El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales. La tasa de supervivencia al adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más frecuente de la enfermedad, se sitúa en un 8,6%, el porcentaje más bajo de todos los tumores comunes, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica.

A pesar de los avances en la investigación sobre este tipo de cáncer hay muchas incógnitas por responder. La mayoría de las veces se diagnostica cuando ya está en fases avanzadas. La última novedad reseñable la firma un equipo que ha conseguido revelar por qué se inicia la mecha de este tipo de cáncer. Los detalles del proceso se publican en el último número de la revista Science.

Es conocido que en los tumores de páncreas, como en otros tipos de cáncer, son claves las mutaciones en el oncogén KRAS. El equipo que ahora publica novedades sobre la enfermedad, formado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), de Nueva York, y la investigadora Direna Alonso-Curbelo, que ahora trabaja en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), también demostró anteriormente el papel inductor que cumplen en el desencadenamiento de la enfermedad factores externos como por ejemplo, una lesión en el tejido que provoque inflamación. Ahora, los científicos han demostrado que para el proceso también es fundamental la identidad celular, la capacidad de algunas células para responder a la influencia de los oncogenes y la inflamación.

Las interacciones entre mutaciones genéticas y factores externos, subrayan los investigadores, modifican la identidad de algunas subpoblaciones de células, las transforman. Y, como consecuencia de esto, la capacidad de estas células para comunicarse e interactuar con otras células de su entorno aumenta enormemente, lo que contribuye a favorecer el desarrollo del cáncer.

Alta plasticidad

Concretamente, los científicos han demostrado que en el páncreas existen subpoblaciones de células diversas que tienen una alta plasticidad y responden mucho más a los factores genéticos y no genéticos que predisponen al cáncer. Según sus datos, esas células tienen, por un lado, un epigenoma diferente y específico; y, por otro, una capacidad incrementada para poder responder y mandar señales a su entorno.

Impulsadas por la influencia de las mutaciones y la inflamación, esas células generan redes de comunicación aberrante, provocando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y progresión del cáncer.

En modelos de ratón, el equipo demostró que era posible bloquear la citada comunicación aberrante y que esas conversaciones entre células cumplían un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. «Nuestros análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas que se establecen en las fases iniciales del cáncer de páncreas son funcionalmente relevantes y dirigen la tumorigénesis pancreática en ratones», señala Alonso-Curbelo.

Métodos computacionales

Así, la investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los distintos estados celulares que conducen al cáncer y desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión del tumor.

El área computacional de la investigación ha estado dirigida por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el laboratorio de la doctora Pe’er, en el MSKCC; mientras que la parte experimental y conceptual ha sido liderada por la propia Alonso-Curbelo, que inició la investigación durante su estancia en la institución neoyorkina.

El hallazgo coincide en su publicación con otro artículo que aparece esta semana en Nature donde se han mostrado resultados prometedores de una vacuna experimental basada en tecnología de ARN mensajero, la misma que se utilizó en las vacunas contra la covid-19, contra el cáncer de páncreas más agresivo.

Los resultados de un ensayo clínico en fase I realizado en 16 pacientes, muestran que las vacunas, personalizadas, son capaces de inducir una respuesta inmunitaria contra el cáncer.

Los primeros resultados del estudio han demostrado que la vacuna induce respuesta inmunitaria sustancial y retrasa potencialmente la recaída de los pacientes en una forma de cáncer, ya que se elaboraron con neoantígenos identificados en sus propios tumores. El tratamiento se administró en combinación con quimioterapia e inmunoterapia.

Mayo 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Identidad celular  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Un nuevo estudio ha descubierto un vínculo directo entre estas mutaciones y el mecanismo que regula la actividad celular, proporcionando información para el desarrollo futuro de la terapéutica que podría alcanzar este objetivo recién encontrado en el cáncer de páncreas.

El estudio, publicado en el Cancer Cell Journal, ha sido codirigido por Steven Leach, director del Centro de Cáncer Norris Cotton de Dartmouth y Dartmouth-Hitchcock (NCCC); Omar Abel-Wahab, miembro asociado del Programa de Oncología Humana y Patogenia del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSKCC), y Luisa Escobar-Hoyos, profesora asistente de Radiología Terapéutica en la Facultad de Medicina de Yale y ex post-doctorado en el laboratorio Leach en MSKCC.

