La emergencia sanitaria ha llevado a la comunidad científica a hacer un gran esfuerzo para poder entender la respuesta inmunitaria contra el virus en tiempo récord, pero todavía hay muchas incógnitas a resolver.

Ahora, un estudio, liderado por IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación «la Caixa» y el Departamento de Salud de la Generalidad de Cataluña, y apoyado por la campaña de mecenazgo #YoMeCorono,

Grifols y el Instituto de Salud Carlos III describe la primera secuencia genética consenso del SARS-CoV-2 representativa del genoma completo de 1 700 virus. A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos, pequeños fragmentos de proteínas,  que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

El artículo se ha sido publicado en la revista Vaccines. «Se trata de una herramienta clave para el análisis de la respuesta inmunitaria que permitirá acelerar la investigación y el desarrollo de una vacuna, por eso lo teníamos que hacer accesible a todo el mundo«, remarcan los líderes del estudio, Christian Brander y Julia G. Prado, investigadores de IrsiCaixa.

A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

‘Memoria’ ante futuras infecciones

El sistema inmunitario es el encargado de proteger nuestro cuerpo de patógenos como los virus. Uno de los mecanismos al detectarlos en virus es la respuesta inmunitaria adquirida, que incluye los conocidos anticuerpos, encargados de neutralizar el virus y las células T, capaces de identificar y destruir las células de nuestro cuerpo infectadas por el virus. Esta acción de las células T se conoce como inmunidad celular, es persistente en el tiempo y sirve como ‘memoria’ en futuras infecciones.

«Detectar si se ha desencadenado una respuesta inmunitaria celular es complicado, ya que hay que conocer qué partes del coronavirus activan las células T», explica el investigador asociado en IrsiCaixa Alex Olvera, primer autor del artículo junto con el investigador asociado Marc Noguera-Julian.

Hasta ahora, los estudios publicados se han centrado o bien en algunas proteínas virales o bien en secuencias únicas del virus. «No queríamos obviar una parte de la respuesta inmunitaria que parece ser clave en la generación de la memoria inmunológica frente al virus. Es por eso que hemos diseñado esta herramienta, un listado de moléculas que permite tener en cuenta el genoma completo del virus y su capacidad de variación», añade Noguera-Julian.

Miles de péptidos para estudiar la inmunidad celular

Los investigadores han comparado las secuencias completas de 1700 genomas de SARS-CoV-2 circulantes por todo el mundo y disponibles en plataformas online públicas. A través del análisis de todos estos datos han podido definir una secuencia genética representativa del virus, así como obtener un listado de todos los posibles fragmentos de proteínas que puede producir el virus.

Han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus

«Hemos visto que el SARS-CoV-2 no muta mucho y no es un virus con mucha variabilidad genética, a diferencia por ejemplo del Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pero hay que tener en cuenta cuáles son las posibles variantes para poder estudiar la respuesta inmunitaria que se generará frente a cada uno de los virus y no perder ningún detalle», remarca Olvera.

Además, han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus. “Esto puede ser clave para generar una reacción cruzada, es decir una respuesta inmunitaria capaz de proteger tanto del virus del resfriado común como del SARS-CoV-2”, apunta Noguera-Julian.

Esta herramienta permite a los investigadores de IrsiCaixa estudiar la inmunidad celular contra el SARS-CoV-2. «Queremos entender qué respuesta inmunitaria hay detrás de los individuos que no generan anticuerpos contra el virus y pasan la infección por SARS-CoV-2 con poca sintomatología clínica y qué péptidos son capaces de inducir esta respuesta,” comenta G. Prado. Además, “el uso generalizado de esta secuencia consenso en la investigación del sistema inmunitario contra el SARS-CoV-2 asegurará la comparabilidad y reproducibilidad de los resultados entre laboratorios y esto acelerará mucho el proceso de investigación”, concluye Brander.

agosto 16/2020 (SINC)

Referencia:

Christian Brander et al. SARS-CoV-2 Consensus-Sequence and Matching Overlapping Peptides Design for COVID19 Immune Studies and Vaccine Development.  Vaccines. 2020

Tal como explica Soriano, “la mayoría de estudios sobre el alzhéimer buscan dianas farmacológicas relacionadas con un proceso concreto implicado en la enfermedad” . Como elemento de innovación, en cambio, “este trabajo estudia la vía de señalización de la reelina —un potenciador sináptico y de la cognición— que también regula la proteína precursora del amiloide (APP) y la proteína tau, dos proteínas implicadas en procesos básicos del alzhéimer” .

El trabajo ha formado parte de la tesis doctoral de Daniela Rossi, coautora principal del trabajo junto con Lluís Pujadas. En opinión de Pujadas, “se sabía que la reelina participa en la doble vía reguladora del péptido Aß y la proteína tau, pero era difícil entender cómo se relacionaban entre sí”.

