La mayoría de las oncoproteínas humanas pertenecen a una clase de proteínas llamadas “factores de transcripción”, pero hasta ahora no se había conseguido diseñar medicamentos para bloquear o amplificar su efecto.

Un equipo internacional de investigadores, liderado por el IRB Barcelona, ha descubierto un nuevo enfoque para dirigirse al receptor de andrógenos, un factor de transcripción clave en el cáncer de próstata, basado en su propensión a formar condensados.

Los resultados descritos en esta publicación sentaron las bases para la creación de Nuage Therapeutics, spin-off de IRB Barcelona e ICREA.

Los resultados se publican en Nature Structural & Molecular Biology.

Barcelona, 4 de diciembre de 2023 – Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero, necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades pueden atribuirse a factores de transcripción desregulados.

Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Sus dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.

Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona, Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá) se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

«La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas», explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

Los condensados, un nuevo enfoque para dirigirse a los factores de transcripción

En el microscopio, los condensados moleculares parecen manchas de proteína flotando en agua. Los condensados se forman en un proceso llamado “separación de fases líquido-líquido”, similar a cómo las gotas de aceite se fusionan cuando se mezclan en agua.

«Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se agrega incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células», explica el Dr. Shaon Basu, actualmente biólogo computacional en Charité en Berlín, y uno de los primeros autores del estudio junto con la Dra. Paula Martínez-Cristóbal del IRB Barcelona.

Los científicos plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar condensados. En el laboratorio del Dr. Salvatella, se utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.

Además, estos fragmentos cortos resultaron ser también necesarios para la función de activación génica del receptor. «Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a estar desordenadas cuando la proteína es soluble, y sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados», añade el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando, el receptor está en forma de condensados.

 Mejora de los compuestos para el tratamiento del cáncer de próstata

Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi perfectamente a estos puntos transitorios. Luego, probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.

«Modificamos las características químicas del compuesto para que coincidan con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces mayor en la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración», explica la Dra. Paula Martínez-Cristóbal, también primera autora del estudio. «Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es extremadamente agresivo y es resistente a los tratamientos actuales», añade.

Sin embargo, los autores coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigirse a estas importantes moléculas en muchas enfermedades. «Creemos que la idea de que ciertas secuencias dentro de los dominios de proteínas intrínsecamente desordenadas adopten una estructura transitoria estable en forma de condensados es probablemente generalizable a otros factores de transcripción», concluye el Dr. Hnisz.

 La empresa biotecnológica Nuage Therapeutics

Fundada por el Dr. Xavier Salvatella, el Dr. Mateusz Biesaga, Denes Hnisz y la Dra. Judit Anido, la empresa biotecnológica Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de cribado de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que experimentan condensación biomolecular, proporcionando así nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.

Los hallazgos publicados en Nature Structural & Molecular Biology sentaron las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.

Ver más información: Basu S, Martínez Cristóbal P, Frigolé Vivas M, Pesarrodona M, Lewis M, Szulc E, et al.  Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nature Structural & Molecular Biology [Internet].2023[citado 4 dic 2023]; DOI 10.1038/s41594-023-01159-5 

6 diciembre 2023|Fuente: EurekAlert| Tomado de | Comunicado de Prensa

Se describe el papel en la lactancia de una proteína que también es clave en el cáncer de mama.

La producción de leche en mamíferos es un proceso crucial para el organismo, perfeccionado a lo largo de la evolución. Los mecanismos moleculares que lo regulan son sofisticados, y se siguen investigando. Un nuevo estudio publicado en Nature Communications da un paso más para esclarecerlos, al profundizar en el papel de una proteína, RANK, que es esencial para el funcionamiento de las glándulas mamarias y también es clave en el cáncer de mama.

La producción de leche en mamíferos tiene lugar en el tejido epitelial mamario, formado por dos tipos principales de células: luminales y basales. Las luminales recubren la primera capa de los conductos mamarios y están implicadas en la generación en sí de la leche; las basales rodean a las luminales y originan la contracción que hace fluir la leche durante la lactancia.

