Los genes que han mutado y contribuyen al desarrollo de un cáncer son denominados oncogenes. Uno de los más relevantes en procesos tumorales es el gen p53, ya que se estima que más del 70 por ciento de los tumores sólidos y hematológicos presentan mutaciones puntuales de este oncogén. Por esta razón, un estudio internacional liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto de la Universidad de Salamanca y del CSIC) y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), tiene una gran relevancia al utilizar p53 como biomarcador diagnóstico y diana terapéutica en el diseño de una nueva metodología que, mediante el uso de nanotecnología de alta sensibilidad, permite mejorar el diagnóstico y diseñar nuevos fármacos oncológicos.

“Mediante esta investigación se ha caracterizado p53 y las mutaciones puntuales más prevalentes a nivel clínico en su interacción con una proteína, conocida como MDM2, y un fármaco inhibidor de dicha interacción”, destaca Manuel Fuentes, investigador del CIC (CSIC-USAL) y del IBSAL responsable del proyecto.

En concreto, se ha desarrollado un sistema in vitro que permite evaluar en tiempo real cómo la mutación puntual del oncogén puede afectar a la eficacia del fármaco Nutlin3, empleado como inhibidor de la proteína MDM2. En este estudio, se han identificado tres grupos de mutaciones de p53: aquellas que pueden inducir resistencia al fármaco, dado que no se ha detectado interacción con el fármaco y MDM2; aquellas que siguen siendo sensibles al fármaco y, por último, otras mutaciones que podrían, tal vez, implicar a nivel terapéutico un pequeño incremento de la dosis, siempre dentro de los márgenes de bioseguridad del fármaco.

Estos resultados abren una nueva perspectiva en el análisis masivo de proteínas tumorales y nuevos fármacos, dado que permiten identificar nuevas dianas terapéuticas y aportar información, en tiempo real, de la afinidad de los fármacos con la proteína de interés. Además, esta investigación implica la innovación tecnológica de haber diseñado y desarrollado una nueva estrategia de proteómica funcional de base nano tecnológica, que ha sido empleada con éxito a la hora de evaluar el efecto de posibles fármacos en uno de los marcadores tumorales con mayor relevancia clínica.

“Junto a esto, se ha realizado la integración con el análisis in silico a nivel estructural, demostrando así la compatibilidad de esta aproximación con la química computacional, muy relevante para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos”, añade Fuentes.

El resultado del análisis multidisciplinario de las características de p53, abre la posibilidad de que se puedan combinar los tratamientos dirigidos a las células cancerígenas junto con inmunoterapia oncológica. Además, esta investigación se puede aplicar para determinar cómo las mutaciones puntuales de p53 pueden afectar al tratamiento de varios tumores con estos fármacos, ya que la nueva metodología permite estudiar la interacción del fármaco con su diana y comparar múltiples mutaciones puntuales, de forma simultánea y en un solo paso. Este procedimiento permite discriminar rápidamente entre los mutantes de p53 sensibles y los mutantes resistentes al tratamiento, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas.

El trabajo es fruto de una colaboración internacional liderada por un grupo de investigación del CIC (CSIC-USAL), que forma parte de Conexión Nano medicina y de la Plataforma Interdisciplinaria Salud Global (PTI+Salud Global), ambas del CSIC; en la que han participado la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos), el Biodesign Institute (Estados Unidos) y el Instituto Tecnológico de Bombay (India).

febrero  14/2022 (Dicyt)

Científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC),  con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, lideran un estudio que ha identificado un gen que, sin necesidad de mutaciones, causa leucemia linfocítica crónica, la más común en personas mayores de sesenta años.

El hallazgo, publicado en la revista Molecular Cancer, muestra que más del 82 % de los pacientes con este cáncer –que se origina en un tipo de glóbulos blancos (los linfocitos) en la médula ósea y puede extenderse a la sangre– expresan niveles altos del gen RRAS2 y que las cantidades más altas del mismo se relacionan con leucemias más agresivas.

