Este hallazgo puede marcar un hito en el desarrollo de fármacos de nueva generación

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer. Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.    El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando. El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50 por ciento de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad. Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza.

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Nueva diana terapéutica

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de nuevos fármacos

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho. El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Referencia

Cuesta-Hernández H N, Contreras J, Soriano-Maldonado P, Sánchez Wndelmer J, Yeung W, Martín Hurtado A, et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nat Commun[Internet].2023[citado 4 nov 2023]; 6548. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

6 noviembre 2023 | Fuente: CNIO| Tomado de Noticias

En el descubrimiento ha participado Miguel Gallardo, coordinador de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO que dirige Joaquín Martínez en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España.

Los resultados del estudio, dirigido por Sean Post, del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos, y en el que, además del CNIO, también han participado el Hospital Universitario 12 de Octubre y la Universidad Complutense, ambas entidades en España, se han publicado en la revista Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

Los linfocitos B son glóbulos blancos que fabrica la médula ósea para elaborar anticuerpos contra los agentes causantes de las enfermedades. Los diferentes tipos de linfomas que afectan a estas células son la clase más común de tumores sanguíneos, y su pronóstico y tratamiento a seguir dependen del tipo y el estadio del cáncer, ya que pueden ser de crecimiento lento (malignos) o de crecimiento rápido (muy malignos).

Miguel Gallardo fue quien, en 2015, caracterizó al gen hnRNP K como supresor de tumores, en una publicación en la revista Cancer Cell, durante su estancia postdoctoral en el MD Anderson. Se sabía que hnRNP K regula un gran número de procesos celulares y está asociado el desarrollo de enfermedades tanto con el aumento como con la disminución de su expresión, y ya se había observado una expresión elevada del gen en pacientes con tumores sólidos de alto grado. Esta función promotora de tumores es confirmada ahora en los linfomas de linfocitos B por el estudio que se publica en JNCI. Gallardo es co-primer autor del trabajo junto a Prerna Malaney, investigadora del centro estadounidense.

«La sobreexpresión de hnRNP K suele estar asociada con una baja tasa de recuperación de la enfermedad y supervivencia», explica Gallardo. «Esto se ha confirmado con estudios que revelan que la sobreexpresión del hnRNP K en ratones transgénicos conduce al desarrollo de linfomas y a una reducción de la supervivencia».

El equipo ha descubierto que el potencial oncogénico de hnRNP K proviene de su capacidad de regulación del oncogén c-MYC, que suele estar asociado a los tumores hematológicos. Los resultados del estudio indican que, cuando hay una sobreexpresión de hnRNP K, este actúa como un oncogén y representa un nuevo mecanismo de activación de c-MYC, alternativos a los observados hasta ahora en otros tipos de tumores. Los pacientes con este tipo de tumores podrían beneficiarse de terapias más personalizadas, dirigidas contra hnRNP K o c-MYC. A este respecto, la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO está colaborando activamente con otros miembros del CNIO para el desarrollo de nuevos moduladores de hnRNP K de cara a su futuro uso clínico, como Inés Muñoz, Ramón Campos-Oliva y Sonia Martínez, de la Unidad de Cristalografía e Ingeniería de Proteínas, la Unidad de Espectroscopía y RMN y la Sección de Química Médica, respectivamente.

junio 27/ 2019 (CNIO)

Esta alteración está presente en un 15 % de los tumores; un anticuerpo monoclonal la bloquea de forma efectiva y frena la progresión del tumor en modelos animales.

Científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han identificado el primer epi-driver en cáncer de hígado, un tipo de alteración epigenética en el gen IGF2 que hace que los tumores crezcan. En el estudio, publicado en la revista Gastroenterology , describen cómo esta alteración está presente en un 15 % de los tumores y que un anticuerpo monoclonal la bloquea de forma efectiva y frena la progresión del tumor en modelos animales.