Hay que tener en cuenta que los dos linajes de células, basales y luminales, proceden de las basales, que se diferencian en luminales en el embrión. Sin embargo, tras el nacimiento se especializan: las células basales solo generan basales y las luminales solo dan lugar a células luminales.

Una proteína implicada en el cáncer de mama

El nuevo estudio, dirigido por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), describe el comportamiento y la interacción de estos dos linajes celulares durante el embarazo y la lactancia y el papel de la proteína RANK.

Esta proteína centra el interés de González-Suárez desde que ella misma descubriera en 2010 que tiene un papel clave en el desarrollo del cáncer de mama. Actualmente el grupo cuenta con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para desarrollar una nueva generación de fármacos contra el cáncer de mama dirigidos a bloquear la señalización a través de la proteína RANK.

La principal aportación del nuevo estudio ahora publicado, destaca González-Suárez, es «la creación de modelos animales con la proteína RANK eliminada solo en las células luminales o solo en las basales. Así se ha podido discriminar su función en cada tipo de células», algo que hasta ahora se desconocía.

El estudio muestra que las consecuencias de la eliminación de RANK sobre la funcionalidad de la glándula mamaria son distintas dependiendo de si las ratonas experimentan su primera gestación o la segunda, o si no han estado preñadas.

No hay leche en la primera gestación, pero sí en la segunda

Cuando se elimina RANK en las células luminales antes de que haya habido gestación, estas células empiezan a diferenciarse de forma aberrante en otras responsables de la fabricación de la leche en sí, llamadas alveolares. Pero la primera lactancia resulta fallida, porque estas células alveolares aberrantes no son capaces de producir leche.

En la segunda gestación las células luminales son aún más disfuncionales. Esto alerta a las células basales, que recuperan su capacidad de diferenciarse en células luminales alveolares, ahora sí competentes para producir leche. La lactancia, en esta segunda gestación, resulta por tanto exitosa. Es decir, gracias a esa «acción de rescate» de las células basales, que sí expresan RANK, tiene lugar una lactancia funcional. «Esa capacidad de bipotencia de las células basales es capaz de despertar en un contexto fisiológico, para restaurar un proceso tan importante como lactancia», explica González-Suárez.

Para la autora responsable del artículo «resulta muy interesante que, al no tener RANK, las células luminales se diferencien en alveolares de forma aberrante, incluso en ratones hembra que no han entrado aún en gestación. Y también es relevante esa diferencia entre lo que ocurre en la primera y la segunda gestación». En cuanto a la posibilidad de que estos procesos tengan un paralelismo en la lactancia humana, considera que «es probable, pero harían falta estudios para determinarlo».

Los coautores principales del artículo son la investigadora postdoctoral que co-lidera el estudio, Ana Sofía Rocha, del Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), y Alejandro Collado-Solé, estudiante de doctorado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ambos del grupo de Eva González-Suárez.

Referencia

Rocha AS, Collado-Sol, A, Graña-Castro O, Redondo Pedraza J, Soria Alcaide G, Cordero A, et al. Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands. Nat Commun[Internet].2023[citado 20 oct 2023];14(1):6213. doi: 10.1038/s41467-023-41741-5.

21 octubre 2023 | Fuente: IMMedico| Tomado de Obstetricia y Ginecología 

El estudio, realizado por especialistas del CONICET, ayudaría a adaptar mejor las terapias para un subtipo específico denominado HER2 positivo CONICET/DICYT

Un equipo de investigación del CONICET identificó, en estudios bioinformáticos e in vitro, dos proteínas que podrían predecir si el tratamiento estándar de un subtipo de cáncer de mama, denominado HER2 positivo, resultaría efectivo para las personas que padecen esta enfermedad. El estudio fue publicado en la revista Cancers.