“Se sabía que la reelina participa en la doble vía reguladora del péptido Aß y la proteína tau, pero era difícil entender cómo se relacionaban entre sí”

“Con este estudio —continúa—, mostramos un nuevo mecanismo que permite comprender mejor este punto de nexo entre las dos vertientes de la patología”. El trabajo describe cómo la reelina, al quedar atrapada en las fibras amiloides, pierde su función potenciadora de la plasticidad. Por este motivo, un incremento de la cantidad de reelina en el cerebro puede resultar beneficioso.

Los péptidos más tóxicos en alzhéimer

Los expertos también describen de qué modo la reelina es capaz de interaccionar in vitro y reducir la toxicidad del péptido Aß42, que tiene una alta tendencia a la formación de fibras y la agregación en placas seniles.

“La interacción de la reelina con los péptidos Aß42, considerados los más tóxicos en el alzhéimer según las hipótesis actuales, no se había descrito hasta ahora en ningún estudio científico. Este trabajo muestra por primera vez que la toxicidad de los péptidos Aß42 sobre neuronas disminuye en presencia de reelina“, explica Daniela Rossi, del Departamento de Biología Celular de la UB.

El trabajo in vitro ha permitido demostrar que la reelina interacciona con Aß42 y retrasa la formación de fibras. Estos resultados se han reproducido en un modelo de ratón de alzhéimer en el que se ha observado que la reelina también disminuye la formación de placas de amiloide. El trabajo constata por primera vez un efecto neuroprotector de la reelina en enfermedades neurodegenerativas, que se demuestra in vivo en modelos de laboratorio, y además, aporta una hipótesis explicativa sobre esta acción protectora.

Estos resultados se han reproducido en un modelo de ratón de alzhéimer en el que se ha observado que la reelina también disminuye la formación de placas de amiloide.

Reelina: acción neuroprotectora y rescatadora

“El resultado más impactante —apunta Soriano— es que un potenciador de la plasticidad neuronal puede rescatar un fenotipo clínico de alzhéimer en un modelo animal“. La recuperación de los déficits cognitivos sería el resultado de activar una vía de señalización —la de la reelina— que es homeostática para el buen funcionamiento del cerebro, desde el punto de vista de la cognición, la plasticidad neuronal, la formación de amiloide, etc.

Soriano puntualiza que, como línea de investigación, “este enfoque metodológico sobre vías de señalización que controlan diferentes aspectos relacionados con la plasticidad neuronal y el alzhéimer es más eficiente“.

Las causas que originan la patología del alzhéimer son todavía bastante desconocidas, y solo un 1,5% de los casos son hereditarios. En trabajos anteriores, el equipo científico de Soriano había constatado la alteración de la proteína reelina en la demencia de Alzheimer y su papel en vías de señalización intracelular relacionadas con la supervivencia neuronal.

También se había estudiado el papel de la reelina en diferentes aspectos del funcionamiento fisiológico del cerebro adulto y el efecto potenciador homeostático de esta proteína. El nuevo trabajo contribuye a ampliar el escenario de la investigación sobre nuevas dianas terapéuticas contra el alzhéimer, incorporando la reelina y su vía de señalización como puntos de estudio para el diseño futuro de nuevos fármacos. De hecho, los investigadores tienen previsto disponer en pocos meses de un sistema para la identificación de compuestos químicos que potencien la señalización de la reelina.

Recuperar las funciones cognitivas

El alzhéimer es una patología neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de conexiones entre neuronas y por la muerte neuronal. Se asocia principalmente a la formación de placas seniles (formadas por péptido ß-amiloide, o Aß) y la presencia de ovillos neurofibrilares (depósitos insolubles de proteína tau). Esta patología, que es la forma de demencia más frecuente en el mundol, afecta a más de 500.000 personas en España, y causa un progresivo deterioro de las funciones intelectuales y cognitivas de los pacientes.

Según el nuevo estudio, de carácter preclínico, el incremento de los niveles de la proteína reelina en el cerebro evita el deterioro cognitivo en ratones afectados por alzhéimer. Además, la reelina también retrasa el proceso de formación de fibras del péptido Aß in vitro y reduce la acumulación de depósitos amiloides en el cerebro de los animales afectados por la enfermedad.
marzo 6/2014 (SINC)

Lluís Pujadas, Daniela Rossi    , Rosa Andrés ,Cátia M. Teixeira, Bernat Serra-Vidal, Eduardo Soriano.Reelin delays amyloid-beta fibril formation and rescues cognitive deficits in a model of Alzheimer’s disease.Nature Communications  5,:3443.06 Mar 2014