La doctora Escobar-Hoyos concibió y realizó el trabajo y es la autora principal, mientras que el doctor Leach es el coautor principal y, junto con el doctor Abdel-Wahab, supervisaron el trabajo, tanto en MSKCC como en NCCC.

El gen supresor de tumores más comúnmente mutado en el cáncer, p53, recablea dramáticamente el empalme de ARN, el mecanismo celular fundamental por el cual el ARN es procesado antes de ser traducido en proteína. El recableado se hace de una manera que lleva a una mayor activación del oncogen KRAS, el principal gen ‘conductor’ del cáncer de páncreas humano, explica Leach.

El equipo analizó cada variante conocida de empalme de ARNm codificada por el genoma humano, más de 200 000 posibles secuencias, en cientos de pacientes con cáncer de páncreas. Nuestro trabajo muestra que una nueva clase de fármacos que alteran el empalme de ARN tienen actividad selectiva contra los cánceres pancreáticos p53-mutantes, señala Leach.

Este estudio muestra que todavía hay mecanismos fundamentales por descubrir en el cáncer que pueden conducir a nuevas estrategias de tratamiento. Basándose en estos hallazgos, los siguientes pasos serán diseñar ensayos clínicos que evaluarán estos nuevos fármacos en pacientes con cáncer de páncreas.

junio 21/2020(Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La revista Nature presenta los resultados del primer tratamiento que inhibe el oncogén KRAS, responsable de muchos de los tumores existentes. El nuevo medicamento ha sido desarrollado por la empresa de biotecnología en California, los Estados Unidos Amgen. KRAS ha sido indestructible hasta ahora debido a su forma esférica y la dificultad de los fármacos para adherirse a él. El tratamiento de Amgen, llamado AMG 510, inhibe la actividad de este oncogén.

Un oncogén es un gen que ha mutado y que puede provocar el crecimiento de células cancerosas. Muchos tumores humanos son desencadenados por una mutación en el gen KRAS. En concreto, alrededor del 13 % de los adenocarcinomas de pulmón (un tipo de tumor pulmonar), el 3 % de los cánceres de colon, entre otros.

El oncogén KRAS era indestructible debido a su forma esférica y a la ausencia de zonas donde los medicamentos se pudieran adherir a él.

Medicamento AMG 510

Este fármaco tiene la capacidad de matar células tumorales mediante monoterapias o en combinación con otras estrategias contra el cáncer. Además, puede hacer que las células tumorales sean particularmente sensibles a la inmunoterapia, explica Jude Canon, investigador principal del estudio.

Resultados positivos en humanos

El nuevo tratamiento ha tenido una respuesta positiva en dos pacientes con cánceres producidos por la mutación de KRAS. En el ensayo se aumentó la dosis de manera progresiva. Después de seis semanas de tratamiento, el tumor de uno de los pacientes se redujo en un 34 % y el del otro en un 67 %.

Es la primera vez que los pacientes con cáncer responden a un inhibidor KRAS.

Estamos en las fases iniciales, pero el AMG 510 ha demostrado una tolerancia excepcionalmente buena y una tasa de respuesta de aproximadamente el 50 % en cáncer pulmonar por mutación de KRAS en la Fase 1 del estudio clínico, explica el científico.

Después de seis semanas de tratamiento, el tumor de uno de los pacientes se redujo en un 34 % y el del otro en un 67 %.

Por otro lado, cuando se probó en animales, este método ayudó a reducir y, en algunos casos, a erradicar el tumor en crecimiento. Además, en el caso de los ratones con cáncer colorrectal, el tratamiento también tuvo un efecto proinflamatorio en el tumor, lo que lo hizo más sensible a otros medicamentos contra el cáncer, generó una respuesta de inmunidad adquirida y dio lugar a curas prolongadas en los animales.

