PINK1 es una proteína quinasa que se encuentra mutada en algunos enfermos de párkinson, especialmente en una forma juvenil, una variante de la enfermedad que se manifiesta a edades tempranas. Sin embargo, “se sabe muy poco sobre las funciones de esta proteína, por lo que decidimos estudiarla para contribuir a identificar posibles nuevas dianas terapéuticas contra el párkinson, ya que en la actualidad los tratamientos no son completamente eficaces”, señala en declaraciones a DiCYT Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca en el IBFG y coordinador del estudio.

Esta “proteína centinela” detecta si hay algún daño en la mitocondria, el orgánulo que produce la energía de las células, para activar un programa de destrucción selectiva y así evitar que el problema se propague. Precisamente, “el daño en la mitocondria es uno de los eventos previos a la sintomatología del párkinson, una enfermedad considerada como mitocondriopatía”. Por eso, las neuronas que portan mutaciones en PINK1 no son capaces de reconocer que hay un problema en la mitocondria, no lo resuelven y terminan por tener una deficiencia energética que compromete su viabilidad.

Los científicos utilizaron ratones knockout para esta proteína, es decir, animales que no la expresan, para comprobar si su ausencia altera el metabolismo celular. Tanto en las células aisladas (in vitro), como en el ratón vivo (in vivo), observaron un fuerte aumento en la velocidad del consumo de glucosa a través de la vía glucolítica (o glucólisis), una forma de transformación de glucosa en energía.

Más tarde entendieron que este fenómeno se debía a una reprogramación metabólica. La mitocondria dañada, si no consigue reparar la alteración que sufre, comienza a producir mayores cantidades de las denominadas “especies reactivas de oxígeno”, lo que a su vez activa directamente un factor de transcripción conocido como HIF1, que se encarga de incrementar la expresión de genes que estimulan y ejecutan la vía glucolítica.

Este fenómeno tiene importantes consecuencias pero muy diferentes en función del tipo celular. En las células que no se dividen, o postmitóticas, como las neuronas, el incremento de la velocidad de la glucólisis provoca la disminución de otra vía alternativa del metabolismo de la glucosa: la vía de las pentosas-fosfato, una vía metabólica “encargada de mantener el estado redox de la célula, es decir, de protegerla frente al estrés oxidativo”. Sin esa protección, las neuronas mueren, así que este mecanismo contribuye a explicar por qué las neuronas dopaminérgicas (es decir, aquellas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) mueren por estrés oxidativo, como ocurre en el párkinson.

Otra situación muy distinta es la de las células que sí se dividen, en las que los investigadores observaron, con sorpresa, que se producía el efecto contrario: un incremento de la glucólisis que promueve proliferación. En este caso, “la deficiencia de PINK1 reprograma el metabolismo y sostiene la proliferación celular”, resume Bolaños.

En definitiva, el artículo publicado por el IBFG en Nature Communications ( doi:10.1038/ncomms5514 )descubre, por un lado, un mecanismo de muerte neuronal asociado a la enfermedad de Parkinson y, por otro y de forma inesperada, la importancia de PINK1 en división celular, un fenómeno cuyas implicaciones fisiopatológicas aún quedan por resolver.

En principio, estos dos efectos (muerte neuronal y división celular) no tienen nada que ver entre sí; sin embargo, en algunos estudios anteriores se ha asociado cáncer con párkinson juvenil causado por las mutaciones en PINK1. “Hasta ahora no se ha prestado mucha atención a una posible relación entre PINK1 y cáncer”, apunta Bolaños, pero este estudio revela cómo la ausencia de esta proteína contribuye a una proliferación celular fuera de control, principal característica de los tumores; así, no sería descabellado pensar en continuar con esta línea de investigación. Hay casos en los que a una proteína implicada en cáncer se le ha descubierto posteriormente un papel en neurodegeneración. Esta vez puede suceder al revés: una proteína conocida en párkinson podría estar relacionada con el progreso de los tumores.

Por otra parte, los resultados de este trabajo refuerzan una de las líneas de investigación del equipo de Juan Pedro Bolaños, que desde hace años viene estudiando la relación existente entre metabolismo energético y estrés oxidativo. “Nosotros pensamos que el consumo de glucosa por vía glucolítica en neuronas sanas tiene que ser moderado para preservar la glucosa en mantener el estado redox por la vía de las pentosas-fosfato. Esto implica que la energía que necesitan las neuronas la obtienen a partir de precursores metabólicos alternativos, algunos suministrados por los astrocitos”, otras importantes células del sistema nervioso.
julio 27/2014 (NCYT)

Raquel Requejo-Aguilar, Irene Lopez-Fabuel, Emilio Fernandez, Luis M. Martins, Angeles Almeida.PINK1 deficiency sustains cell proliferation by reprogramming glucose metabolism through HIF1.Nature Communications 5, 24 Jul 2014

Estas variantes modulan el comportamiento de las cohesinas, complejos de proteínas que unen las dos copias de cada cromosoma para asegurar la correcta división de las células y evitar aberraciones.

De esta forma, los resultados que se publican en la revista especializada The EMBO Journal (doi:10.1038/emboj.2013.230) contribuyen a entender mejor cómo las proteínas Pds5 influyen en las cohesinas, ya sea estabilizando o desestabilizando su unión a los cromosomas.

Según los expertos, enfermedades como el síndrome de Cornelia de Lange, que afecta a uno de cada 30 mil recién nacidos, tienen su origen en un funcionamiento anómalo de las cohesinas.

En el caso de la mencionada afección, este se caracteriza por anomalías físicas graves y deficiencias cognitivas.

