La investigación demuestra el papel crucial que desempeñan los genes de la vía de señalización NOTCH en el desarrollo ventricular, lo que podría tener importantes implicaciones clínicas para el diagnóstico de la miocardiopatía dilatada.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), del Instituto de Salud Carlos III, han identificado nuevos genes implicados en el desarrollo de las cámaras ventriculares del corazón que podrían estar implicados en la aparición de miocardiopatías hereditarias graves.

En concreto, según los resultados del trabajo, publicado Nature Cell Biology, han visto el demostrado el papel crucial que juegan los genes de la vía de señalización NOTCH en el desarrollo ventricular, lo que podría tener importantes implicaciones clínicas para el diagnóstico y la clasificación de los pacientes con miocardiopatía dilatada o no compactada.

Dicha dolencia se manifiesta por un deterioro de la función contráctil ventricular debido a la presencia en la edad adulta de trabéculas, «crestas formadas por células contráctiles (cardiomiocitos), tapizadas por un endotelio que las recubre internamente (el endocardio), y que crecen hacia el interior de los ventrículos formando una compleja red», como explican los investigadores.Los afectados pueden sufrir una insuficiencia cardíaca que requiere un manejo muy cercano y, en los casos más graves, el trasplante cardiaco es la única opción terapéutica.

Clave en la relajación del corazón

Las cámaras ventriculares son esenciales para la contracción y relajación del corazón, pero hasta ahora había poca información sobre los mecanismos implicados en la formación y desarrollo de las cámaras ventriculares.

En este trabajo, han identificado los mecanismos que regulan la activación de NOTCH en distintos momentos de su desarrollo, y han identificado la presencia de azúcares en el dominio exterior del receptor NOTCH1, producto de la actividad de la proteína MANIC FRINGE (MFNG), determina que este receptor sea activado por un ligando u otro.

En los ventrículos tempranos, explican los investigadores, surgen estas estructuras llamadas trabéculas, cuya finalidad es «aumentar la superficie de intercambio de los cardiomiocitos con el oxígeno que trae la sangre oxigenada en cada latido cardíaco», ha explicado José Luis De la Pompa, uno de los autores.

Y durante la formación de las trabéculas, la proteína MFNG añade azúcares en el dominio extracelular del receptor NOTCH1 en el endocardio, favoreciendo su interacción con el ligando DELTA4. «Tanto la inactivación génica de DLL4 como la de NOTCH1 afecta a la proliferación y la diferenciación de los cardiomiocitos trabeculares, causando la muerte embrionaria temprana», ha explicado.

Modelos murinos

Los investigadores han utilizado modelos murinos de pérdida y ganancia de la vía de señalización NOTCH, que es un mecanismo de comunicación entre células muy antiguo, que está ya presente en el genoma del gusano C. elegans, y que en mamíferos consta de cinco ligandos unidos a la membrana celular, JAG/SER y DELTA, capaces de activar a los cuatro receptores NOTCH en las células vecinas, y regular la expresión de un elevado número de genes diana específicos de los tejidos en que la vía actúa.

A medida que avanza el desarrollo cardíaco, la red de trabéculas tiene que integrarse con el resto del miocardio a través de un proceso denominado «compactación», formando las gruesas paredes que constituyen el ventrículo maduro y que son esenciales para la contracción del corazón adulto. Y durante la compactación, afirman los investigadores, la actividad de NOTCH1 en el endocardio mediada por los ligandos JAG1 y JAG2 dependientes de la proteína MIB1 es indispensable para la correcta maduración ventricular.

Los autores del trabajo ha visto asimismo que durante la compactación se forma una compleja red vascular necesaria para proporcionar «oxígeno y nutrientes y sostener la proliferación de los cardiomiocitos que constituyen el grueso de la pared ventricular».

