Un equipo internacional liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha comprobado que las enfermedades neurodegenerativas atacan las células madre del cerebro humano e impiden la generación de nuevas neuronas.

El estudio, publicado en la revista Science y que ha sido presentado en una rueda de prensa en la sede central del CSIC (Madrid), demuestra por primera vez la existencia de células madre en el hipocampo, una región del cerebro humano adulto. Su proliferación permite la generación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, un proceso conocido como neurogénesis hipocampal adulta.

“Ya sabíamos que la neurogénesis tenía lugar en el cerebro de roedores, pero esta es la primera vez que se demuestra la existencia de estas células madre en el cerebro humano”, enfatiza la directora del estudio, Maria Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

La generación de neuronas en el hipocampo adulto se encuentra gravemente dañada en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como ELA.

“El mayor desafío de este trabajo ha sido poder conseguir una colección de muestras adecuada para la visualización de estas células. Esto nos ha llevado 11 años”, explica a SINC la experta durante la rueda de prensa celebrada este jueves.

Los resultados obtenidos profundizan en el conocimiento del cerebro humano y permitirán sentar las bases para el desarrollo futuro de herramientas terapéuticas y de regeneración que frenen el avance de las enfermedades neurodegenerativas.

Esta investigación revela, además, que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta se encuentra gravemente dañado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, y demencia frontotemporal. “Estas enfermedades neurodegenerativas atacan específicamente a las células madre, lo que impide la generación de nuevas neuronas sanas”, recalca la experta.

Asimismo, cada una de estas enfermedades genera una ‘firma’ celular propia, al dañar de manera más acusada a determinadas subpoblaciones celulares que forman parte del proceso de neurogénesis hipocampal adulta.

Un nicho celular especializado

En el cerebro adulto, la generación de nuevas neuronas a partir de células madre es posible gracias a la existencia de un nicho celular especializado ─nicho neurogénico hipocampal─ presente en muy pocas regiones del cerebro, entre ellas, el hipocampo. Este posee una compleja estructura formada por células gliales y vasos sanguíneos.

Este estudio demuestra que las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie.

Las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie

“Gracias a nuestro trabajo, sabemos que este nicho crea el entorno ideal permisivo para que las nuevas neuronas maduren y sobrevivivan, y que se transforma en un ambiente hostil durante el envejecimiento fisiológico y patológico”, detalla la autora.

La existencia y composición celular de este nicho en el ser humano eran desconocidas hasta el momento. Este trabajo muestra que tanto el propio proceso de neurogénesis adulta como el nicho celular en el que se generan las nuevas neuronas sufren cambios a lo largo de la vida.

“En particular, hemos descubierto que el funcionamiento de las células de microglía, un tipo celular del sistema inmunitario encargado de regular el número y la maduración de las nuevas neuronas que se generan en el hipocampo, está dañado en personas de avanzada edad”, afirma la experta.

El funcionamiento de las células de microglía está dañado en personas de avanzada edad

Todo ello hace que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta disminuya a lo largo del envejecimiento, aunque tiene lugar hasta los 90-100 años, tal y como demuestran investigaciones anteriores del mismo equipo científico.

La ventaja de la plasticidad neural
El nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo confiere una gran capacidad de remodelación y adaptación al cerebro de los mamíferos, un concepto denominado plasticidad neural. Sin embargo, el hipocampo también presenta una notable vulnerabilidad a enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, en las que algunas poblaciones celulares son más susceptibles a determinadas enfermedades que a otras.

“En pacientes con ELA, huntington o párkinson observamos un incremento en el número de neuronas maduras y también de células madre. Sin embargo, esto no significa que haya una mayor tasa de neurogénesis. También existe mayor muerte celular y menor actividad de las células madre. Es decir, aunque el proceso inicialmente parece que está incrementado, finalmente falla y las nuevas neuronas no adquieren una maduración correcta”, subraya la autora.

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre y un aumento de su quiescencia (un estado vegetativo, sin división celular).

Además, las nuevas neuronas generadas presentaban importantes defectos en su maduración, ya que no consiguen completarla de manera adecuada y adquieren morfologías aberrantes.