“El tratamiento habitual para el cáncer de mama HER2 positivo implica el uso de un medicamento llamado trastuzumab, que bloquea la acción de la proteína HER2. Este tipo de terapia es selectiva ya que afecta únicamente a las células tumorales, debido a que las normales no presentan esta proteína en gran cantidad. Sin embargo, existe una preocupación creciente ya que una fracción significativa de pacientes no responde favorablemente a este tratamiento, o responde inicialmente, pero luego la terapia deja de funcionar, dando lugar a lo que se conoce como resistencia”, afirma Marina Flamini, investigadora del CONICET en el Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU, CONICET-UNCUYO) y autora correspondiente del estudio.

Según la científica, existen diversos subtipos de cáncer de mama y esta clasificación es fundamental, ya que permite a los médicos entender mejor la biología de la enfermedad y elegir el tratamiento más adecuado. Entre ellos, uno de los más desafiantes, por su agresividad, es el HER2 positivo que representa entre el 15 y el 20 por ciento de los casos diagnosticados y presenta menor probabilidad de supervivencia que otros subtipos.

El equipo de investigación, del que también forman parte la becaria Carla Castro Guijarro y el investigador Matías Sanchez, ambos del IMBECU, identificó dos proteínas clave que podrían predecir si el tratamiento para HER2 positivo resultaría efectivo. “Encontramos dos proteínas, llamadas vinculina y cortactina, cuya expresión difería entre pacientes con mayor y menor probabilidad de supervivencia. Además, la expresión de estas proteínas también era útil para distinguir entre pacientes que responden favorablemente al tratamiento con trastuzumab y los que no. Las personas con menor expresión de estas proteínas tenían mejor pronóstico y mostraban una respuesta eficaz al tratamiento. En el ámbito científico, a este tipo de moléculas que permiten predecir la agresividad de la enfermedad y la respuesta a un determinado tratamiento se las denomina “biomarcadores” pronósticos y predictivos, respectivamente. En este caso, descubrimos estas dos proteínas que podrían estar involucradas en el tipo de respuesta de los tumores a los tratamientos, siendo estas moléculas un blanco interesante para mejorar la terapia”, dice Sánchez.

El estudio resulta relevante ya que, actualmente, no existen biomarcadores, aparte de HER2, disponibles para guiar las decisiones oncológicas. “Esta investigación es prometedora porque, desde hace tiempo, se busca un enfoque personalizado para el tratamiento del cáncer, adaptando las terapias a las características moleculares de cada paciente. Esto es esencial dado que el cáncer es una enfermedad muy heterogénea y, aunque dos tumores parezcan similares, pueden responder de manera diferente al mismo tratamiento. De esta manera, los biomarcadores son herramientas esenciales para asegurar que se administre el tratamiento adecuado a la persona adecuada, evitando tratamientos ineficaces. Más aún en este tipo de enfermedades donde el tratamiento certero y precoz marca la diferencia”, afirma Castro Guijarro.

A la luz de los resultados del estudio, el equipo destaca que estas proteínas podrían estar contribuyendo a la resistencia a trastuzumab en células de cáncer de mama que poseen el receptor HER2. “Ahora, buscamos ir más allá para evaluar si estos resultados obtenidos a partir de bioinformática y ensayos con líneas celulares son validados en muestras de pacientes. De ser así, estas proteínas podrían ser consideradas como blanco terapéutico en el desarrollo de futuras terapias para el tratamiento de tumores mamarios HER2 positivos resistentes a trastuzumab”, concluye Flamini.

Referencia

Castro Guijarro AC, Matias Sanchez A, Flamini MI. Potential Biomarkers Associated with Prognosis and Trastuzumab Response in HER2+ Breast Cancer. Cancers [Internet] 2023[citado 11 oct 2023]; 15(17): 4374.  https://doi.org/10.3390/cancers15174374

11 octubre 2023 |Fuente: DiCYT| Tomado de Salud

Un equipo de investigadores ha conseguido desarrollar un parche, que imita los mecanismos de succión de los tentáculos de un pulpo y que se instala en las mejillas, capaz de suministrar medicamentos que son difíciles de absorber. Esto lo ha logrado un equipo de científicos de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Zurich y las conclusiones aparecen hoy publicadas en la revista Science Translational Medicine.

