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Descubren cómo se vuelven persistentes las infecciones virales asociadas con el cáncer

Dra. María Elena Reyes González — Mon, 24 Aug 2020 04:01:31 +0000

El herpes virus es uno de los siete virus conocidos los virus conocidos que causan cáncer en humanos y es responsable, entre otros, del sarcoma de Kaposi (SK), una enfermedad relacionada con la inmunosupresión asociada principalmente con el sida. No existen terapias específicas para estos tumores y el pronóstico puede ser muy malo.

Ahora, un nuevo estudio dirigido por Pedro Simas, líder de grupo en el Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes y profesor de la Facultad de Medicina da Universidad de Lisboa y Universidad Católica Portuguesa, y Kenneth M. Kaye, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos, han descubierto una región de la proteína viral LANA que es clave para la latencia viral y la infección persistente dentro de las células humanas.

Estos hallazgos publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se pueden utilizar potencialmente para desarrollar una terapia para los tumores del SK, ya que se espera que el bloqueo de la función de esta región LANA anule la persistencia del virus, lo que eliminaría las células cancerosas.

El sarcoma de Kaposi infecta células humanas, principalmente linfocitos, y a través de esta infección expresa sus propios genes en la célula, asumiendo sus mecanismos de crecimiento haciendo que crezca sin control y eventualmente causando cáncer, como el sarcoma de Kaposi o un tipo de linfoma denominado linfoma de derrame primario. Por lo tanto, comprender cómo los virus modulan la función de la célula huésped es fundamental para las perspectivas de posibles terapias.

Fundamental para esto son las proteínas virales expresadas durante la fase latente de la infección, que hacen que el virus persista dentro de estas células y entre ellas, el antígeno nuclear asociado a la latencia (LANA, por sus siglas en inglés) es un coordinador central de la replicación y la persistencia de los genomas virales en el interior de las células huésped.

Nuestro grupo de investigación estudia las funciones de esta proteína viral LANA durante muchos años. Ahora, hemos descubierto una región clave para que el virus persista, explica Pedro Simas, autor principal de este estudio. De particular interés, esta región de LANA interactúa preferentemente con una forma de un conocido proteína supresora de tumores llamada p53.

El aspecto interesante de este descubrimiento es que esta región, un lector de dominio ácido, discierne la presencia de una modificación posterior a la traducción específica, la acetilación, un atributo adicional que las proteínas pueden adquirir mientras son producidas por la celda, destaca.

Estas modificaciones determinan la estructura de una proteína y por tanto su función. A través de una serie de experimentos genéticos y bioquímicos que utilizan modelos de infección, los investigadores ahora muestran que la interacción de este «lector» específico.

El hallazgo de que el SK ha desarrollado un mecanismo para este tipo de interacción proteica subraya la importancia fisiológica de las modificaciones postraduccionales en la regulación de las infecciones persistentes», explica Pedro Simas.

«Estos hallazgos podrían utilizarse potencialmente para desarrollar una terapia de los tumores del SK, ya que se espera que el bloqueo de la función de esta región de LANA suprima la persistencia del virus, lo que deestruiría a las células cancerosas», añade el autor principal Kenneth M. Kaye.

Neuronas aumentan producción de dos proteínas durante convulsiones epilépticas

Dra. María T. Oliva Roselló — Tue, 07 May 2013 06:03:03 +0000

La inducción de la proteína ATF5 tiene un efecto beneficioso, ya que está relacionada con una menor neurodegeneración, según un estudio del CSIC.

Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto que las neuronas aumentan la producción de la proteína ATF5 en situaciones patológicas que inducen estrés en el retículo endoplasmático, como las convulsiones asociadas a la epilepsia. Los resultados del estudio, publicados en dos artículos en la revista Brain, abren un nuevo campo de estudio de nuevas estrategias terapéuticas en enfermedades neurológicas y neurodegenerativas.

“Nuestros resultados contradicen la idea extendida de que las neuronas diferenciadas del sistema nervioso central adulto no expresan la proteína ATF5, que es un factor de transcripción. En este estudio se demuestra que la mayoría de las neuronas del cerebro sí la expresan”, señala el investigador del CSIC José Javier Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

Según indica esta investigación, la proteína ATF5 tiene un efecto beneficioso ya que su inducción durante las convulsiones está relacionada con un menor grado de neurodegeneración. Tal como explica el investigador Jesús Torres-Peraza, «al demostrarse que dicho factor de transcripción está presente en las neuronas en condiciones que no presentan estrés alguno, los resultados sugieren que ATF5 podría participar en diversos procesos de la fisiología neuronal».