“En pacientes con enfermedades neurodegenerativas, las nuevas neuronas no adquieren una morfología correcta, porque presentan un número de prolongaciones y una orientación de las mismas que es totalmente diferente al que presentan las personas sanas. Por tanto, estas neuronas no son capaces de conectarse correctamente con el resto del circuito”, concluye la investigadora.

febrero 20/2022 (SINC)

Referencia:

J. Terreros-Roncal, E.P. Moreno-Jiménez, M. Flor-García, C.B. Rodríguez-Moreno, M.F. Trinchero; F. Cafini; A. Rábano; M. Llorens-Martín. 2021. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. DOI: 10.1126/science.abl5163

El estudio, publicado en la revista Science y que ha sido presentado en una rueda de prensa en la sede central del CSIC (Madrid), demuestra por primera vez la existencia de células madre en el hipocampo, una región del cerebro humano adulto. Su proliferación permite la generación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, un proceso conocido como neurogénesis hipocampal adulta.

“Ya sabíamos que la neurogénesis tenía lugar en el cerebro de roedores, pero esta es la primera vez que se demuestra la existencia de estas células madre en el cerebro humano”, enfatiza la directora del estudio, Maria Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

La generación de neuronas en el hipocampo adulto se encuentra gravemente dañada en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como ELA .

“El mayor desafío de este trabajo ha sido poder conseguir una colección de muestras adecuada para la visualización de estas células. Esto nos ha llevado 11 años”, explica la experta durante la rueda de prensa celebrada recientemente.

Los resultados obtenidos profundizan en el conocimiento del cerebro humano y permitirán sentar las bases para el desarrollo futuro de herramientas terapéuticas y de regeneración que frenen el avance de las enfermedades neurodegenerativas.

Esta investigación revela, además, que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta se encuentra gravemente dañado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, y demencia frontotemporal. “Estas enfermedades neurodegenerativas atacan específicamente a las células madre, lo que impide la generación de nuevas neuronas sanas”, recalca la experta.

Asimismo, cada una de estas enfermedades genera una ‘firma’ celular propia, al dañar de manera más acusada a determinadas subpoblaciones celulares que forman parte del proceso de neurogénesis hipocampal adulta.

Un nicho celular especializado

En el cerebro adulto, la generación de nuevas neuronas a partir de células madre es posible gracias a la existencia de un nicho celular especializado ─nicho neurogénico hipocampal─ presente en muy pocas regiones del cerebro, entre ellas, el hipocampo. Este posee una compleja estructura formada por células gliales y vasos sanguíneos.

Este estudio demuestra que las alteraciones en dicha generación de neuronas están íntimamente relacionadas con el funcionamiento del nicho celular del hipocampo en nuestra especie.

“Gracias a nuestro trabajo, sabemos que este nicho crea el entorno ideal permisivo para que las nuevas neuronas maduren y sobrevivan, y que se transforma en un ambiente hostil durante el envejecimiento fisiológico y patológico”, detalla la autora.

La existencia y composición celular de este nicho en el ser humano eran desconocidas hasta el momento. Este trabajo muestra que tanto el propio proceso de neurogénesis adulta como el nicho celular en el que se generan las nuevas neuronas sufren cambios a lo largo de la vida.

“En particular, hemos descubierto que el funcionamiento de las células de microglía, un tipo celular del sistema inmunitario encargado de regular el número y la maduración de las nuevas neuronas que se generan en el hipocampo, está dañado en personas de avanzada edad”, afirma la experta.

El funcionamiento de las células de microglía está dañado en personas de avanzada edad

Todo ello hace que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta disminuya a lo largo del envejecimiento, aunque tiene lugar hasta los 90-100 años, tal y como demuestran investigaciones anteriores del mismo equipo científico.

La ventaja de la plasticidad neural 

El nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo confiere una gran capacidad de remodelación y adaptación al cerebro de los mamíferos, un concepto denominado plasticidad neural. Sin embargo, el hipocampo también presenta una notable vulnerabilidad a enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, en las que algunas poblaciones celulares son más susceptibles a determinadas enfermedades que a otras.

“En pacientes con ELA, huntington o párkinson observamos un incremento en el número de neuronas maduras y también de células madre. Sin embargo, esto no significa que haya una mayor tasa de neurogénesis. También existe mayor muerte celular y menor actividad de las células madre. Es decir, aunque el proceso inicialmente parece que está incrementado, finalmente falla y las nuevas neuronas no adquieren una maduración correcta”, subraya la autora.

