Científicos brasileños de la Universidad de Campinas (Unicamp), del Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) identificaron procesos moleculares que pueden estar asociados a la microcefalia en bebés cuyas madres se infectaron con el virus del Zika. Este descubrimiento derivó en la elaboración de un modelo molecular para la comprensión del conjunto de secuelas que provoca dicha infección durante la gestación, y allana el camino hacia el desarrollo de nuevos blancos terapéuticos.

En el marco de este estudio, publicado en la revista Molecular Neurobiology, se analizaron las alteraciones en la expresión de proteínas de las células infectadas (proteómica) y se constató que, al invadir el cerebro en formación de los bebés, el virus del Zika modula la producción de energía y también controla el metabolismo del ARN expresado en el núcleo celular. De acuerdo con el modelo propuesto, estas alteraciones interferirían fundamentalmente en la maduración de partículas predecesoras de los oligodendrocitos, células neurales responsables de la producción de mielina, una sustancia lipídica fundamental para el intercambio de información entre neuronas.

“Con el análisis de la expresión de las proteínas se presume que los oligodendrocitos surgen menos maduros, los que puede provocar déficits en la formación de la vaina de mielina, con consecuencias sumamente perjudiciales para el cerebro de los bebés en desarrollo”, afirma Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) y coordinador de la investigación.

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP mediante el otorgamiento de una beca postdoctoral a Juliana Minardi Nascimento, la autora principal del artículo, y otra de maestría a Danielle Gouvêa Junqueira.

“Normalmente, cuando cualquier virus infecta a una célula, su objetivo es dominarla para poder multiplicarse libremente y así avanzar hacia otras partes del organismo hospedante. En el caso del linaje brasileño del virus del Zika, al invadir específicamente las células neuronales, en lugar de producirse una mayor alteración en la expresión de las proteínas vinculadas con esas finalidades clásicas, observamos una mayor alteración en las proteínas asociadas al metabolismo”, explica Martins-de-Souza.

Para arribar a esas conclusiones, los investigadores realizaron dos tipos de experimentos distintos. Primeramente, infectaron células madre neurales humanas con el linaje brasileño del virus del Zika para identificar la alteración en la expresión de proteínas. Las células madre neurales humanas se obtuvieron de células madre pluripotentes inducidas, es decir, células de la piel reprogramadas para generar células madre neurales.

Tras el estudio con las células madre, los científicos utilizaron neuroesferas infectadas (órganos desarrollados in vitro que simulan la morfología y el funcionamiento de una parte del cerebro) para observar qué puede suceder durante el neurodesarrollo.

Para comparar los resultados, los investigadores repitieron los experimentos con células madre neurales y neuroesferas infectadas con el virus del dengue y con el linaje africano del virus del Zika. Normalmente, estos dos virus no infectan a las células del cerebro, ni mucho menos provocan casos de microcefalia. “Estos experimentos realizados con el virus del dengue y con el linaje africano del virus del Zika no reflejan lo que sucede en la naturaleza. Sucede que esos virus no atraviesan la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro contra patógenos invasores. Sin embargo, esos ensayos sirvieron para comparar el análisis proteómico y también para entender qué es lo que dispara en las células neurales el virus del zika brasileño”, explica Martins-de-Souza.

En los experimentos realizados en las células madre neurales, el virus del Zika brasileño exhibió un comportamiento muy distinto al de los otros dos virus. Mientras que el del dengue y el del Zika africano muestran una actuación asociada a la mayor producción de proteínas ligadas para dominar las células y poder multiplicarse, el linaje brasileño del virus del Zika moduló esa parte muy importante del desarrollo neuronal, operando en la diferenciación de neuronas y de células de la glía [astrocitos, microglias y oligodendrocitos]”, dice.

En las neuroesferas, la actuación también fue diversa. “Una vez más, el linaje brasileño del virus del Zika moduló el metabolismo celular y también controló el metabolismo del ARN [que está expresándose en el núcleo de las células infectadas], factores importantes para explicar la microcefalia”, puntualizó.

Un cable pelado

Martins-de-Souza explica que la acción del virus al activar excesivamente o inhibir la expresión de proteínas ligadas al metabolismo tiene diversos efectos. En el caso del linaje brasileño, dicha alteración ocasionó déficits en la maduración de células neurales importantes para el desarrollo cerebral de los bebés.