Inspirados en las ventosas que recubren los tentáculos de un pulpo, los científicos han diseñado parches de succión que pueden administrar grandes fármacos y proteínas a través del revestimiento interno de las mejillas. El parche de succión consiguió administrar medicamentos como la desmopresina en perros y demostró ser seguro y tolerable cuando se probó en un primer ensayo en humanos.

En conjunto, los resultados muestran que el parche podría proporcionar una forma menos invasiva y más cómoda de administrar algunos medicamentos que actualmente solo se pueden tomar a través de comprimidos o inyecciones, han explicado los investigadores, que han recordado que muchos fármacos se deben administrar mediante inyecciones debido a su inestabilidad y alto peso molecular.

Los científicos están explorando la posibilidad de administrar estos medicamentos a través de otras vías, como aerosoles intranasales o microagujas, pero estas alternativas se han visto limitadas por su complejidad o su poca eficacia de administración.

Para probar su parche, los investigadores lo cargaron con un fármaco aprobado (la desmopresina) y lo administraron a perros, y comprobaron que permaneció unido a la mucosa oral de los animales durante tres horas sin caerse ni causar irritación. A partir de ahí, probaron en personas voluntarias sanas para que se aplicaran por sí mismos el parche (sin medicamentos) durante treinta minutos durante los cuales hablaban, caminaban y se enjuagaban la boca.

La mayoría de los parches permanecieron en su posición durante todo el estudio y la mayoría de los pacientes informaron posteriormente de que preferirían el parche a las inyecciones para tratamientos farmacológicos diarios, semanales o mensuales, han destacado los investigadores.

Referencia

Luo Z, Klein Cerrejon D, Römer S, Zoratto N, Chistophe Leroux. Boosting systemic absorption of peptides with a bioinspired buccal-stretching patch. Sci Transl Med [Internet]. 2023[citado 28 sep 2023]; 15(715) .DOI:10.1126/scitranslmed.abq1887

29 septiembre 2023    Fuente: (EFE) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2023. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La exposición prenatal a la contaminación del aire está relacionada con alteraciones en las proteínas que pueden detectarse después del nacimiento del bebé y que afectan procesos celulares como la autofagia, es decir la “autoalimentación” de células dañadas que se produce en respuesta al estrés.

La doctora Olga Gorlanova, médica investigadora del Hospital Infantil Universitario de la Universidad de Basilea, Suiza, también demostró en el Congreso Internacional de la European Respiratory Society (ERS) celebrado en Milán, Italia, que los bebés sanos recién nacidos y durante el embarazo exhibían características individuales y diferentes respuestas a las de sus madres respecto a la contaminación del aire (CA).

La exposición a contaminantes relacionados con el tráfico durante el embarazo puede afectar negativamente a la autofagia en recién nacidos sanos, según una presentación en el Congreso Internacional de la European Respiratory Society (ERS) celebrado en Milán entre el 9 y 13 de septiembre de 2023.

El hecho podría significar que algunos bebés son más vulnerables que otros, incluso si nacieron en hogares ubicados en zonas con niveles de relativa baja contaminación.

Los trabajos anteriores de Gorlanova y sus colegas habían demostrado que la exposición a la CA durante el embarazo podría afectar la función pulmonar y el sistema inmunológico de los recién nacidos.

En el estudio actual, observaron las proteínas involucradas en la autofagia, el envejecimiento y la remodelación celular, para analizar cómo la exposición prenatal podría afectarlas.

Participantes del estudio

Los investigadores midieron 11 proteínas encontradas en la sangre del cordón umbilical de 449 recién nacidos sanos del estudio de cohorte Bern Basel Infant Lung Development (BILD), iniciado en Berna en 1999.

Por entonces, el objetivo trazado consistió en reclutar hasta el año 2025 a 1 000 bebés con el fin de evaluar los efectos de la genética y el medio ambiente -en particular, la CA- en sus desarrollos pulmonares.

Los especialistas del trabajo presentado en ERS midieron la exposición de las madres al dióxido de nitrógeno (NO2) y a las partículas diminutas PM10, inferiores a 10 micrones de diámetro.