En todos estos trastornos neurodegenerativos, se ha observado una reducción en la actividad proliferativa de las células madre y un aumento de su quiescencia (un estado vegetativo, sin división celular).

Además, las nuevas neuronas generadas presentaban importantes defectos en su maduración, ya que no consiguen completarla de manera adecuada y adquieren morfologías aberrantes.

“En pacientes con enfermedades neurodegenerativas, las nuevas neuronas no adquieren una morfología correcta, ya que presentan un número de prolongaciones y una orientación de las mismas que es totalmente diferente al que presentan las personas sanas. Por tanto, estas neuronas no son capaces de conectarse correctamente con el resto del circuito”, concluye la investigadora.

octubre 24/2021 (SINC)

Referencia:

Terreros-Roncal J., Moreno-Jiménez E.P., Flor-García M., Rodríguez-Moreno C.B., Trinchero M. F., Cafini F.;  Rábano A.,  Llorens-Martín M.. 2021. Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Science. DOI: 10.1126/science.abl5163

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista Science Signaling, proponen la fosforilación del factor de elongación como un mecanismo que coordina la traducción y la dinámica de la actina durante la remodelación de las espinas dendríticas, que median la mayoría de eventos de transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos.

“Nos propusimos comprender la relevancia fisiológica de la fosforilación del factor eEF1A2, una proteína clave para la síntesis de proteínas, en la plasticidad sináptica”, explica Carmen Gallego, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC). La fosforilación de proteínas es un mecanismo utilizado por los sistemas biológicos para alterar la estructura de las proteínas y, por tanto, su función.

“En las neuronas del hipocampo de ratón observamos que la fosforilación inducida por receptores de glutamato del factor de elongación eEF1A2 produce la disociación tanto de su activador -inhibiendo transitoriamente la síntesis de proteínas- como de la actina -facilitando la movilidad de la actina y la remodelación estructural-”, apunta Gallego. “Creemos que la fosforilación de eEF1A2 tiene un papel fundamental en la regulación de la traducción en la plasticidad estructural que tiene lugar en las espinas dendríticas”, añade.

Las alteraciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples enfermedades neurológicas, como el autismo o la enfermedad de Alzheimer. “Este estudio nos ayuda a entender mejor cómo funcionan nuestras neuronas y cómo se produce el proceso de plasticidad sináptica. Además, nos proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de los circuitos neuronales”, apunta la científica.

Los resultados, que son fruto de la aplicación de técnicas de ingeniería genética, fosfoproteómica y microscopía confocal, pueden revelar, según los investigadores, nuevos objetivos y vías de intervención terapéutica en diferentes trastornos neurológicos.

julo 27/2021 (Dicyt)

Un grupo de investigación del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha publicado en la revista PLOS Biology, un estudio que describe cómo se desarrolla un tipo de neurona sensorial que recibe información del ambiente, comprobando por primera vez que el proceso es distinto del resto de neuronas similares.

El trabajo se ha realizado en un modelo animal simple, el nematodo Caenorhabditis elegans, lo que podría ayudar a entender mejor el desarrollo de la diversidad neuronal en el cerebro humano, así como comprender los mecanismos que subyacen al componente genético de algunas enfermedades del neurodesarrollo.

El estudio está liderado por la investigadora del CSIC en el IBV Nuria Flames quien, junto a su equipo, ha analizado los mecanismos de regulación genética de 118 tipos de neuronas de C. elegans, concretamente un tipo de neurona serotoninérgica llamada ADF, que recibe información del ambiente, al igual que algunas de nuestras neuronas sensoriales.

ADF es una neurona sensorial, que recibe información del ambiente, igual que otras sensoriales, pero no se puede decir que sean directamente equivalentes, Nuria Flames.

El equipo de investigación del IBV ha identificado un factor de transcripción, llamado LAG-1 (RBPJ en humanos) que actúa como regulador de la expresión de los genes necesarios para que la neurona ADF cumpla sus funciones en C. elegans.

“LAG-1 es el mediador de una vía de señalización fundamental en el desarrollo neuronal, la vía de Notch, que está muy conservada evolutivamente. Sorprendentemente, nuestros resultados muestran que, en el caso de C. elegans, LAG-1 actúa de forma independiente de la vía de Notch para establecer el tipo neuronal ADF”, explica Flames.