Más del 82 %  de los pacientes con leucemia linfocítica crónica presentan niveles altos del gen RRAS2.

“Este hecho, junto con la identificación de un marcador en el gen, nos permite plantear que la mayor parte de las leucemias linfocíticas crónicas en humanos están causadas por la sobre expresión de RRAS2”, explica el director del estudio, Balbino Alarcón, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM).

Gracias a este descubrimiento, el gen RRAS2 se perfila como un marcador inequívoco en la detección de la leucemia linfocítica crónica y abre las puertas a la exploración de nuevos tratamientos. “Creemos que la proteína codificada por este gen puede ser un blanco importante para la generación de nuevos fármacos eficaces en el tratamiento de esta enfermedad”, asegura el experto.

Un oncogén sin mutaciones

Los cánceres aparecen por la acumulación de daños en los genes de las células del organismo. La búsqueda de genes concretos como responsables de distintos tipos de tumores, los oncogenes, se desarrolla mediante la identificación de mutaciones.

Estas provocan cambios en la secuencia de aminoácidos de las proteínas codificadas por estos genes. Sin embargo, en este nuevo estudio se ha descubierto que RRAS2 causa leucemia linfocítica crónica sin mutaciones en su secuencia de aminoácidos.

La relevancia de este dato radica en las formas de detección, pues el marcador de la posible presencia de cáncer no se basa en la mutación, sino en la propia cantidad del gen en el organismo. “Hemos observado que la expresión en cantidades por encima de lo normal del gen RRAS2 sin mutaciones en ratones es suficiente para provocar la aparición de leucemia linfocítica crónica en todos los animales”, concluye Alarcón.

febrero 13/2022 (SINC)

Referencia:

Hortal et al. “Overexpression of wild type RRAS2, without oncogenic mutations, drives chronic lymphocytic leukemia”. Mol Cancer 21, 35 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01496-x

Un correcto reconocimiento de los factores que transforman una célula normal en un tumor canceroso ayudaría a la creación de medicamentos o tratamientos específicos para combatir las mutaciones celulares, destacó el doctor Alfredo Hidalgo Miranda.

«Se dice que, dentro de 10 años, ya no vamos a hablar sobre el tumor de mama, el de cérvix o el de piel; vamos a hablar de los tumores que tienen alterada una vía celular en particular», explicó el titular del laboratorio del Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen).

En entrevista con la Agencia Informativa del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt), Hidalgo afirmó que lo anterior permitirá ahondar en los cambios específicos de moléculas en tumores sin importar el origen, a fin de diseñar tratamientos específicos.

«Para que una célula normal se transforme en célula cancerosa debe sufrir una muchas alteraciones, tanto del ADN como de su expresión, su regulación y del cúmulo de proteínas que se encuentran en la célula», mencionó.

Las células cancerosas se definen por la proliferación descontrolada y su alta reproducción; además, algunas neoplasias tienen mayor mutación en comparación con las normales, apuntó el investigador.

«Si yo tomo una biopsia de piel y la cultivo en una caja de Petri, se va a dividir entre 12 y 15 veces, que es el tiempo de vida normal de una célula cualquiera», ejemplificó. «Pero una célula tumoral, si tú le sigues dando de comer y le sigues dando espacio, se va a poder dividir de una forma prácticamente infinita», añadió.

La reproducción constante es debido a que los genes encargados de mantener la integridad del genoma están dañados, y si la maquinaria de reparación celular no manda a la célula mala a una muerte programada, la procreación sigue, señaló el científico.

«Actualmente se reconocen entre seis y 12 características específicas que permiten diferenciar una célula normal de una cancerosa, y todas estas características tienen una contraparte en alteraciones del ADN», sostuvo.

Existen algunas alteraciones casi específicas en ciertos tipos tumorales, por lo que se requiere de la presencia de mutaciones definidas para el desarrollo del tumor, especificó.