Al igual que lo que ocurre en el endocardio durante la trabeculación, «la presencia de MFNG favorece que DLL4 active al receptor NOTCH1 en el endotelio de los vasos coronarios y juegue un papel fundamental para el correcto desarrollo de dicho tejido. Así, la reducción de la actividad de NOTCH1 en el endotelio coronario afecta indirectamente el proceso de compactación», aclaran.

diciembre 11/ 2015 (JANO)

Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid ha descubierto una de las vías moleculares que subyacen al cáncer de pulmón, identificando un fármaco experimental que bloquea el crecimiento de este tipo de cáncer en ratones. La investigación ha sido publicada en Cancer Cell (10.1016/j.ccr.2012.06.014).

Los investigadores han relacionado la proteína transmembranal Notch, hasta ahora identificada en el desarrollo de las leucemias, con el desarrollo de otros cánceres, en concreto el de páncreas y el de pulmón. “Hemos encontrado que esta proteína coopera con la proteína Ras oncogén, un elemento clave en la formación de los tumores en el pulmón”, afirma Manuel Serrano, autor del estudio.

En el trabajo, el equipo de investigadores determinó una nueva vía molecular por la cual Notch regulaba la proliferación de células en el cáncer de pulmón. Además de esto, los investigadores observaron que los efectos terapéuticos del fármaco experimental llamado GSIs (Gamma-Secretase Inhibitors) bloqueaban la eficiencia de la proteína Notch.

“Después de 15 días de tratamiento con los roedores modificados genéticamente, los tumores dejaron de crecer sin efectos secundarios relacionados con el tratamiento”, asegura Antonio Maraver, coautor del estudio.

El conocimiento adquirido a lo largo de los años en cuanto a las propiedades farmacológicas del GSIs han permitido la aplicación inmediata en ensayos clínicos con humanos. “Los ensayos realizados por Serrano nos llevan a creer que el bloqueo de la proteína Notch podría ser beneficioso en el tratamiento del cáncer de pulmón. Aún estamos desarrollando el estudio, pero puedo anticipar que los resultados serán muy prometedores”, concluye Manuel Hidalgo, director del Programa de Investigaciones Clínicas del CNIO.
agosto 13/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Antonio Maraversend, Pablo J. Fernandez-Marcos, Daniel Herranz, Marta Cañamero, Maribel Muñoz-Martin, Manuel Serrano.Therapeutic Effect of γ-Secretase Inhibition in KrasG12V-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma by Derepression of DUSP1 and Inhibition of ERK. Cancer Cell, Volume 22, Issue 2, 222-234, 14 agosto 2012

Los investigadores han relacionado la proteína transmembranal Notch, hasta ahora identificada en el desarrollo de las leucemias, con el desarrollo de otros cánceres, en concreto el de páncreas y el de pulmón. «Hemos encontrado que esta proteína coopera con la proteína Ras oncogén, un elemento clave en la formación de los tumores en el pulmón», afirma Manuel Serrano, autor del estudio.

En el trabajo, el equipo de investigadores determinó una nueva vía molecular por la cual Notch regulaba la proliferación de células en el cáncer de pulmón. Además de esto, los investigadores observaron que los efectos terapéuticos del fármaco experimental llamado GSIs (Gamma-Secretase Inhibitors) bloqueaban la eficiencia de la proteína Notch.

«Después de 15 días de tratamiento con los roedores modificados genéticamente, los tumores dejaron de crecer sin efectos secundarios relacionados con el tratamiento», asegura Antonio Maraver, coautor del estudio.

El conocimiento adquirido a lo largo de los años en cuanto a las propiedades farmacológicas del GSIs han permitido la aplicación inmediata en ensayos clínicos con humanos. «Los ensayos realizados por Serrano nos llevan a creer que el bloqueo de la proteína Notch podría ser beneficioso en el tratamiento del cáncer de pulmón. Aún estamos desarrollando el estudio, pero puedo anticipar que los resultados serán muy prometedores», concluye Manuel Hidalgo, director del Programa de Investigaciones Clínicas del CNIO.
agosto 13/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Antonio Maraversend, Pablo J. Fernandez-Marcos, Daniel Herranz, Marta Cañamero, Maribel Muñoz-Martin, Manuel Serrano.Therapeutic Effect of γ-Secretase Inhibition in KrasG12V-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma by Derepression of DUSP1 and Inhibition of ERK. Cancer Cell, Volume 22, Issue 2, 222-234, 14 agosto 2012