La función principal de la ruta de señalización o vía de Notch es controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes. Según la autora, no hay una equivalencia directa entre la ADF y una neurona humana.

“ADF es una neurona sensorial, que recibe información del ambiente, igual que otras sensoriales, pero no se puede decir que sean directamente equivalentes”, señala la investigadora. Sin embargo, C. elegans se utiliza como un modelo simple para entender cómo se genera la diversidad neuronal.

Descubrimiento inesperado

“Fue un descubrimiento inesperado, pues hay muy pocos estudios con descripciones de actividades de LAG-1 y RBPJ independientes de la vía de Notch en cualquier organismo”, revela la experta. Su grupo de investigación en el IBV ha estudiado otras neuronas serotoninérgicas de C. elegans (llamadas NSM y HSN), conociendo cómo se generan.

La comunidad científica desconocía los mecanismos que regulan la diferenciación terminal de este tipo de neurona ADF

Sin embargo, se desconocían los mecanismos que regulan la diferenciación terminal de este tipo de neurona ADF, siendo esta la primera vez que se observa un papel activador de LAG-1 independiente de la vía de Notch en C. elegans.

Este estudio pone de manifiesto que el factor LAG-1 actúa como selector de identidad neuronal en C. elegans, una función que se requiere durante toda la vida del animal e independientemente del ambiente. “Para poder hacer estas funciones tan diferentes de las que normalmente cumple en la vía de Notch durante desarrollo embrionario, LAG-1 ha adquirido la estrategia de independizarse de la necesidad de Notch para trabajar”, resume la investigadora.

julio 27/2021 (SINC)

Referencia:

Miren Maicas et al. “The transcription factor LAG-1/CSL plays a Notch-independent role in controlling terminal differentiation, fate maintenance, and plasticity of serotonergic chemosensory neurons”. PLoS Biology, DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001334

El estudio, realizado en roedores, ha sido publicado en la revista Science Advances.

Estos astrocitos han sido reprogramados mediante un gen maestro, denominado Neurogenina2, que llega a su destino en el cerebro de los ratones de la mano de un virus. Los investigadores también han observado cómo expresan genes propios de sus neuronas hermanas (procedentes de una célula progenitora común) en cada región cerebral concreta, lo que ha hecho posible su reprogramación en un tipo de neurona sensorial específica.

 “Hemos descubierto que genes clásicos de las neuronas también son expresados por los astrocitos, aunque en un nivel menor. Y que hay un código propio de cada región cerebral que comparten los astrocitos y las neuronas, y probablemente también otras células nerviosas. Esto es importante porque abre la posibilidad de recuperar en el futuro circuitos neuronales perdidos en ciegos o sordos congénitos”, explica Guillermina López-Bendito, directora de la Unidad de Neurobiología del Desarrollo del Instituto de Neurociencias, que ha liderado la investigación.

Restaurar los sentidos perdidos

Las dos estructuras cerebrales implicadas en este proceso son el tálamo, que recibe la información del exterior, y la corteza cerebral, que la procesa. Cuando hay una pérdida en la captación de los estímulos sensoriales parte de las neuronas y los circuitos de estas dos regiones del cerebro se pierden o se reducen considerablemente.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas.

No obstante, la función de los astrocitos va más allá: participan también en tareas que antes se creían exclusivas de las neuronas, como el procesamiento, la transferencia y el almacenamiento de información. La capacidad de transformarse en neuronas tras la inducción supone una prueba más de su importante papel.

Reparación espontánea

Otro hallazgo de este trabajo es que las células que se generan en una zona concreta del cerebro, ya sean neuronas u otros tipos de células nerviosas, comparten una firma molecular. Es precisamente la expresión génica específica de cada región compartida con las neuronas la que confiere a los astrocitos la capacidad de convertirse en neuronas de un tipo concreto en determinadas condiciones.

Los astrocitos podrían ser cruciales para restaurar esos circuitos perdidos. Hasta hace poco se consideraba a estas células gliales ‘actrices secundarias’ en el cerebro y la médula espinal cuyo papel era proveer de alimento y soporte estructural a las neuronas

“Ahora estamos intentando averiguar si, de forma espontánea, los astrocitos pueden convertirse en neuronas en situaciones concretas. Por ejemplo, cuando provocamos un aumento de astrocitos reactivos”, explica López-Bendito. Los astrocitos reactivos se encargan de proteger a las neuronas cuando se produce un daño, aunque en ocasiones su actuación también puede perjudicarlas si su reacción es muy potente.