Al analizar las emisiones de los vehículos, el humo y el desgaste de neumáticos y frenos, entre otras fuentes contaminantes, descubrieron que tanto el NO2 como el PM10 estaban relacionados con cambios en las proteínas implicadas en la autofagia.

La exposición al NO2 se relacionó con una disminución de la actividad de las proteínas Sirtuina1 (SIRT1) e Interleucina-8 (IL-8), y un aumento de los niveles de la proteína Beclina-1.

“Nuestros resultados indican que el NO2, un contaminante formado principalmente por las emisiones del tráfico, está asociado con niveles elevados de proteína Beclina-1, que es fundamental para iniciar la autofagia. La exposición a niveles más altos de NO2 también se relacionó con niveles reducidos de SIRT1, proteína que desempeña un papel protector en la resistencia al estrés, la inflamación y el envejecimiento. La IL-8 es una proteína activa en determinadas células inflamatorias”, afirmó Gorlanova.

“Agrupamos a los bebés en cuatro grupos distintos, conformados en base a los niveles de contaminación expuestos mientras permanecían en el útero. Si bien las concentraciones de las proteínas eran similares, mantenían diferencias en su exposición a la contaminación del aire por NO2 y PM10.»

Un grupo se caracterizó por las concentraciones bajas de nueve proteínas, mientras que otro, formado por el siete por ciento de todos los bebés, contaba con niveles más altos de proteínas IL-8 e Interleucina 1 beta (IL-1B), participantes en procesos inflamatorios y de remodelación.

Ambos grupos de recién nacidos estuvieron expuestos a niveles más bajos, aunque diferentes, de CA prenatal respecto a los otros dos grupos.

Para los autores, sus hallazgos sugieren que los recién nacidos sanos poseen un patrón de respuesta individual a la CA, indicativo de mayor vulnerabilidad de algunos bebés respecto a otros.

Antecedentes y opiniones

El trabajo se sumaría a la creciente evidencia que involucra los mecanismos relacionados a la autofagia con la forma en que las células humanas reaccionan ante la CA. Los resultados, consistentes con la evidencia de investigaciones en tejidos y animales, inspira a sus autores a convocar mayores exploraciones de estos mecanismos con la intención de comprender mejor los efectos nocivos de la CA en los bebés.

Los investigadores planean examinar si los bebés con distintos patrones de respuesta proteica a la CA sufrirán más problemas respiratorios durante la infancia y la niñez en comparación con aquellos que no muestran las mismas respuestas proteicas.

Marielle Pijnenburg, profesora asociada de neumología pediátrica y jefa del Departamento de Medicina Respiratoria y Alergología Pediátrica del Centro Médico Erasmus de Rotterdam, Países Bajos, opinó sobre la investigación: “este estudio se suma a la creciente cantidad que prueba cómo la CA puede afectar la salud de los niños antes y después de su nacimiento; en tal sentido muestra que los mecanismos relacionados con la autofagia pueden estar involucrados en el tipo de reacción de las células humanas a tal contaminación.»

La especialista que no participó en el trabajo, añadió: “sin embargo, reunimos suficiente evidencia de este y otros estudios para enviar un mensaje contundente a los gobiernos y a los responsables políticos: la CA daña la salud de las personas y sus efectos pueden apreciarse con anterioridad al nacimiento. Todos deberíamos redoblar nuestros esfuerzos para reducirla lo antes posible. Esta conducta no sólo mejoraría la salud pública y reduciría los costos asociados Al tratamiento de enfermedades causadas por la CA, sino que también ayudará al medio ambiente”.

Por su parte, Olga Gorlanova, primera autora del estudio, aclaró en un comunicado de la ERS:

«El estudio no es un proyecto científico independiente; trabajamos dentro de un gran grupo de investigación con sede en Suiza y también colaboramos con varios otros internacionales. Es decir, somos parte de un esfuerzo más amplio, unidos para una mejor concepción del desarrollo pulmonar en fetos, bebés y niños mayores, atentos a cómo el medio ambiente (incluida la CA) afecta la salud humana”.

