El nuevo estudio, diseñado para evaluar la seguridad del medicamento, encontró que la mitad de los pacientes que recibieron el nuevo medicamento solo o con quimioterapia con platino vieron que su cáncer dejaba de crecer, y dos pacientes vieron que sus tumores se encogían o desaparecían por completo.

El daño al ADN en las células es la causa principal del cáncer, pero también es una debilidad fundamental en los tumores, y las células cancerosas pueden ser destruidas al dañar aún más su ADN o atacar su capacidad para repararlo.

El nuevo ensayo de fase I probó el primero de una nueva familia de medicamentos que bloquea una proteína de reparación de ADN clave llamada ATR. Los ensayos de fase I están diseñados para evaluar la seguridad de los nuevos tratamientos, y es inusual ver una respuesta clínica en esta etapa.

Un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, dirigió un ensayo sobre el beneficio de un inhibidor de ATR llamado berzosertib, ya sea solo o con quimioterapia en 40 pacientes con tumores muy avanzados, tratados en hospitales de todo el mundo.

Los investigadores establecieron las dosis a las cuales el medicamento era seguro para su uso en ensayos clínicos adicionales, y descubrieron que el berzosertib por sí solo causaba efectos secundarios leves.

Sorprendentemente para un ensayo de fase I, financiado por Merck, el fabricante del medicamento, los investigadores también encontraron que el berzosertib detuvo el crecimiento de tumores en más de la mitad de los pacientes que recibieron el medicamento solo o con quimioterapia, 20 de 38 pacientes cuya respuesta al tratamiento se pudo medir.

El beneficio del medicamento en el bloqueo de la reparación del ADN fue aún más marcado en pacientes que también recibieron quimioterapia, que funciona al causar daño al ADN. En estos pacientes, 15 de 21, o el 71 por ciento, vieron estabilizarse su enfermedad, lo que sugiere que la quimioterapia aumentó la sensibilidad al berzosertib.

Un paciente con cáncer de intestino avanzado cuyo tumor contenía fallos en genes clave de reparación del ADN, incluidos CHEK1 y ARID1A, respondió notablemente bien al berzosertib por sí solo, al ver desaparecer sus tumores y permanecer libre de cáncer durante más de dos años.

Otra mujer con cáncer de ovario avanzado cuya enfermedad había reaparecido después del tratamiento con un fármaco que bloquea el PARP, otra proteína clave de reparación del ADN, recibió el tratamiento combinado y vio que sus tumores se encogían.

La respuesta de estos pacientes sugiere que el berzosertib podría explorarse como una estrategia para superar la resistencia a la familia de inhibidores de PARP de los tratamientos dirigidos.

El medicamento ahora está avanzando en ensayos adicionales, y la esperanza es que se pueda desarrollar en un nuevo tratamiento dirigido para pacientes, y ayudar a superar la resistencia a otros medicamentos de precisión como los inhibidores de PARP que apuntan a la reparación del ADN.

La resistencia a los medicamentos, a medida que los cánceres evolucionan en respuesta al tratamiento, es uno de los mayores desafíos que enfrenta la investigación y el tratamiento del cáncer en la actualidad.

El Instituto de Investigación del Cáncer (ICR), un instituto de caridad e investigación, se centrará en cómo superar la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos en su nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer, para el cual aún necesita recaudar los últimos 2 millones de libras (2,21 millones de euros).

El ICR descubrió cómo apuntar genéticamente al primer medicamento de precisión aprobado que ataca la capacidad del cáncer para reparar el ADN, el inhibidor de PARP, olaparib.

El profesor Johann de Bono, Jefe de Desarrollo de Medicamentos del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, destaca que su ensayo clínico es el primero en evaluar la seguridad de una nueva familia de medicamentos contra el cáncer dirigidos en personas, y es alentador ver algunas respuestas clínicas incluso en esta etapa temprana. Ahora, nosotros y otros estamos planeando más ensayos clínicos de berzosertib y otras drogas bloquean la proteína ATR, añade.

En el futuro, esta nueva clase de medicamentos inhibidores de ATR podría aumentar el efecto de tratamientos como la quimioterapia que se dirigen al ADN del cáncer, amplían nuestra gama de opciones de tratamiento y superan la resistencia a otros tratamientos específicos, prosigue.

Por su parte, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, apostilla que apuntar a la capacidad de un cáncer para reparar su ADN es una vía fundamentalmente importante de la investigación del cáncer que ha brindado algunos de los avances más importantes contra la enfermedad en los últimos años.