El aumento del número de astrocitos reactivos, o astrogliosis, favorece que estas células se vuelvan más maleables o más dóciles. “En esas circunstancias pensamos que, sin necesidad de introducir un gen maestro que guíe la reprogramación, podríamos observar de forma espontánea esa capacidad de los astrocitos para convertirse en neuronas”, señala López-Bendito.

“El proceso de reprogramación de astrocitos a neuronas es factible. Y lo hemos conseguido en estudios tanto in vitro como in vivo en ratones control. Ahora nuestro reto inmediato es hacerlo posible en modelos de ratón con ceguera congénita. Utilizaremos esta misma técnica para reprogramar astrocitos sensoriales y que se conviertan en neuronas visuales que suplan a las que se habían perdido”, concluye la investigadora.

abril 10/2021 (SINC)

Referencia:

Herrero-Navarro et al. ‘Astrocytes and neurons share region-specific transcriptional signatures that confer regional identity to neuronal reprogramming’. Science Advances  07 Apr 2021:Vol. 7, no. 15, eabe8978
DOI: 10.1126/sciadv.abe8978

Este proyecto ha sido financiado por la Generalitat Valenciana con 400 000 euros y es la semilla para un nuevo proyecto impulsado por la Fundación La Caixa con 499 000 euros, a través de la Convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud.

Un grupo de investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC), liderado por Eloísa Herrera, ha descubierto un programa genético esencial para la formación de circuitos bilaterales, como el que hace posible la visión en 3D o la coordinación de los movimientos en ambos lados del cuerpo. El hallazgo, llevado a cabo en ratones, se publica en Science Advances.

“Este nuevo estudio no solo aclara cómo tiene lugar la transmisión de imágenes desde la retina al cerebro para poder ver en 3D, sino que también indica cómo se establece la lateralidad en otros circuitos neuronales, como el que hace posible la coordinación motora entre ambos lados del cuerpo”, afirma Herrera.

Este trabajo no solo aclara cómo tiene lugar la transmisión de imágenes desde la retina al cerebro para ver en 3D, sino que también indica cómo se establece la lateralidad en otros circuitos neuronales.

El trabajo revela también el importante papel de la proteína Zic2 en la regulación de una vía de señalización denominada Wnt, fundamental para el correcto desarrollo del embrión y muy conservada entre especies, desde moscas de la fruta, ratones o humanos.

Esta vía suele estar alterada en escenarios patológicos como la espina bífida u otros trastornos asociados a un cierre incompleto del tubo neural, además de en varios tipos de cáncer. Para los autores, los resultados ayudarán a comprender el origen de este tipo de enfermedades y prevenir su aparición.

La importancia de los circuitos bilaterales

La capacidad para percibir el mundo en 3D y responder adecuadamente a los estímulos externos depende en gran medida de un tipo de circuitos neuronales denominados bilaterales, que comunican los dos hemisferios cerebrales y son esenciales para muchas de las tareas que realizamos diariamente. Estos circuitos bilaterales requieren tanto el cruce de una parte de las fibras nerviosas al hemisferio cerebral contralateral del que proceden, como la permanencia de la otra mitad en su hemisferio de procedencia.

“El programa genético que hemos identificado asegura que una parte de las neuronas localizadas en la retina lleven la información visual al hemisferio cerebral contrario, y la acción de una proteína denominada Zic2 apaga este programa en otro grupo de neuronas retinales para lograr que la señal visual llegue también al mismo hemisferio”, explica Herrera.

Los circuitos bilaterales requieren tanto el cruce de una parte de las fibras nerviosas al hemisferio cerebral contralateral del que proceden, como la permanencia de la otra mitad en su hemisferio de procedencia

Hace años su grupo descubrió que la proteína Zic2 hace posible la bilateralidad al conseguir que parte de las prolongaciones de las neuronas (axones) permanezcan en el mismo hemisferio del que proceden.

En este nuevo trabajo describen que, para lograr que los axones permanezcan en el mismo hemisferio, Zic2 apaga el programa genético que los hace cruzar al hemisferio opuesto. “Este hallazgo permite identificar el programa contralateral y observar que comparte elementos comunes con una conocida vía de señalización, denominada Wnt, involucrada en varios procesos del desarrollo embrionario”, resalta la investigadora.