Referencia

Gorlanova O, Oller H, Nahum U, Künstle N, Müller L, Marten A, et al. Prenatal exposure to air pollution affects newborns’ autophagy, senescence and remodelling proteins. Congreso Internacional de la European Respiratory Society (ERS), 2023. https://k4.ersnet.org/prod/v2/Front/Program/Session?e=379&session=16448

15/09/2023

Fuente: (SIIC Salud)  Noticias biomédicas        Copyright siicsalud© 1997-2023

La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado

 UB/DICYT La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado: la cirrosis y la inflamación hepática. Así lo apunta un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine que ha dirigido el investigador Pedro Melgar-Lesmes, del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.

Esta investigación podría impulsar el diseño de fármacos que potencien la producción de la proteína RNF41 en macrófagos, unas células defensivas del sistema inmunológico que desempeñan un rol esencial en la respuesta al daño hepático y en el progreso de las enfermedades crónicas del hígado.

«Esta potencial diana terapéutica representa un nuevo regulador principal del papel de los macrófagos en el control de las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis», apunta el experto Pedro Melgar-Lesmes, miembro también del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, Estados Unidos).

«Nuestro descubrimiento —continúa— pone de relieve que la regulación de la inmunidad innata, y en concreto la actividad de los macrófagos, es esencial para luchar contra la fibrosis hepática y potenciar la regeneración del hígado».

El estudio revela que la expresión del RNF41 —una proteína relacionada con procesos inflamatorios— es menor en los macrófagos aislados de muestras de hígado de pacientes afectados por cirrosis hepática, independientemente del origen de la enfermedad. En ratones con fibrosis hepática, la expresión de la proteína en los macrófagos del hígado también está reducida.

El equipo ha constatado que un proceso de inflamación prolongada en cultivos celulares de macrófagos hepáticos provoca una disminución de la proteína RNF41. «Por tanto, la inflamación crónica podría ser responsable de la reducción del RNF41 en macrófagos», apunta Melgar-Lesmes.

En ratones en los que podría restablecerse la función de la proteína RNF41, los resultados han mostrado que se potencia la eliminación de la fibrosis, la reducción de la inflamación hepática y el aumento de la regeneración del hígado.

Una metodología innovadora

Para lograr estos resultados, se ha utilizado una metodología innovadora basada en el uso de nanopartículas de dendrímero-grafito (NDG) —unas moléculas con características funcionales de interés en biomedicina— diseñadas por el equipo. Además, también se ha aplicado la técnica del aislamiento específico de macrófagos, mediante esferas magnéticas unidas a anticuerpos (MACS). Así se ha demostrado que estas nanopartículas son efectivas en terapia génica selectiva en macrófagos inflamados del hígado fibrótico.

En paralelo, los estudios in vitro confirman que si la proteína RNF41 desaparece en los macrófagos de hígados fibróticos de ratones, se desencadena una tormenta de citocinas inflamatorias que genera mayor fibrosis, daño hepático y cierta mortalidad. «Esto nos indica que la proteína RNF41 es necesaria para superar la fibrosis y la inflamación crónica en la enfermedad hepática», indica Melgar-Lesmes.

Las futuras líneas de investigación del equipo irán enfocadas a identificar cuáles son las proteínas que controlan la proteína RNF41 en los macrófagos. «Esto nos permitirá diseñar nuevos fármacos que permitan aumentar la expresión de esta proteína clave en la regulación del rol del macrófago en la inflamación y la fibrosis hepáticas», concluye el investigador.

Referencia

Alazne Moreno-Lanceta, Mireia Medrano-Bosch, Yilliam Fundora, Meritxell Perramón, Jessica Aspas, Marina Parra-Robert, Sheila Baena, et al. RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration. Science Translational Medicine.
12 Jul 2023, Vol 15, Issue 704. DOI: 10.1126/scitranslmed.abq6225

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6225

30/08/2023 (dicyt) Tomado- Noticias Salud