Los científicos de Amgen han sido los primeros en descubrir una fisura en la superficie esférica de la proteína KRAS G12C e identificar una solución clínica viable. Este medicamento es el primer inhibidor KRAS que ha conseguido llegar a pruebas clínicas en seres humanos, confirma Canon.

En conjunto, los resultados sugieren que el medicamento podría funcionar bien solo o en combinación con otras estrategias contra el cáncer.

noviembre 09/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:
Jude Canon et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature (30, octubre 2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1

Elena Garralda, investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología del Valle de Hebrón (VHIO) y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) “La Caixa”, fue la encargada de presentar durante el encuentro los estudios referentes al desarrollo de fármacos precoces. Hay que resaltar que todavía son moléculas en fases muy iniciales de su desarrollo, pero todo parece indicar que pueden llegar a ser relevantes y tener un gran impacto a largo plazo. Pero queda todavía mucho camino por recorrer, son solo los primeros pasos.

El deseado KRAS

Uno de los genes más relevantes en el desarrollo de la mayoría de los tumores es KRAS. Produce una proteína que participa en las vías de señalización celular que controlan el crecimiento, la maduración y la muerte de las células. Sus formas mutadas pueden estimular el crecimiento de las células y su diseminación por el cuerpo. Es el oncogén por excelencia y está detrás de muchos tipos de tumor. Hasta hace poco se consideraba que era imposible inhibirlo con fármacos, pero ahora se han presentado datos que avanzan en esta posibilidad, tanto de fármacos nuevos como de combinaciones que no habíamos visto antes, comentó Garralda.

Es el caso por ejemplo del fármaco AMG510, de la compañía Amgen, dirigido contra la mutación específica KRAS G12C; el primer inhibidor del mundo que ha logrado obtener resultados. Durante el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presentaron los primeros datos y ahora en ESMO se han actualizado. Además de ser bien tolerado y sin tener que haber discontinuado el tratamiento por causa de efectos secundarios, los primeros datos demuestran una buena eficacia.

La molécula ha sido capaz de controlar la enfermedad en un 100 % de los enfermos con cáncer de pulmón y un 92 % en colorrectal. También es importante que su efecto parece que puede ser duradero. Aunque siempre hemos de tener la precaución de recordar que se trata de datos muy preliminares, aun así es importante, ya que es la primera vez que logramos atacar al KRAS, señala Garralda.

También destacó la investigadora los resultados de una combinación de un inhibidor BCL-XL y otro inhibidor de MEK para atacar tanto a KRAS como a mutaciones de este gen, algo que en cáncer de páncreas por ejemplo se produce en un 90 % de los casos, en un 30 % de pulmón y hasta en un 40 % en colon. En este caso lo más interesante es que la combinación parece que solo tiene efecto en cáncer ginecológico y no se vio respuesta en cáncer de colon. Esto nos puede indicar que además de la alteración molecular el entorno donde se produce el tumor puede ser significativo.

Primer fármaco agnóstico

Larotrectinib es un fármaco que ya ha sido aprobado con una indicación agnóstica tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) como por la Unión Europea. Es decir, que cualquier enfermo con un tumor que presente una fusión de NTRK podría aprovecharse del fármaco. Esta mutación, presente entre un 1 y un 2 % de los tumores, está relacionada con la proliferación celular.

Los datos que ahora se han presentado en ESMO demuestran que la tasa de respuesta a larotrectinib se sitúa en el 79 %, logrando una mediana de progresión libre de enfermedad de 28 meses y una supervivencia global de algo más de 44 meses, todo ello con una buena tolerabilidad. La importancia de este fármaco radica en que es el primer tratamiento en cáncer que consigue esta indicación agnóstica, donde lo relevante no es la localización sino la alteración que produce el tumor.

Otra de las novedades resaltadas por Garralda es el fármaco GSK3326595, un inhibidor de PRME5, que regula muchas vías de señalización celular. Aquí nos encontramos con una nueva diana que no se había identificado y que son los factores epigenéticos, señala la investigadora, quien comenta cómo esta vía podría emplearse en muchos tumores como el triple negativo de mama o el de vejiga.

octubre 16/2019 (Diario Médico)