Cómo crear sensación de tridimensionalidad

Este descubrimiento se ha realizado en la vía visual de ratones, de gran similitud con la de otros muchos mamíferos, incluida nuestra especie. Cada uno de los dos nervios ópticos que conectan las retinas con el cerebro está formado por multitud de fibras nerviosas. Los dos nervios ópticos confluyen en una estructura en forma de X, denominada quiasma óptico, situada en la base del cerebro. Aquí tiene lugar el cruce de información entre ambos hemisferios cerebrales que hace posible la visión en 3D.

Es precisamente en el quiasma óptico donde la proteína Zic2 actúa como un interruptor que apaga el programa genético y permite a los axones pasar al otro hemisferio cerebral. Esta especie de cambio de vía es la que hace posible que a partir de dos imágenes planas procedentes de la retina el cerebro cree una imagen tridimensional.

“Cada ojo envía información visual a ambos lados del cerebro gracias a que aproximadamente la mitad de los axones de las neuronas localizadas en la retina cruzan la línea media cerebral para conectar con el hemisferio contrario, mientras que la otra mitad evita este cruce para proyectar en el hemisferio cerebral al mismo lado del que proceden. Así, el cerebro fusiona las imágenes ligeramente diferentes que recibe desde cada ojo para crear la sensación de tridimensionalidad”, concluye Herrera

diciembre 20/2020 (SINC)

Referencia:

Herrera E., et al.: A Zic2-regulated switch in a noncanonical Wnt/Beta-catenin pathway is essential for the formation of bilateral circuits. Sci. Adv. 2020; 6.

Investigadores del Instituto de Neurociencias (UBNeuro) y del Instituto de Sistemas Complejos (UBICS)  de la Universidad de Barcelona han demostrado que es posible generar neuronas a partir de las células de la piel de un donante utilizando tecnología de reprogramación celular.

Según los resultados obtenidos, publicados en la revista Stem Cells Translational Medicine, estas neuronas son capaces de integrarse en el circuito neuronal cuando se trasplantan a una pequeña porción de cerebro obtenida de un donante humano.

Con el uso de un rastreo neuronal monosináptico mediante virus y registros electrofisiológicos, los científicos demostraron que las células trasplantadas se integran en una red neuronal ya establecida y que son capaces de recibir señales y establecer contactos sinápticos con las neuronas de esa porción de cerebro.

“Es un gran avance en el tratamiento del daño cerebral, porque la mayoría de los estudios realizados para demostrar la viabilidad de los trasplantes de células madre como terapia se han llevado a cabo con modelos animales, como ratones o ratas”, explica Daniel Tornero, profesor de la Universidad de Barcelona y miembro del UBNeuro.

“Aquí hemos establecido un método para demostrar que estas terapias también son eficientes cuando se trasplantan células humanas en un tejido humano. Además, las células del injerto pueden generarse a partir de células de la piel humana para el trasplante alogénico, es decir, trasplante de células obtenidas del mismo paciente, evitando un posible rechazo del injerto y los problemas éticos asociados a este tipo de terapias”, añade Tornero.

Las células madre neuroepiteliales (It-NES) convertidas en neuronas corticales, capaces de formar redes sinápticas en el cultivo celular, se diferencian y maduran cuando se trasplantan ex vivo en cultivos organotípicos de corteza cerebral de un humano adulto.

Estrategias futuras para aplicaciones terapéuticas

Los autores han combinado técnicas de biología celular con células madre y el análisis de redes neuronales funcionales desde una perspectiva física. Esta colaboración ha permitido entender mejor la complejidad del modelo experimental y definir estrategias futuras para aplicaciones terapéuticas.

El estudio se ha desarrollado en colaboración con el laboratorio de Zaal Kokaia, del Lund Stem Cell Center en Suecia.

agosto 30/2020 (SINC)

Referencia:

Hansen M.G: et al. Grafted human pluripotent stem cell‐derived cortical neurons integrate into adult human cortical neural circuitry. Stem Cells Translational Medicine, junio de 2020. Doi:10.1002/sctm.20-0134

La apolipoproteína E (ApoE) es una especie de servicio de entrega a domicilio para el cerebro humano. Suministra a las neuronas importantes nutrientes, incluyendo los ácidos grasos poliinsaturados, que son los bloques de construcción de las membranas que rodean a las neuronas. Además, ciertos ácidos grasos insaturados se convierten en los llamados endocannabinoides.