Es emocionante ver que el primer ensayo clínico de un medicamento dirigido a un jugador clave en el proceso de reparación del ADN tenga resultados tan prometedores, y espero con ansias los resultados de más estudios que prueben el beneficio de esta nueva familia de tratamientos dirigidos, concluye.

Estoy ansioso por explorar el potencial de estos inhibidores de ATR para superar la resistencia a otros medicamentos específicos y formar combinaciones de tratamiento efectivas. Ese es exactamente el tipo de enfoque que adoptaremos en nuestro nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer mientras buscamos bloquear fuera de las rutas de escape del cáncer mediante la creación de una nueva generación de tratamientos contra la evolución.

junio 23/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Alude, por ejemplo, al cáncer de mama, en el que en veinte años se ha pasado de contemplar solo dos subtipos el hormonodependiente y el hormonoindependiente, a tener en la clínica otros más de quince subtipos que se tratan de forma diferente, panorama similar al que se está produciendo en cáncer de pulmón. Avance indiscutible de este fenómeno es el del tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), patología en la que cada vez se registra un mayor número de largos supervivientes.

“Evidentemente, las modernas terapias se traducen en un aumento de la curación, pero también en un incremento de la cronificación y de la supervivencia en pacientes crónicos”, señala el oncólogo que hoy ha firmado, con Isidro Fainé, presidente de la Fundación Bancaria “la Caixa”, una alianza para seguir promoviendo la lucha contra el cáncer a través del programa de investigación oncológica VHIO-“La Caixa”.

A través de este nuevo acuerdo, “la Caixa” destinará seis millones de euros, entre 2020 y 2023, a la investigación para nuevos tratamientos personalizado, al desarrollo de nuevos fármacos y al impulso de ensayos clínicos en cáncer que se desarrollarán a través de la Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer (UITM) “la Caixa”, ubicada en el VHIO.

El cáncer es uno de los mayores problemas de salud pública, y con tendencia al alza, en el mundo. En España, y según los últimos datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), se prevé que, en los próximos 20 años, la incidencia de las enfermedades tumorales aumentará en un 60 %. Actualmente, se calcula que uno de cada dos hombres y una de cada tres mujeres españolas sufrirá un cáncer a lo largo de su vida.

Repercusión clínica inmediata 

La alianza reafirma el compromiso que desde hace diez años mantienen ambas entidades, con especial hincapié en el desarrollo de tratamientos personalizados, lo que incluye un amplio abanico que se ha ido perfeccionando en este tiempo. “La evolución ha sido destacable, por ejemplo, en tratamientos con inmunoterapia muy selectivos, nuevos biomarcadores, anticuerpos bioespecíficos, así como terapia celular y virus oncololíticos”, señala Tabernero.

Uno de los grandes soportes que ofrecen los investigadores es todo el ámbito relacionado con la medicina de precisión: análisis de las alteraciones moleculares de los tumores que permiten “decidir cuáles son los mejores tratamientos, la mayoría de ellos innovadores y que, aunque se encuentran en estudios en fase precoz (ensayos I y II), realmente ofrecen muchas y nuevas oportunidades a los enfermos”.  Prueba de ello es la repercusión inmediata, a pie de consulta hospitalaria, en pacientes que no tienen más opciones de tratamiento.

Desde que, hace diez años, se puso en marcha la UITM-“la Caixa”, se han tratado 7 302 pacientes con todos los fármacos desarrollados en esta unidad en ensayos clínicos. De todos los medicamentos, 30 han sido aprobados por la FDA estadounidense (algunos con varias indicaciones y otros con una sola) y que “ahora están disponibles para toda la población”. Algunos de los ejemplos más claros son el pertuzumab y el T-DM1 para mutaciones HER2 en cáncer de mama; inhibidores de PARP como olaparib e inhibidores de BRAF como binimetinib y encorafenib para cáncer de colon. La lista se amplia para cáncer de pulmón con alteraciones en la vía ALK, como alectinib, e inmunoterapias basadas en atezolizumab, registrado como Tecentriq, cuya fase I,  se cumplimentó en la UITM-“la Caixa”.

Fármacos de inmunoterapia

El ámbito inmunoterápico, de hecho, tiene un peso muy sólido, ya que el 30 % de los nuevos fármacos que se desarrollan esta unidad son de inmunoterapia, señala el oncólogo, quien espera que en los cuatro próximos años se consigan otras 20 nuevas aprobaciones diferentes de fármacos de precisión, así como la ampliación de los mismos u otros ya aprobados para los que se ha detectado eficacia en otros tipos de tumores, lo que supone ampliarlos a indicaciones más concretas, como trastuzumab, por ejemplo, aplicado a cáncer de mama y que ahora está encontrando hueco en cáncer de colon o pulmón, entre otros.