«Cuando analizas el número de cromosomas de un tumor de cáncer de mama contra los de un tumor de cáncer cervicouterino, puedes observar perfiles de pérdida o ganancia de ADN que son característicos de cada tipo de tumor», detalló.

«Pero también tenemos alteraciones más generales y pueden estar presentes en cualquier tipo de cáncer, independientemente de la región del cuerpo donde se encuentre», abundó.

Los oncogenes y los genes supresores de tumor, son los dos tipos principales de genes cuya alteración puede producir cáncer, abundó el investigador.

«Los oncogenes a través de mutaciones adquieren una nueva función. Generalmente controlan procesos de división celular, o de diferenciación, y cuando mutan hacen que a las células se les atore el «acelerador» de proliferación y siga creciendo sin control», dijo.

«Los genes supresores de tumor: son como el freno de la célula, juegan un papel muy importante al indicarle cuándo dividirse y cuándo dejar de dividirse. Estos tienen la capacidad de detectar daños en el ADN, detener la división y mandar la célula a apoptosis, una muerte celular programada», aseguró.

Sin embargo, la mayoría de los genes supresores de tumor presentan mutaciones en los tumores cancerosos, no obstante, añadió el investigador, el reto es diferenciar cuáles de las mutaciones presentes en un tumor contribuyen a la formación de éste y cuáles son pasajeras.
noviembre 20/2016 (Notimex)
Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2016″Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

El hallazgo fue hecho en ratones con glioblastoma multiforme, hasta ahora incurable, y se identificó la molécula como supresora del tumor cerebral, que reduce la expresión de varios oncogenes que promueven el desarrollo del cáncer, explicó la revista. El equipo de Alexander Stegh, de la Universidad del Noroeste en Chicago, Estados Unidos, se valió de nanoestructuras conocidas como ácidos nucleicos esféricos (SNAS) para introducir de forma segura al miR-182 dentro del cerebro.

Lo hicieron a través de la barrera hematoencefálica con el propósito de alcanzar las células tumorales.

Allí el miR-182 actuó de forma directa y simultánea contra diversos oncogenes, reduciendo el crecimiento de células cancerosas, e incrementando las muertes de las mismas.

Si bien los fármacos de quimioterapia estándar dañan el ADN para impedir que las células cancerosas se reproduzcan, el nuevo método actúa con mayor precisión, ya que bloquea la fuente que crea esas células cancerosas: los genes que sobreexpresan ciertas proteínas.

Los pacientes a quienes se les diagnostica este cáncer sobreviven de media entre 14 y 16 meses, informa el texto.
junio 4/2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

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miR-182 integrates apoptosis, growth, and differentiation programs in glioblastoma.

Durante los últimos 30 años el abordaje del cáncer se ha centrado en dianas como los oncogenes, responsables del desarrollo de la enfermedad. Aunque los éxitos han sido numerosos, en fechas recientes se ha confirmado que el desarrollo de fármacos como imatinib o trastuzumab ha alcanzado su cénit, con muy pocos agentes desarrollados en los últimos cinco años. Como ha señalado Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer y organizador de la jornada, apenas el 10 % de los tratamientos antitumorales siguen criterios moleculares, por lo que el objetivo en la próxima década sería alcanzar, al menos, el 50 %.

Posible toxicidad
«Está claro que muchos genes tienen muchos oncogenes, mientras que otros no. Y muchas de las aberraciones genéticas de los cánceres se deben a la pérdida de función de ese gen que, como no es una diana, nos conduce a un camino sin salida. Creo que comienza ahora una era en la que no se tendrá éxito buscando oncogenes como dianas. Se habla de combinar diferentes inhibidores, pero pienso que eso causará más toxicidad que no tolerarán los pacientes», ha recalcado Tak Mak, director del Instituto Campbell Family para la Investigación de Cáncer de Mama en el Hospital Princesa Margarita, de Toronto (Canadá).