Son moléculas endógenas de señalización que regulan numerosas funciones del sistema nervioso, como la memoria, pero también el control de la respuesta inmunológica, protegiendo así el cerebro de la inflamación.

La carga de ApoE llega a las neuronas a través de un receptor de membrana llamado sortilina. En un proceso conocido como endocitosis, la sortilina se une a la ApoE y la transporta al interior de la neurona a través de invaginaciones de la membrana celular. La interacción de la ApoE y la sortilina tiene un gran impacto en la salud cerebral: Si no llegan suficientes ácidos grasos poliinsaturados a las células grises, empiezan a desgastarse y se vuelven susceptibles a las respuestas inflamatorias.

Pero no toda la ApoE es igual. Hay tres variantes de genes en los humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. No difieren en su función de transporte de lípidos. La capacidad de unirse a la sortilina es también la misma en todas las variantes. Sin embargo, las personas que portan la variante E4 tienen un riesgo doce veces mayor de desarrollar alzhéimer que las que tienen la forma E3. Alrededor del 15 por ciento de las personas son portadoras de ApoE4.

El estudio, publicado en Alzheimer‘s & Dementia Journal, encontró que en la variante E3, la endocitosis funciona sin problemas: la sortilina se une a la ApoE3 cargada de lípidos. Después de depositar su carga en el interior de las neuronas, la sortilina vuelve a la superficie de la célula para unirse a la nueva ApoE. Este proceso se repite muchas veces por hora, suministrando así a las neuronas cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales.

Sin embargo, se detiene cuando la ApoE4 está involucrada. Si la sortilina se une a la ApoE4 y la transporta al interior de la neurona, el receptor se agrupa en el interior de la célula. Es incapaz de volver a la superficie de la célula, y el proceso de endocitosis se detiene. Finalmente, cada vez se absorben menos ácidos grasos, las células grises no pueden protegerse y se inflaman. Como resultado, son susceptibles a la muerte celular a medida que el proceso de envejecimiento se establece y eventualmente mueren. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar demencia de alzhéimer aumenta dramáticamente.

Utilizamos un modelo de ratón personalizado para simular el metabolismo de los lípidos humanos, explica el líder del trabajo, Thomas Willnow. Su equipo lo logró mediante la cría de ratones transgénicos que producen variantes humanas de ApoE, ya sea ApoE3 o ApoE4.

Los investigadores estudiaron entonces la composición lipídica de los cerebros de los ratones utilizando la espectrometría de masas, una técnica para analizar átomos y moléculas. Encontraron que la composición lipídica era saludable en el cerebro de los ratones con ApoE3 con niveles adecuados de ácidos grasos insaturados y endocannabinoides. Por el contrario, las células cerebrales de los ratones con ApoE4 no recibieron suficientes lípidos. Bajo el microscopio, los investigadores vieron que en los ratones con ApoE4 las vesículas de membrana que normalmente traen sortilina desde el interior de la célula a la superficie celular se habían quedado atascadas dentro de la neurona – una señal de que la ApoE4 había causado que el receptor se agrupara.

Este hallazgo puede proporcionar la base para una nueva estrategia para tratar el alzhéimer, apunta Willnow. Las personas con la variante E4 podrían ser tratadas con un agente que evite que la ApoE4 provoque la aglomeración del receptor de la sortilina. Tales agentes ya están siendo probados en cultivos de neuronas.

junio 29/2020 (Europa Press) -Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Una situación estresante puede conducir al desarrollo de síntomas depresivos en la población general. Situaciones tan habituales como la ruptura de una relación constituyen un potente factor de riesgo para la calidad de vida, además de aumentar la probabilidad de un episodio depresivo mayor.

Los estudios de neuroimagen en estado de reposo han identificado cada vez más la comunicación anormal de todo el cerebro en pacientes con depresión, pero actualmente no está claro si los síntomas depresivos en personas sin un diagnóstico clínico tienen bases neuronales. De ahí que no se disponga aún de datos neurológicos fiables de los síntomas depresivos que pueden presentar alguna vez en su vida individuos sanos pero expuestos a un evento de estrés.