Tabernero también subraya que el desarrollo de fármacos innovadores “no tendría ningún sentido sin el desarrollo y validación de biomarcadores, investigación que también realiza su equipo, y de una parte muy destacada de ellos: los marcadores predictivos de respuesta a los tratamientos”.

Fármacos al auxilio de la prevención

Tabernero es un firme defensor de la prevención para reducir el cáncer, pero incluso así “se seguirán produciendo el 60 % de los cánceres, por lo que es para ellos es de especial relevancia que existan diagnósticos precoces y tratamientos personalizados. Uno de los mensajes más positivos es que el desarrollo de los medicamentos para combatir el cáncer está creciendo de forma exponencial”.

febrero 13/2020 (Diario Médico)

Actualmente, se distinguen cinco subtipos de cáncer de ovario. El seroso de alto grado, el más frecuente de todos los de ovario, expresa alteraciones en el gen BRCA, cuyo estudio, además de convertirse en factor pronóstico es predictivo terapéuticos con inhibidores de PARP y más concretamente con olaparib, el primer tratamiento personalizado para cáncer de ovario que ha sido aprobado en España. Comercializado como Lynparza por la farmacéutica AstraZéneca, esta molécula se indica como monoterapia oral en el mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio o peritoneal primario. Deben presentar mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a quimioterapia con platino, en recaída, y que están en respuesta, completa o parcial, a quimioterapia con platino.

La aparición de olaparib «es un hito en el tratamiento de esta patología», según Antonio González, presidente del Grupo Español de Inverstigación en Cáncer de Ovario (GEICO), y Pedro Pérez Segura, coordinador de la Consulta de Consejo Genético del Hospital Clínico de Madrid, que han participado en Madrid en la presentación del medicamento, en la que también ha pariticipado Mariluz Amador, directora médica y de Registros de AstraZéneca España. La principal justificación es que olaparib «reduce el riesgo de progresión o muerte en un 82 por ciento. Y lo que es más importante, el efecto se mantiene en cualquiera de las siguientes líneas de tratamiento «, indica González. En recidiva, aumenta el tiempo libre de progresión en cáncer de ovario sensible a platino.

El perfil de las candidatas sería, en líneas generales, mujeres con mutación en el gen BRCA en línea germinal o en el tumor, tratadas con el quimioterápico platino y que recaen, fenómeno que se produce en un 10 por ciento de los cánceres de estas características. No obstante, el oncólogo destaca que olaparib solo puede emplearse una vez, aunque en cualquier línea de tratamiento, siempre que se haya producido una respuesta a platino en cualquier recaída. Sin embargo, González también adelanta que «no se descarta su empleo en más líneas. Esta posibilidad constituye una nueva línea de investigación».
Lynparza tiene un peculiar mecanismo de acción basado en la reparación de los daños del ADN. Por un lado, actúa de forma selectiva sobre la mutación en el gen BRCA, pero es que además, bloquea otro sistema de reparación del ADN: las enzimas PARP, «lo que supone que la célula carezca de mecanismos eficientes de reparación genética y se produzca, por tanto, la muerte celular».

La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) recomienda realizar determinaciones del gen BRCA, por sus implicaciones diagnósticas, predictivas y de consejo genético. «La determinación de las mutaciones en el gen BRCA en oncología se lleva a cabo desde hace unos 15 años, pero siempre con intención preventiva, fundamentalmente cuando existe un riesgo aumentado por historial familiar, por ejemplo, sobre todo en cánceres de mama y ovario. El gen BRCA está mutado en un 10-15 por ciento de los casos de cáncer de ovario», explica Pérez Segura. La determinación puede llevarse a cabo en sangre periférica, saliva o mucosa oral y siempre se analizan los genes BRCA1 y BRCA2. «Es una realidad palpable que la determinación de las mutaciones en este gen reduce la incidencia de cáncer y aumenta la supervivencia».

Potencial efecto preventivo

Además de su posible utilización en varias líneas de tratamiento, olaparib también es objeto de estudio como fármaco preventivo de recaídas, en mujeres con cáncer de ovario con BRCA mutado y que acaban de recibir quimioterapia, adelanta Antonio González, quien para establecer un simil con otras moléculas diseñadas para este fin indica que «sería como tamoxifeno en cáncer de mama». Los datos del estudio internacional SOLO-1, patrocinado por AstraZéneca, que está concretando su beneficio en la prevención, se conocerán en 2019. Un grupo cooperativo lleva a cabo además el ensayo SOLO-2, cuyos resultados podrían estar cerrados el próximo año, que se centra en recaídas.
enero 29/2016 (Diario Médico)