Estudios previos publicados por la revista científica Current Biology, explicaban los mecanismos por los cuales las cohesinas también participan en la reparación del ADN.

Ese artículo afirmaba que dichas proteínas se activan justo antes de la mitosis celular y consiguen unir el ADN de una cromátida con el de su hermana hasta que la célula se separa en dos genéticamente idénticas.

Asimismo, también desempeñan un papel fundamental en la condensación del ADN, facilitando su reparación pegando las cromátidas hermanas existentes.

La cromátida es una de las unidades longitudinales de un cromosoma duplicado.
octubre 19/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

María Carretero, Miguel Ruiz-Torres, Miriam Rodríguez-Corsino, Isabel Barthelemy, Ana Losada.Pds5B is required for cohesion establishment and Aurora B accumulation at centromeres.The EMBO Journal.18 Oct  2013

La esfingomielina, un lípido de membrana celular, resulta imprescindible para que las células tumorales se comporten como tales: se multipliquen de forma acelerada, invadiendo así los tejidos adyacentes. Es una de las conclusiones extraídas de un trabajo que se publicó en PNAS (doi: 10.1073 /pnas.1115484108) y que llevó a cabo el grupo de Pablo Escribá, catedrático de Biología Celular de la Universidad de las Islas Baleares, en Palma de Mallorca.

Se analizaron diversas líneas celulares de tumores humanos (pulmón, glioma y leucemia). «Todas ellas presentaron niveles muy bajos de esfingomielina: aparece como promedio en una cantidad situada entre la mitad y la cuarta parte de los niveles que se registraron en las células normales», detalló Escribá.

Para que se produzca la tumorigénesis es necesaria la cooperación entre la esfingomielina y el oncogén. «Tomemos como ejemplo el oncogén Ras, presente en el 30% de los tumores; para que inicie de forma eficaz la proliferación celular descontrolada, describimos que es imprescindible que los niveles de esfingomielina se encuentren muy bajos. Es una característica tumoral crítica, indispensable para que se exprese el fenotipo tumoral».

El grupo de Escribá es el artífice de una de esas moléculas: el ácido 2-hidroxioleico -denominada Minerval- que ya demostró en diversos estudios preclínicos una potente acción antitumoral. Minerval despliega una acción dual: a su ya conocido mecanismo que utiliza como vía la proteína cinasa C (PKC), activando así la inhibición del crecimiento celular, se suma otra forma de acción independiente, que se describió en este último trabajo.

«La molécula es un activador de la esfingomielina sintetasa, que es la enzima que hace que se sintetice esfingomielina; de esta forma, las células tratadas con Minerval normalizan sus niveles de esfingomielina, mientras que en las células normales se producen variaciones no significativas desde un punto de vista estadístico. Por ello un dato destacable es que el fármaco no tiene efectos en las células sanas».

Otro trabajo de este mismo grupo de científicos, aún pendiente de publicación, explica esta acción de la molécula. Como adelantó Escribá, «el anclaje de las proteínas que están relacionadas con la proliferación celular, como por ejemplo Ras, no se produce en presencia de niveles elevados de esfingomielina en la membrana: esta es necesaria para recibir las señales de proliferación y propagarlas. Aunque exista actividad oncogénica, si no hay niveles bajos de esfingomielina y elevados de fosfatidiletanolamina -que también permite el anclaje-, el oncogén no inicia el proceso tumoral».

Ello enlaza con la segunda conclusión principal de este estudio, donde se comprobó que al tratar a las células tumorales con ácido 2-hidroxioleico, la esfingomielina sintetasa se activa y se normalizan así los niveles de la esfingomielina, dejando a la célula sin señal proliferativa y provocando su muerte por autofagia.

Escribá detalló que las células estudiadas se extraen de varios tipos de cáncer humano: pulmón, leucemia y glioma. «Escogimos los tumores de pulmón y el glioma porque son dos enfermedades con una mortalidad muy elevada, que aún no cuentan con un tratamiento médico adecuado. En el caso del glioma, por ejemplo, la vida media de los pacientes se sitúa en torno a un año. El tratamiento convencional resulta  muy tóxico, mientras que Minerval, al ser tan específico, no afecta a las células sanas, lo que reduciría la toxicidad.

Los datos de este último trabajo del grupo de Pablo Escribá muestran un buen perfil toxicológico de Minerval. Forman parte de los estudios preclínicos de estos investigadores. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a la molécula la designación de fármaco huérfano, lo que implica importantes ventajas en todo el proceso que lleva a la aprobación.

«Disponemos ya de un comité clínico de especialistas en glioma, externo a nuestro laboratorio, que van a presentar el plan de ensayos clínicos con el fármaco a la EMA», detalló Escribá, quien espera que en el 2012 se inicien estos estudios en fase I/II. Los pacientes se reclutarán de centros de Lausana, Fráncfort, Londres y Barcelona.  «Este tipo de desarrollos son muy lentos, pero es que además hemos tenido que superar escollos desde la propia Universidad, que bloqueó el proyecto durante unos años», lamentó el investigador que por fin ve cerca los primeros datos en humanos.
noviembre 27/2011 (Dario Médico)

Gwendolyn Barceló-Coblijna,  Maria Laura Martina, Rodrigo F. M. de Almeidab,  Maria Antònia Noguera-Salvàa, Amaia Marcilla-Etxenikea, Francisca Guardiola-Serranoa, et. al. Sphingomyelin and sphingomyelin synthase (SMS) in the malignant transformation of glioma cells and in 2-hydroxyoleic acid therapy. PNAS 2011.