Sucede que una familia de proteínas llamadas hnRNP (ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas, por sus siglas en inglés) ligada al metabolismo celular fue una de las que sufrió alteraciones en la expresión.

“Estas proteínas son sumamente importantes en la maduración y en el desarrollo de los oligodendrocitos. Por ende, también en la producción de la vaina de mielina. De este modo, el virus del Zika brasileño parece interferir en ese proceso que puede llevar a déficits de mielinización antes incluso de la formación de las células neuronales durante el período fetal”, afirma Martins-de-Souza.

El investigador se vale de la metáfora de los cables eléctricos para explicar la importancia de la vaina de mielina en el funcionamiento del cerebro. “La vaina de mielina sería como una especie de recubrimiento de los cables del cerebro”, compara.

Cabe recordar que las neuronas se conectan tanto químicamente como mediante impulsos eléctricos. “En el cerebro, la vaina de mielina sería como una especie de protección de los axones [la parte de las neuronas que transmite los impulsos eléctricos, las sinapsis]. Cuando no se producen ni siquiera oligodendrocitos para que se forme la vaina de mielina, que es ‘el recubrimiento de los cables’, que son las neuronas, se pierde esa energía”, dice.

Martins-de-Souza remarca que los oligodendrocitos son células que ya se encuentran presentes en el neurodesarrollo de los bebés dentro del útero de la madre, con un papel importante en el desarrollo cerebral. “Por más que los oligodendrocitos no ejecuten la tarea de promover la formación de la vaina de mielina tan tempranamente [esto ocurre solamente durante los primeros años de vida del bebé], cumplen la función de mantener el metabolismo energético de las neuronas. Cuando ese proceso tan importante de formación no transcurre adecuadamente, surgen alteraciones importantes en el neurodesarrollo, que en el caso del linaje brasileño del virus del Zika derivan en la microcefalia”, afirma.

septiembre 30/2022 (Dicyt)

La beta amiloide impacta de forma directa sobre la biología de las células gliales, en particular de la macroglía: en los astrocitos y los oligodendrocitos.
La contribución de las células gliales a las enfermedades neurodegenerativas es una de las líneas de investigación que se han presentado en el III Congreso Internacional sobre Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas (Ciiien), celebrado en Málaga. Carlos Matute, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco y director del Centro Vasco Achúcarro para la Neurociencia, ha informado sobre los avances desarrollados en esta área: «La beta amiloide impacta de forma directa sobre la biología de las células gliales, en particular de la macroglía, es decir, en los astrocitos y los oligodendrocitos».

«En los astrocitos se genera estrés oxidativo, que deteriora la función de la astroglía en general y produce astrogliosis», ha comentado. «No sabemos el impacto que tiene sobre funciones concretas como el funcionamiento sináptico o el acoplamiento a la unión neurovascular, pero estamos trabajando en ello».

«Lo que hemos comprobado es que la beta amiloide produce mielina en los oligodendrocitos. Se avanza en la maduración de oligodendrocitos en su linaje por un lado, y eso genera hipermielinización por otro», ha resaltado Matute, y ha añadido que, «curiosamente, parece que la hipermielinización es deletérea. Esto quiere decir que reduce el procesamiento de la información nerviosa, la transmisión del potencial de acción. Pero estos resultados son un poco preliminares».

Por otra parte, también se ha observado que «los astrocitos parece que contribuyen a la extensión y difusión de la alfa-sinucleína». Según el especialista, «si eso es así, en la propia enfermedad en humanos podría contribuir a la extensión de la alfa-sinucleína desde los sitios donde se produce el daño primario. Por ejemplo, desde la sustancia negra en el párkinson hasta áreas que queden muy lejos».

Próximos retos
Entre las cuestiones pendientes de experimentación y estudio, el especialista vasco ha comentado que «la primera se centra en si esas señales que produce la beta-amiloide en los astrocitos, y también en los oligodendrocitos, podrían servir de marcador para el inicio y progresión de la enfermedad».

Otra vía es «examinar con detalle cómo impactan esas señales en la trasmisión sináptica, ya que los astrocitos son parte fundamental», ha descrito Matute, quien ha hecho hincapié en que «también habría que ver si el hecho de que haya un exceso de mielina en el cerebro enfermo altera la función cognitiva o contribuye a la alteración de la función cognitiva mediante la ralentización de la difusión de las señales».

