En este estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), los investigadores identificaron la acción de un mecanismo molecular implicado en el proceso inflamatorio: la liberación desde los linfocitos T de vesículas extracelulares con material genético (micro-ARN). Estas vesículas afectan a las células del tejido óseo, con efectos a su vez sobre la formación de nuevos osteoclastos, las células encargadas de la degradación de la matriz ósea en las articulaciones.

“Este estudio apuntó a profundizar la comprensión referente a la exacerbación de todo el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide provocada por el humo de los cigarrillos. Así fue como descubrimos una vía asociada a las lesiones óseas. Se trata de un hallazgo importante, pues el dolor y la inflamación han venido tratándose con medicamentos en los pacientes. Sin embargo, las lesiones óseas, que también se erigen como un factor de complicación debilitante de esta enfermedad, son prácticamente irreversibles”, dice Fernando de Queiroz Cunha, coordinador del CRID, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmune que, por algún motivo aún desconocido, lleva a las células de defensa a tomar al propio organismo como un patógeno y a empezar a atacarlo. Se sabe que la reacción inflamatoria que desencadena la respuesta inmune exagerada de la enfermedad cuenta con la participación de linfocitos T que se diferencian en el subtipo Th17. A este mecanismo se lo conoce bien: genera efectos en cascada, como el de la liberación de citoquinas (proteínas de señalización), entre ellas la IL-17, y otras moléculas que participan en la progresión de la enfermedad.

Se sabe también que el tabaquismo constituye un factor agravante de la artritis reumatoide. En el marco de un estudio anterior, a cargo del mismo grupo de investigadores del CRID, se demostró que el humo del cigarrillo exacerba el proceso inflamatorio en la artritis, sobre todo debido a la activación del receptor de hidrocarburos de arilos (AhR) en las células Th17.

“El AhR es un sensor intracelular de contaminantes que participa en el proceso inflamatorio. Cuando ciertos ligandos activan el receptor de AhR en los linfocitos T, estos se diferencian aún más en Th17. Este incremento de células Th17 exacerba todo el proceso inflamatorio. El cigarrillo no es el causante de la artritis reumatoide, pero sí agrava la enfermedad”, dice Paula Donate, investigadora que integra el CRID y cuyo estudio de postdoctoral contó con el apoyo de la FAPESP.

Donate explica que el AhR actúa fundamentalmente como factor de transcripción. “Una vez activado por un agente externo, tal como el humo del cigarrillo, este receptor se desplaza hacia el núcleo celular junto con otras proteínas y promueve la transcripción de diversos genes, incluso de micro-ARN, que son pequeños ARN reguladores internos de las células”, afirma Donate.

Un componente extracelular

En este estudio, los científicos investigaron qué micro-ARN de las células Th17 aparecían con una expresión aumentada por influjo de la activación del AhR. Entre un conjunto específico de estas moléculas, el microRNA que poseía la mayor expresión era el miR-132. Aparte del análisis del conjunto completo de micro-ARN expresados por las células Th17, se correlacionaron los datos con un estudio realizado en ratones y en muestras de pacientes.

 “Sin embargo, y para nuestro asombro, cuando tratábamos los linfocitos T con antagonistas de los micro-ARN, estos seguían diferenciándose normalmente en células Th17 y liberando las citoquinas características del proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. Si bien esto no interfería en nada en el proceso intracelular, constituía una señal de que el miR-132 podría estar siendo liberado hacia el medio extracelular”, dice.

Al aislar vesículas extracelulares liberadas por las células Th17 y realizar estudios in vitro, los investigadores observaron que las grandes cantidades de miR-132 empaquetadas en vesículas extracelulares actuaban como mediadores inflamatorios, al inducir la diferenciación de osteoclastos mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2).

“Las vesículas extracelulares constituyen un mecanismo de comunicación celular importante: las liberan prácticamente todos los tipos de células, y se encuentran presentes en cualquier fluido corporal. En el caso de las células Th17, las vesículas liberadas en las articulaciones pueden transportar micro-ARN hasta el tejido óseo, incrementando los osteoclastos y la erosión ósea. Por ende, se trata de un mecanismo nuevo que hemos logrado dilucidar, y que en el futuro podrá propiciar nuevos tratamientos contra el daño articular”, dice.

abril 07/2021 (Dicyt)

Referencia:

Donate P.B., Alves de Lima K. ,  Peres R.S., Almeida F., Fukada S.Y., Silva T.A, Nascimento D.C., Cecilio N.T., Talbot J., Oliveira R.D., Passos G.A., Alves-Filho J.C.,  Cunha T.M., Louzada-Junior P., Liew F.Y.,  Cunha F.Q.: Cigarette smoke induces miR-132 in Th17 cells that enhance osteoclastogenesis in inflammatory arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2021, 118 (1) e2017120118; DOI: 10.1073/pnas.2017120118

La artritis es una enfermedad crónica común en la cual las articulaciones se inflaman, lo que provoca rigidez y dolor que a menudo pueden ser debilitantes. La artritis reumatoide (AR) es una forma autoinmune de la enfermedad, que surge cuando las células inmunes atacan el tejido que recubre las articulaciones.

Existe la necesidad de nuevas opciones de tratamiento, ya que las terapias actuales solo alivian los síntomas o, en el mejor de los casos, ralentizan la enfermedad.

Hay dos principales culpables celulares que contribuyen a la AR. Las primeras son las células inmunes, que liberan sustancias químicas inflamatorias alrededor del tejido de las articulaciones afectadas. El segundo son los osteoclastos, células especializadas que secretan ácidos y enzimas para descomponer los huesos. Los osteoclastos normalmente ayudan a remodelar el hueso sano, pero en la AR su capacidad de disolución ósea se acelera y daña las articulaciones.

Los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, disponibles en la actualidad actúan predominantemente contra la respuesta inflamatoria de las células inmunes, explica Masaru Ishii, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka y autor correspondiente del estudio.

Las terapias dirigidas a los osteoclastos son limitadas, en gran parte porque no sabemos lo suficiente sobre los osteoclastos involucrados en la AR , añade. Estábamos interesados en comprender si estas células son de alguna manera diferentes de los osteoclastos involucrados en los procesos fisiológicos normales.

Los osteoclastos son esquivos y residen a lo largo de la superficie del hueso debajo de las capas de cartílago y tejido. Esto los hace difíciles de aislar en el laboratorio, incluso con modelos manejables como los ratones. Para recoger las células, el grupo de investigación tuvo que desarrollar una técnica quirúrgica que les permitiera extraer osteoclastos de los fémures de ratones artríticos. Con los osteoclastos de forma segura en la mano, pudieron reunir nuevas ideas sobre la AR.

Rastreamos con precisión cómo se desarrollan los osteoclastos inductores de artritis a partir de sus células precursoras indiferenciadas, explica Tetsuo Hasegawa, autor principal del estudio.

Si bien los osteoclastos normales se derivan de células madre en la médula ósea, descubrimos que los osteoclastos involucrados en la AR provienen de precursores transmitidos por la sangre, prosigue. Los precursores circulantes ingresan a la articulación y se diferencian en un subtipo único de osteoclastos, que son más grandes y tienen marcadores distintos que no se ven en otros osteoclastos.

Las células recién descubiertas, apodadas atoM (Macrofagos Osteoclastogénicos asociados a la Artritis), tienen propiedades que podrían ser explotables en la búsqueda de nuevos tratamientos.

En un ejemplo destacado por el estudio, los investigadores encontraron que los AtoM tienen altos niveles de una proteína (llamada FoxM1) que se sabe que hace que las células invadan el tejido cercano. Especularon que al deshacerse de esta proteína distintiva, dividiendo el AtoM, si se quiere, tal vez podrían calmar sus tendencias artríticas.

De hecho, esto es lo que encontraron: cuando FoxM1 fue alterado química o genéticamente en AtoMs, los ratones artríticos mostraron una reducción de la destrucción ósea en sus articulaciones.

Nuestros hallazgos sugieren que los osteoclastos involucrados en la AR tienen propiedades distintas que los hacen susceptibles a la orientación terapéutica, señala el coautor Masaru Ishii. Si bien todavía hay mucho que aprender sobre esta clase de células, creemos que el descubrimiento podría abrir la puerta a nuevas vías de tratamiento.

noviembre 20/2019 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Dasatinib se desarrolló inicialmente como un inhibidor de tirosina cinasa de segunda generación para el tratamiento de leucemias resistentes a imatinib (que es el inhibidor de tirosina cinasas desarrollado con anterioridad). Hay bastantes ensayos clínicos en curso en los que se está valorando el efecto de dasatinib -sobre todo en combinación con otros agentes- para el tratamiento de distintos tipos de tumores sólidos. El efecto beneficioso de dasatinib en hueso se ha descubierto más recientemente, y aún se encuentra en fase preclínica, según explican los responsables del proyecto.