Por otra parte, el estudio confirma que la proteína CHOP, también implicada en la respuesta al estrés del retículo endoplasmático, ejerce un papel neuroprotector similar.

Sobreactivación cerebral

La epilepsia es una enfermedad crónica producida por diferentes alteraciones neurológicas que en España afecta a 360 000 personas aproximadamente. El principal síntoma es la propensión a sufrir convulsiones recurrentes, que manifiestan una sobreactivación cerebral descontrolada. En los casos más severos y que no responden a los tratamientos disponibles, las convulsiones pueden producir la degeneración y la disfunción neuronal, y finalmente conducir a la muerte neuronal, produciendo síntomas psiquiátricos y declive cognitivo.

Los tratamientos actuales abarcan desde estrategias farmacológicas para evitar, o por lo menos disminuir, la frecuencia de las convulsiones, hasta la neurocirugía, para eliminar el foco epileptogénico, la zona del cerebro sobreactivada que produce la convulsión. Sin embargo, en la actualidad no se dispone de tratamientos para evitar la muerte neuronal inducida por las convulsiones, ya que no se conoce en detalle cómo esta alteración acaba en neurodegeneración y qué mecanismos compensatorios activan las neuronas para escapar de la degeneración en estas condiciones patológicas
mayo 3/2013 (JANO)

Jesús F. Torres-Peraza, Tobias Engel, Raquel Martín-Ibáñez, Amaya Sanz-Rodríguez, M. Rosario Fernández-Fernández, Miriam Esgleas. Protective neuronal induction of ATF5 in endoplasmic reticulum stress induced by status epilepticus.Brain (2013) 136 (4): 1161-1176. Mar 20, 2013; doi: 10.1093/brain/awt044

Tobias Engel, Amaya Sanz-Rodgriguez, Eva M. Jimenez-Mateos, Caoimhin G. Concannon, Alba Jimenez-Pacheco, Catherine Moran.CHOP regulates the p53–MDM2 axis and is required for neuronal survival after seizures.Brain (2013) 136 (2): 577-592. doi: 10.1093/brain/aws337. Ene 29, 2013

Descubren mecanismo que protege a las neuronas de la muerte celular

Lic. Ada Beatriz Ruiz Jhones — Sat, 05 Mar 2011 13:00:00 +0000

Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC, han descubierto una proteína encargada de regular el mecanismo que protege a las neuronas de la muerte celular programada mediante el control de la actividad de la proteína p53.
La investigación, publicada en Cell Death and Differentiation (doi:10.1038/cdd.2010.190), ha dado con uno de los encargados de controlar la actividad de p53: el factor de transcripción Scratch2. “Hemos analizado las consecuencias de disminuir la función de Scratch2 durante el desarrollo embrionario del pez cebra. Lo que vimos fue que la supervivencia de las neuronas depende de Scratch2, incluso cuando no existe daño celular”, comenta la investigadora del CSIC y coautora del estudio Eva Rodríguez Aznar. Por su parte, la investigadora del CSIC Ángela Nieto, del Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche, explica que “la muerte celular programada, o apoptosis, ocurre principalmente tras la activación de la proteína p53, denominada ‘el guardián del genoma’ por ser un potente supresor de tumores. P53 induce la muerte de la célula en respuesta a una gran variedad de señales de estrés celular y daño en el ADN. Esta proteína no es necesaria durante el desarrollo embrionario, pero sin embargo está presente en el embrión, por lo que su actividad debe estar controlada para evitar una muerte celular masiva”, añade.
“Las neuronas recién formadas necesitan protegerse de p53 para sobrevivir. Scratch2 es un miembro de la superfamilia Snail, una familia génica con la que llevamos trabajando 20 años, y cuyos componentes están implicados en el desarrollo embrionario y de cánceres. Este factor de transcripción es un inhibidor de la señal de muerte de p53”, explica Nieto.
Según las investigadoras, la resistencia a la muerte celular es beneficiosa durante el desarrollo embrionario y para el funcionamiento normal del individuo adulto. Sin embargo, apunta Nieto, “es importante que el organismo elimine las células dañadas y también las células tumorales”. “Los represores de muerte celular se vuelven dañinos en este caso, pues hacen a las células cancerosas muy resistentes a las terapias”, concluye.
Marzo 3, 2011 Jano