Los matices funcionales atribuidos en la actualidad a las células neurogliales son el soporte mecánico de las neuronas (astrocitos y oligodendrocitos); la producción de la vaina de mielina (oligodendrocitos); captación rápida y, por tanto, inactivación de neurotransmisores químicos liberados por las neuronas (astrocitos); formación del tejido cicatricial después de lesiones cerebrales (astrocitos); eliminación de residuos de tejido local después de la muerte celular (astrocitos); constitución de un sistema de fibras entre la sangre y las neuronas (astrocitos); o el control de la composición del líquido extracelular como son los niveles de los iones de potasio y calcio (astrocitos)

Autofagia
Por otro lado, el congreso ha contado con la participación de David Rubinsztein, director adjunto del Instituto de Investigación Médica de Cambridge, que ha sido pionero en proponer la regulación positiva de la autofagia (proceso que parece ayudar a eliminar la proteína tóxica acumulada de forma anómala en el cerebro de los pacientes) como posible terapia en enfermedades neurodegenerativas.
septiembre 23/2015 (Diario Médico)

Un estudio publicado en  Nature, explica que ambos fármacos pueden estimular la reparación de los nervios dañados y reducir la gravedad de la esclerosis múltiple en ratones, además de aumentar la producción de células que pueden apoyar y proteger a las células nerviosas, según pruebas realizadas con células madre humanas.

Pero aún queda trabajo por delante antes de empezar a probar esos fármacos en enfermos, pues los científicos aún deben conocer los resultados de las pruebas en humanos, transformarlos para su uso interno, determinar su eficacia a largo plazo y los potenciales efectos secundarios adversos.

El jefe del equipo de investigación, Paul Tesar, hizo hincapié en el «peligro de intentar usar las actuales versiones de esos medicamentos» prescritos para problemas cutáneos, en otras dolencias, pues «podrían aumentar otros problemas de salud antes que aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple».

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria que afecta a las vainas de mielina de las células nerviosas, las cuales se ven atacadas por el sistema inmunitario del enfermo. Sin mielina, las señales neuronales no pueden transmitirse de manera correcta a los nervios.

Los tratamientos centrados en estimular la producción de unas células llamadas oligodendrocitos, que podrían reparar las vainas de mielina, son «candidatos atractivos» para las terapias frente la esclerosis múltiple, recuerda la revista.

Un grupo de investigadores dirigido por el doctor Paul Tesar, de la Escuela de Medicina de la Universidad Case Western Reserve (Ohio, EE.UU) seleccionó 727 medicamentos para probar si podían estimular en el laboratorio la producción oligodendrocitos a partir de células madre.

Dos de ellos, el miconazol -agente antifúngico para el pie de atleta- y el clobetasol -esteroide para el eczema- «incrementan de manera significativa el número de nuevos oligodendrocitos y aumentan la producción de mielina en cultivos de células de ratones y en crías» de este roedor, además de estimular la maduración de células humanas progenitoras de oligodendrocitos.

Administrados «de manera sistemática» a ratones usados para estudiar la esclerosis múltiple, los fármacos «fueron capaces de estimular la regeneración de células dañadas en el cerebro y revertir la parálisis», indica el estudio.

«Sabíamos que hay células madre en todo el sistema nervioso adulto que son capaces de reparar los daños causados por la esclerosis múltiple, pero hasta ahora no había una manera de hacerlas actuar», explicó Tesar.

Los investigadores trabajaron en buscar medicamentos que «pudieran catalizar las células madres del cuerpo para sustituir a las células que se pierden debido a la esclerosis múltiple», indicó.

Este descubrimiento «representa el avance más prometedor hasta el momento en los esfuerzos para ayudar a los millones de personas que sufren en todo el mundo de esclerosis múltiple».

Hasta ahora, el tratamiento de esta enfermedad se centra en ralentizar la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas, mientras que este estudio propone crear nueva mielina dentro del sistema nervioso.

Tesar señaló que ahora trabajaran para profundizar en la comprensión de los mecanismos por los que actúan esos medicamentos y una vez que esos detalles «estén claros», los modificarán para aumentar su eficacia en humanos, de manera que puedan llegar a la fase de ensayos clínicos.

abril 20 /2015 (PL ).-

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