Este grupo de investigación salmantino ha publicado los resultados en Plos One (doi:10.1371/journal.pone.0034914). No obstante, han pedido cautela sobre los próximos pasos. «Hay que tener en cuenta que los efectos de dasatinib en hueso se han obtenido en modelos preclínicos y antes de especular sobre su aplicación se necesitaría realizar ensayos clínicos apropiados. Se evaluará su efecto beneficioso en hueso en relación con posibles efectos secundarios adversos», ha remarcado Mercedes Garayoa.

Primeros estudios
Además, ha recordado que los inicios de la investigación se basan en que inicialmente «nos propusimos estudiar este fármaco, ya que se había descrito que pacientes tratados con imatinib presentaban una mayor densidad ósea tras el tratamiento; era esperable que dasatinib, siendo un agente más potente y de espectro de inhibición más amplio (incluye a la familia de las cinasas Src), tuviera también un efecto en hueso».

De este modo, a juicio de los autores del trabajo, la ventaja principal de dasatinib es que es un fármaco con un efecto doble: por un lado, estimula la formación y actividad de los osteoblastos (células formadoras de hueso) y por otro, inhibe la génesis y función de los osteoclastos (células destructoras de hueso). «Además, como hemos mostrado en nuestro trabajo, estos dos efectos son coincidentes cuando dasatinib se administra en bajas dosis (a mayor concentración el efecto formador de hueso se pierde). Esto hace que dasatinib pudiera estar especialmente indicado en patologías con alta resorción y baja tasa de formación ósea, como osteoporosis, metástasis en hueso de tipo osteolítico y en la enfermedad ósea asociada al mieloma múltiple», ha aclarado la coordinadora de la publicación.

Líneas futuras
El hallazgo abre nuevas líneas de investigación tanto en el mieloma múltiple como en las metástasis en hueso de tipo osteolítico (frecuentes en tumores de mama, pulmón y renales), ya que como consecuencia del crecimiento tumoral se desarrollan lesiones óseas debidas a un aumento del número y resorción de osteoclastos y una menor diferenciación y actividad de los osteoblastos. «Eso aumenta mucho la probabilidad de fracturas y complicaciones óseas en estos pacientes. El desarrollo y estudio de fármacos como dasatinib, capaces de influir sobre el microambiente óseo con este efecto concurrente anabólico y antiresortivo, puede ser de gran importancia para su aplicación como terapia adyuvante a la terapia antitumoral».
julio 31/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Garcia-Gomez A, Ocio EM, Crusoe E, Santamaria C, Hernández-Campo P, et al. (2012) Dasatinib as a Bone-Modifying Agent: Anabolic and Anti-Resorptive Effects. PLoS ONE 7(4): e34914.

Los efectos positivos de algunos nutrientes como la vitamina D en la salud de los huesos han sido bien documentados, pero en el caso de la vitamina E existe controversia entre los científicos, a la que contribuyen ahora estos resultados.

Experimentos previos, como uno llevado a cabo en ratas y publicado en 2010, defienden los beneficios de su consumo porque potencian la masa ósea y recomiendan su ingesta a través de alimentos como el aceite, las almendras y verduras como las espinacas.

Sin embargo, según un equipo de investigadores de la Universidad de Keio (Tokio), la masa ósea de los ratones que recibieron grandes dosis de vitamina E era menor que la de aquellos que no la consumieron.

En su estudio, se comparó lo que sucedía en los huesos de roedores con un déficit de vitamina E frente a aquellos que recibieron suplementos de este componente.

La cantidad de masa ósea está determinada por el equilibrio entre dos tipos de células: los osteoblastos, que intervienen en la creación del nuevo tejido óseo, y los osteoclastos, que lo degradan.

En la investigación japonesa, los ratones con dosis altas de vitamina E perdieron masa ósea, un dato que los científicos consideran que se debe a que este componente aumenta el número de osteoclastos, lo que a su vez se traduce en que se destruye más hueso del que se crea.

Los investigadores subrayaron que, aunque estos resultados podrían ser importantes para prevenir el riesgo de fracturas en un futuro, es necesaria una investigación más profunda en humanos.
marzo 5/2012 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Koji Fujita, Makiko Iwasaki, Hiroki Ochi,  Toru Fukuda, Chengshan Ma,  et.  al.  Vitamin E decreases bone mass by stimulating osteoclast fusion.  Nature Medicine, publicado marzo 4/2012.