo, los tumores sólidos de alto riesgo como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma son difíciles de curar porque la enfermedad en esos pacientes de alto riesgo no responde a la terapia.

La quimioterapia convencional administrada por vía intravenosa o por vía oral administra solo una pequeña cantidad de los medicamentos al tumor, lo que no solo hace que el tratamiento sea ineficaz, sino que también produce resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves, como diarrea, supresión de la médula ósea y neoplasias malignas secundarias.

Ahora, en un estudio revolucionario, los investigadores del CHOP han demostrado que un tratamiento mejorado desarrollado en su laboratorio conduce a remisiones a largo plazo en el 80 % al 100 % de los ratones con tumores sólidos resistentes a los medicamentos o de alto riesgo. La investigación pronto podría entrar en ensayos clínicos.

Los resultados de nuestros estudios muestran que la terapia contra el cáncer que desarrollamos es altamente efectiva para tratar al menos tres tipos diferentes de tumores sólidos pediátricos de alto riesgo con resistencia a los medicamentos intrínseca o adquirida, asegura Garrett M. Brodeur, director de Cancer Programa de predisposición en CHOP y coautor principal del estudio, junto con Michael Chorny, e Ivan Alferiev.

Dado que también es probable que este tratamiento sea mucho menos tóxico que la mayoría de las terapias contra el cáncer para este tipo de tumores, además de mostrar efectos terapéuticos notables contra la enfermedad agresiva, creemos que estos resultados justifican una mayor exploración del agente en ensayos clínicos, añade.

El agente desarrollado por los investigadores es un profármaco, un medicamento que es inerte hasta que el cuerpo lo convierte en un fármaco farmacológicamente activo. El fármaco activo en este estudio pertenece a una familia de camptotecinas, compuestos conocidos por promover la muerte celular y destruir tumores.

Se han utilizado otras camptotecinas, en particular irinotecán y topotecán, para tratar tumores sólidos, pero a menudo son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son inicialmente resistentes al fármaco o desarrollan resistencia con el tiempo.

El irinotecán en sí mismo es también un profármaco cuyo agente activo, SN38, muestra una eficacia limitada porque se inactiva rápidamente y se elimina del cuerpo, por lo que solo una pequeña fracción llega al tumor. Al mismo tiempo, el irinotecán todavía logra causar efectos secundarios graves, incluida la supresión de la médula ósea y la diarrea intratable.

Para superar los problemas de baja eficacia y alta toxicidad, los investigadores diseñaron un profármaco que une cuatro residuos de un fármaco farmacológicamente mejorado, SN22, a través de un enlace rompible a un andamio de polietilenglicol de cuatro brazos. Al unir los componentes SN22 de esta manera, el equipo de investigación pudo extender el tiempo de circulación del fármaco, lo que a su vez permitió que el tumor absorbiera de 50 a 100 veces más fármaco.

Debido a su estructura modificada, el SN22 también está protegido de las enzimas que podrían inactivarlo, como hacen otras camptotecinas, y de los transportadores celulares que podrían bombear el fármaco fuera de las células tumorales.

Juntas, todas estas modificaciones ayudaron a que se acumulara más fármaco en el tumor, donde permanecía en las células sin ser exportado, por lo que los altos niveles de fármaco en el tejido tumoral se mantuvieron durante horas y días.

Los investigadores probaron su profármaco en varios modelos de enfermedad en ratones, incluido el neuroblastoma con resistencia a los medicamentos tanto intrínseca como adquirida, un sarcoma de Ewing quimiorresistente y un rabdomiosarcoma con fusión positiva.

La administración de profármacos de SN22 resultó en la desaparición completa del tumor en todos los modelos, y estas remisiones completas duraron más de 6 meses en 80 a 100 % de los casos, mientras que el tratamiento con irinotecán tuvo poco o ningún efecto.

Además de ser muy eficaz contra los tumores resistentes a los fármacos, el profármaco diseñado también tuvo menos toxicidad que el irinotecán. Mientras que el irinotecán provocó un aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de los recuentos sanguíneos, el profármaco SN22 no lo hizo ni provocó otros efectos adversos.

La administración de SN22 en forma de profármaco también redujo la exposición de órganos sanos al fármaco activo, y el aumento de la potencia del SN22 en comparación con el irinotecán significó que los investigadores podrían usar menos fármaco total para encoger los tumores, un enfoque lento y lento que expone los tejidos a un nivel bajo de fármaco durante un largo período de tiempo.

En conjunto, la eficacia superior y la biocompatibilidad mejorada de nuestro profármaco, que demostramos en varios modelos clínicamente relevantes de cáncer de alto riesgo, lo convierten en un nuevo tratamiento muy prometedor capaz de abordar las considerables limitaciones de los tratamientos actuales, apunta Chorny.

Nuestra estrategia es fácilmente escalable y esperamos evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes.

 septiembre 03/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

La nueva estrategia constituye el resultado de un ensayo clínico aleatorio de fase III que fue presentado en la sesión plenaria de la reunión anual de la Asociación Americana de Oncología Médica.