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte por tumor en todo el mundo y tiene un incidencia de 850 000 nuevos casos cada año. El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo de cáncer de hígado más frecuente y, aunque se han puesto en marcha programas de vigilancia para pacientes con alto riesgo de desarrollar este tipo de tumor, la mayoría de ellos todavía se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad.

En estos casos las opciones de tratamiento son muy limitadas y solo un fármaco, sorafenib, ha demostrado su eficacia. Es por ello que existe una gran necesidad de encontrar nuevas dianas moleculares y tratamientos para el HCC.

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte por tumor en todo el mundo y tiene un incidencia de 850 000 nuevos casos cada año

Este trabajo, coordinado por Josep M. Llovet, profesor ICREA, jefe del grupo IDIBAPS de Investigación traslacional en oncología hepática y director del Liver Cancer Program en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nueva York, Estados Unidos), tiene a Iris Martínez-Quetglas y a Roser Pinyol, investigadoras del mismo equipo, como primeras firmantes.

«Hasta ahora no se había encontrado ningún epi-driver en cáncer de hígado. Se trata de un oncogén que no tiene mutaciones genéticas, sino que tiene alteraciones en el epigenoma, es decir, en aquello que modifica la expresión de los genes pero sin alterar la cadena de ADN», explica Josep M. Llovet.

Los investigadores han descrito un mecanismo epigenético que es el responsable de la activación de un receptor celular en HCC, el insulin-like growth factor (IGF2), con muestras de 228 pacientes.

«En este caso concreto, hemos visto que este epi-driver tiene una metilación (la principal alteración epigenética) inferior a la habitual, que está presente en el 15% de los pacientes con HCC y que su sobreexpresión es muy elevada, 20 veces superior a la de las células sanas», añade.

Potencial tratamiento

El equipo de investigadores también ha demostrado, en modelos animales transgénicos, que el gen hace crecer el tumor de forma significativa y ha demostrado la capacidad de un anticuerpo monoclonal dirigido contra este epi-driver para reducir la proliferación de las células tumorales y frenar la progresión del cáncer.

Se trataría, pues, de un potencial tratamiento para aquellos pacientes que presentan esta alteración. «En este estudio hemos encontrado un biomarcador capaz de reconocer grupos de pacientes en cáncer de hígado que se puedan beneficiar de un tratamiento concreto. Así, abrimos una nueva vía hacia la medicina de precisión», concluye Llovet.

septiembre 29/ 2016  (SINC)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/01/identifican-una-nueva-diana-terapeutica-en-cancer-de-higado/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2011/11/28/el-nivel-de-esfingomielina-es-esencial-para-la-tumorigenesis/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2011/11/28/el-nivel-de-esfingomielina-es-esencial-para-la-tumorigenesis/#comments Mon, 28 Nov 2011 06:05:51 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=19275 Los niveles bajos del lípido de membrana esfingomielina son críticos para que la célula exprese el fenotipo tumoral, según estudio de científicos de la Universidad Islas Baleares, que también profundiza en las vías de acción del ácido 2-hidroxioleico.

La esfingomielina, un lípido de membrana celular, resulta imprescindible para que las células tumorales se comporten como tales: se multipliquen de forma acelerada, invadiendo así los tejidos adyacentes. Es una de las conclusiones extraídas de un trabajo que se publicó en PNAS (doi: 10.1073 /pnas.1115484108) y que llevó a cabo el grupo de Pablo Escribá, catedrático de Biología Celular de la Universidad de las Islas Baleares, en Palma de Mallorca.

Se analizaron diversas líneas celulares de tumores humanos (pulmón, glioma y leucemia). «Todas ellas presentaron niveles muy bajos de esfingomielina: aparece como promedio en una cantidad situada entre la mitad y la cuarta parte de los niveles que se registraron en las células normales», detalló Escribá.