En su opinión, la pregunta que hay que plantearse es qué camino tomar ahora. «En el futuro, deberemos comenzar a pensar en elegir como diana el estado de transformación de la célula de cáncer con independencia de dónde venga. Dicho de otro modo: si se transporta un carro de Madrid a Barcelona, no importa si el carro se lleva por carretera, por la vía del tren o por avión: lo importante es que está aquí y es con eso con lo que nos tenemos que manejar».

División independiente
Del mismo modo, y según el experto, al sistema inmune no le importa cómo se desarrolla el cáncer, porque al final ataca el tumor según las propiedades del estado de transformación. Sin olvidar que tiene 90 cromosomas o más frente a los 46 de las células normales; por eso tienen la facultad de dividirse con independencia de su procedencia. Y comprenderlo creo que es el futuro».

Según Esteller, es evidente que se sumarán otras dianas como los fármacos epigenéticos, los agentes que actúen en el nicho del ambiente inmunológico en el que se desarrolla el tumor y, como ha indicado Tak Mak, aprovechar la característica de que los tumores sean aneuploides.

Relación entre obesidad y cáncer hepático
La relación entre obesidad y cáncer de hígado ha sido otro de los temas tratados en el encuentro. La inflamación de bajo nivel que causa la obesidad en el hígado induce esteatohepatitis no alcohólica, que causa daño y estrés al órgano y que puede desembocar en cáncer. «Hay varios marcadores que lo indican, como los lípidos y el hígado graso. Son habituales en Estados Unidos, donde la tasa de obesidad es elevada. Por este motivo, los marcadores verdaderamente útiles son aquellos que muestran daño hepático, aunque no sabemos todavía el agente. Sospechamos que podría ser el estrés endoplásmico reticular y el estrés oxidativo», ha teorizado Michael Karin, profesor de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos). Y ha recordado que, una vez que el daño se ha producido en el hígado, «este trata de regenerarse, pero a su vez se origina daño crónico que también produce regeneración y en el que las células continúan dividiéndose, de manera que el estrés oxidativo causa mutaciones y desarrollo del tumor».
diciembre 31/2012 (Diario Médico)

Estas técnicas proporcionan una gran sensibilidad y especificidad porque se basan, sobre todo, en las anomalías a nivel del ADN, en vez de estudiar los productos proteicos o la expresión clínica, que suelen ser con frecuencia más variables. Son de ayuda en el diagnóstico y en la clasificación, así como en el control y selección de las terapias génicas dirigidas.

Actualmente, la más utilizada es la hibridación genómica comparada (CGH), que evalúa las aberraciones del genoma, basándose en la detección de anomalías del número de copias del ADN en las células tumorales. Las diferencias entre células tumorales y normales son las que marcan las ganancias o las pérdidas del tumor, y esos perfiles pueden ser identificados gracias a este método.

Ventajas del CGH
El desarrollo de la hibridación genómica comparada permite el diagnóstico diferencial entre nevus y melanoma. «Normalmente, los melanomas presentan patrones recurrentes de aberraciones cromosómicas y, en cambio, los nevus no presentan ninguna, menos un 20 % de nevus de Spitz».

La CGH hace posible una clasificación más refinada de subtipos de melanoma basada en el grado de exposición al sol. La técnica también detecta oncogenes y genes supresores, como los genes C-KIT y BAP1, y ayuda al desarrollo de otras técnicas más sencillas como el FISH.
septiembre 26/2012 (Diario Médico)

Un equipo de investigadores del Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (Idibell), liderado por el investigador en epigenética y biología del cáncer Manel Esteller, ha descubierto la existencia de una molécula antitumoral que se origina dentro de un oncogen –gen causante del cáncer–, ha informado el instituto en un comunicado.

El hallazgo, publicado  en la revista Nature Structural & Molecular Biology (doi:10.1038/nsmb.2315), “puede ser el punto de partida para encontrar muchos otros oncogenes y antioncogenes que cohabitan en regiones del genoma humano y que contribuyen al desarrollo de tumores”, ha valorado Esteller.