Asimismo, expusieron reportes de prensa, representa el primer avance de tratamiento en 30 años que se da en este cáncer raro del tejido muscular de menores de edad, cuyos pacientes tienen un alto riesgo de recurrencia.

Según el experto de dicha entidad Warren Chow, se están aumentando las tasas de curación al prevenir las recaídas, y son escasos los efectos secundarios graves.

El rabdomiosarcoma, que constituye el cuatro por ciento de los tipos de cáncer infantil, se origina en el tejido muscular y aparece en cualquier parte del cuerpo, pero con mayor frecuencia en la cabeza, el cuello, la pelvis y el abdomen.

Dicho ensayo, precisaron las fuentes, incluyó a enfermos de seis meses a 21 años de edad con alto riesgo de recurrencia pues sus tumores eran grandes y estaban situados en una parte del cuerpo difícil de tratar. Tras completar el tratamiento inicial básico, 371 pacientes, el 79 por ciento de 10 o menos años, fueron asignados aleatoriamente para suspenderlo o recibir seis meses más de quimioterapia de mantenimiento con dosis bajas de dos medicamentos (vinorelbina intravenosa y ciclofosfamida oral).

A los cinco años del diagnóstico, la supervivencia sin enfermedad fue del 68,8 por ciento en el grupo de tratamiento estándar frente al 77,6 por ciento en el de mantenimiento, y las tasas de supervivencia general fueron de 73,7 y 86,5 por ciento, respectivamente.

Los niños con rabdomiosarcoma que están vivos al lustro se consideran curados, pues la recurrencia del tumor a partir de ese momento es muy rara, agregaron las informaciones.

Estamos estableciendo un nuevo estándar de cuidado y, lo más importante, ayudando a niños y adultos jóvenes con este tumor raro a vivir más tiempo, con menos riesgo de que su cáncer regrese, consideró el autor principal del estudio, Gianni Bisogno, del Hospital Universitario de Padua, Italia.
junio 6/2018 (PL)

Este descubrimiento permitirá aplicar un tratamiento para bloquear el desarrollo de metástasis, según se desprende de un estudio que publica Clinical Cancer Research (doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0166).

El cáncer infantil afecta a unos 900 niños cada año en España. El 8% de los tumores detectados, entre 80 y 90 anuales, son un rabdomiosarcoma. Se trata de tumores malignos que pueden aparecer en gran variedad de localizaciones (extremidades, cabeza y cuello, nariz, orejas). Según su localización y subtipo histológico y molecular serán más o menos agresivos, con más capacidad invasora, destructora o de metástasis.

En los casos más favorables puede tener una tasa de curación de un 80-90%. Pero, si la enfermedad está en fase avanzada o se presenta con metástasis, el pronóstico es mucho más desfavorable.

La investigación en cáncer pediátrico del VHIR tiene como objetivo buscar tratamientos altamente efectivos para el casi millar de niños a los que, anualmente en España, se les diagnostica un cáncer. La investigación traslacional en este campo ha generado grandes avances y este último hallazgo puede permitir incorporar un nuevo diseño terapéutico en la quimioterapia estándar. “Conocer la vía de señalización celular responsable de la agresividad de los rabdomiosarcoma es un gran paso y permitirá identificar qué tumores tendrán más capacidad para invadir tejidos cercanos y para hacer metástasis a distancia”, indica la Dra. Soledad Gallego, responsable de este estudio, “permitiendo además, aplicar un tratamiento adicional para bloquear el desarrollo de metástasis”.

La vía de señalización Notch desempeña un papel clave en la proliferación celular, el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de las células. Esta vía tiene una especial implicación en la resistencia a la apoptosis en células tumorales y también controla el mapa de ruta que utilizarán las células para decidir migrar hacia un destino u otro. La sobreexpresión de componentes de esta vía está implicada en diversos tipos de tumores, su capacidad migratoria y por tanto, la agresividad que los caracteriza.

Aunque en el cáncer infantil ha habido un notable aumento de la supervivencia durante los últimos 15 años, un 20% de los niños con cáncer no se curan. Oncólogos pediátricos e investigadores han visto como el aumento de la supervivencia de estos últimos años, gracias a nuevos tratamientos más individualizados y a una mejor definición molecular del tumor, ha mejorado de forma progresiva.

Este trabajo del VHIR abre nuevas posibilidades de tratamiento, tanto para investigadores y clínicos como para padres y niños afectados. Las implicaciones terapéuticas de este hallazgo son claras y potencialmente inmediatas, pues ya existe terapia para bloquear la vía Notch.
marzo 15/2011, JANO

Para los lectores del dominio *sld.cu acceder al artículo a texto completo a través de Hinari:  Clinical Cancer Research. Notch Pathway Inhibition Significantly Reduces Rhabdomyosarcoma Invasiveness and Mobility In Vitro. Febrero 1, 2011 17; 505