Para que se produzca la tumorigénesis es necesaria la cooperación entre la esfingomielina y el oncogén. «Tomemos como ejemplo el oncogén Ras, presente en el 30% de los tumores; para que inicie de forma eficaz la proliferación celular descontrolada, describimos que es imprescindible que los niveles de esfingomielina se encuentren muy bajos. Es una característica tumoral crítica, indispensable para que se exprese el fenotipo tumoral».

El grupo de Escribá es el artífice de una de esas moléculas: el ácido 2-hidroxioleico -denominada Minerval- que ya demostró en diversos estudios preclínicos una potente acción antitumoral. Minerval despliega una acción dual: a su ya conocido mecanismo que utiliza como vía la proteína cinasa C (PKC), activando así la inhibición del crecimiento celular, se suma otra forma de acción independiente, que se describió en este último trabajo.

«La molécula es un activador de la esfingomielina sintetasa, que es la enzima que hace que se sintetice esfingomielina; de esta forma, las células tratadas con Minerval normalizan sus niveles de esfingomielina, mientras que en las células normales se producen variaciones no significativas desde un punto de vista estadístico. Por ello un dato destacable es que el fármaco no tiene efectos en las células sanas».

Otro trabajo de este mismo grupo de científicos, aún pendiente de publicación, explica esta acción de la molécula. Como adelantó Escribá, «el anclaje de las proteínas que están relacionadas con la proliferación celular, como por ejemplo Ras, no se produce en presencia de niveles elevados de esfingomielina en la membrana: esta es necesaria para recibir las señales de proliferación y propagarlas. Aunque exista actividad oncogénica, si no hay niveles bajos de esfingomielina y elevados de fosfatidiletanolamina -que también permite el anclaje-, el oncogén no inicia el proceso tumoral».

Ello enlaza con la segunda conclusión principal de este estudio, donde se comprobó que al tratar a las células tumorales con ácido 2-hidroxioleico, la esfingomielina sintetasa se activa y se normalizan así los niveles de la esfingomielina, dejando a la célula sin señal proliferativa y provocando su muerte por autofagia.

Escribá detalló que las células estudiadas se extraen de varios tipos de cáncer humano: pulmón, leucemia y glioma. «Escogimos los tumores de pulmón y el glioma porque son dos enfermedades con una mortalidad muy elevada, que aún no cuentan con un tratamiento médico adecuado. En el caso del glioma, por ejemplo, la vida media de los pacientes se sitúa en torno a un año. El tratamiento convencional resulta  muy tóxico, mientras que Minerval, al ser tan específico, no afecta a las células sanas, lo que reduciría la toxicidad.

Los datos de este último trabajo del grupo de Pablo Escribá muestran un buen perfil toxicológico de Minerval. Forman parte de los estudios preclínicos de estos investigadores. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a la molécula la designación de fármaco huérfano, lo que implica importantes ventajas en todo el proceso que lleva a la aprobación.

«Disponemos ya de un comité clínico de especialistas en glioma, externo a nuestro laboratorio, que van a presentar el plan de ensayos clínicos con el fármaco a la EMA», detalló Escribá, quien espera que en el 2012 se inicien estos estudios en fase I/II. Los pacientes se reclutarán de centros de Lausana, Fráncfort, Londres y Barcelona.  «Este tipo de desarrollos son muy lentos, pero es que además hemos tenido que superar escollos desde la propia Universidad, que bloqueó el proyecto durante unos años», lamentó el investigador que por fin ve cerca los primeros datos en humanos.
noviembre 27/2011 (Dario Médico)

Gwendolyn Barceló-Coblijna,  Maria Laura Martina, Rodrigo F. M. de Almeidab,  Maria Antònia Noguera-Salvàa, Amaia Marcilla-Etxenikea, Francisca Guardiola-Serranoa, et. al. Sphingomyelin and sphingomyelin synthase (SMS) in the malignant transformation of glioma cells and in 2-hydroxyoleic acid therapy. PNAS 2011.