El antioncogen identificado es un ácido ribonucleico largo no codificante (IncRNA), una molécula que no produce proteínas por ella misma, sino que se encarga de regular la expresión de otras proteínas. Esta molécula se fabrica dentro de un gen que causa cáncer (SMYD3), por lo que su función en células sanas consiste en inhibir la acción pro-cancerosa del oncogen.

Si se introduce este fragmento de ácido ribonucleico en células cancerosas que crecen en el laboratorio o en tumores humanos implantados en animales de investigación es capaz de bloquear el crecimiento del cáncer.

Esteller ha recordado que un punto en común en todos los tumores humanos es que producen una activación de los oncogenes y provocan una pérdida de la función de los genes protectores, denominados antioncogenes o genes supresores tumorales.
junio 7/2012 (JANO)

Sònia Guil, Marta Soler, Anna Portela, Jordi Carrère, Elena Fonalleras, Manel Esteller. Intronic RNAs mediate EZH2 regulation of epigenetic targets. Nature Structural & Molecular Biology,  03 jun 2012.

El hallazgo, publicado  en la revista Nature Structural & Molecular Biology (doi:10.1038/nsmb.2315), «puede ser el punto de partida para encontrar muchos otros oncogenes y antioncogenes que cohabitan en regiones del genoma humano y que contribuyen al desarrollo de tumores», ha valorado Esteller.

El antioncogen identificado es un ácido ribonucleico largo no codificante (IncRNA), una molécula que no produce proteínas por ella misma, sino que se encarga de regular la expresión de otras proteínas. Esta molécula se fabrica dentro de un gen que causa cáncer (SMYD3), por lo que su función en células sanas consiste en inhibir la acción pro-cancerosa del oncogen.

Si se introduce este fragmento de ácido ribonucleico en células cancerosas que crecen en el laboratorio o en tumores humanos implantados en animales de investigación es capaz de bloquear el crecimiento del cáncer.

Esteller ha recordado que un punto en común en todos los tumores humanos es que producen una activación de los oncogenes y provocan una pérdida de la función de los genes protectores, denominados antioncogenes o genes supresores tumorales.
junio 7/2012 (JANO)

Sònia Guil, Marta Soler, Anna Portela, Jordi Carrère, Elena Fonalleras, Manel Esteller. Intronic RNAs mediate EZH2 regulation of epigenetic targets. Nature Structural & Molecular Biology,  03 jun 2012

 El injerto de las células mutadas en la médula ósea de los ratones que participaron en el estudio resultó dañado.

Los autores del trabajo, coordinado por Kira Orlovsky, del Departamento de Biología Celular y Molecular e Inmunología del Instituto de Ciencias Weizmann, en Rehovot (Israel), se encargaron de que uno de cada cuatro genes fuera eliminado por separado en la línea RS4,11 precursora de células B leucémicas, expresando MLL-AF4. Las células control y las mutadas fueron comparadas al injertarlas en ratones NOD/SCID. El injerto de las células mutadas en la médula ósea resultó dañado. Aunque el proceso de homing fue similar, la colonización por las células mutadas estuvo demorada.

Inicialmente, ambos tipos de células fueron confinadas al área trabecular; a esto le siguió una rápida diseminación de las células WT al área ósea compacta, comparadas con un proceso significativamente más lento para las alteradas. El fenotipo similar compartido por todas las líneas mutadas significa que los cuatro genes están implicados y son necesarios para la expansión de MLL-AF4, asociada a las células leucémicas en ratones.
Abril 26, 2011 Diario Médico
Nota: los usuarios del dominio *.sld.cu tienen acceso al texto completo de este artículo en Hinari.
Kira Orlovsky  et. al Down-regulation of homeobox genes MEIS1 and HOXA in MLL-rearranged acute leukemia impairs engraftment and reduces proliferation PNAS 2011; publicado en línea en abril 25, 2011, doi:10.1073/pnas.1103154108