La gravedad de los síntomas depresivos se asocia con déficits en la capacidad del cerebro para integrarse y procesar información a través del tiempo

Una investigación, liderada por Sonsoles Alonso Martínez y Gustavo Deco de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), analiza si las diferencias individuales en la gravedad de los síntomas depresivos después de la ruptura de una relación se asocian a cambios en la dinámica del cerebro completo en estado de reposo.

En el trabajo, publicado recientemente en el NeuroImage Clinical Journal, se estudia la complejidad dinámica del cerebro en 69 participantes con diversos grados de síntomas depresivos después de la ruptura de una relación.

“Presumimos que mayores niveles de síntomas depresivos autoinformados están asociados con una integración global y una variabilidad espacio-temporal reducida en la organización funcional del cerebro”, sostiene Deco, coautor del estudio.

Los resultados revelan que la gravedad de los síntomas depresivos se asocia con déficits en la capacidad del cerebro para integrarse y procesar información a través del tiempo. Además, los investigadores observaron que la mayor cantidad de síntomas depresivos se asociaron con una diversidad espacial y una variabilidad temporal reducida en la organización funcional del cerebro.

Un factor potencial para problemas de salud mental

Estos eventos de ignición intrínseca reflejan la capacidad de una región cerebral para iniciar la propagación de la actividad neuronal a otras regiones del cerebro.

Para llegar a estos resultados, los expertos utilizaron el enfoque de análisis de encendido intrínseco, que permite caracterizar el grado de integración en el cerebro que resulta de eventos espontáneos que surgen con el tiempo.

Estos eventos revelan la capacidad de una región determinada para iniciar la propagación de la actividad neuronal (es decir, la ignición) a otras regiones, lo que provoca diversos grados de integración en el cerebro. A su vez, la integración refleja la capacidad del cerebro para interconectarse e intercambiar información.

“Investigamos en qué medida la gravedad de los síntomas depresivos en una muestra no clínica se asoció con desequilibrios en la dinámica compleja del cerebro en estado de reposo”, indican los autores.

La ignición y su variabilidad pueden promediarse en todas las regiones del cerebro para producir una medida global de integración y variabilidad temporal, respectivamente. La variabilidad temporal indica el grado de flexibilidad dinámica, también conocida como metaestabilidad.

Dada la creciente evidencia que demuestra una dinámica alterada del estado de reposo en los trastornos neuropsiquiátricos, “nuestros resultados en personas sanas pero vulnerables sugieren el mérito de investigar la rigidez cerebral –entendida como una dinámica cerebral menos compleja–, como un marcador de riesgo potencial para problemas de salud mental”, concluyen los autores.

junio 22/2020 (SINC)

Referencia:

Alonso Martínez S., Marsman J.B., Kringelbach M.L. , Deco G., Horst G.T.: «Reduced Spatiotemporal Brain Dynamics Are Associated With Increased Depressive Symptoms After a Relationship Breakup«, NeuroImage Clinical, 2020. DOI: 10.1016/j.nicl.2020.102299.

El mantenimiento de la identidad de las neuronas a lo largo de la vida –o lo que es lo mismo, de su aspecto y funciones características– depende de dos proteínas denominadas CBP y P300, según acaba de descubrir un equipo liderado por Ángel Barco, experto del Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC), en Alicante.

Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir, introduciendo modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite aumentar la expresión de determinados genes.

La eliminación conjunta de ambas proteínas conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos, retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica de las neuronas

Este trabajo, publicado en Nature Communications, demuestra cómo al eliminar simultáneamente a CBP y p300 en el cerebro de ratones, las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro.

En ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a “una especie de limbo celular”, pero no mueren. “Nos sorprendió que las células siguieran vivas. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y p300”, explica Barco.

Los investigadores apuntan cómo la eliminación conjunta de ambas proteínas –en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos– conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica de las neuronas. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes de las neuronas.

Cada tipo de célula del organismo tiene un patrón de expresión génica característico que determina su identidad y permite la existencia de la diversidad de tejidos y órganos. “Gracias a que expresan distintos genes, una neurona tiene unas características y realiza unas funciones distintas de un hepatocito en el hígado o un leucocito en la sangre”, aclara.

Cuestiones resueltas

Uno de los grandes interrogantes era cómo mantienen las células su identidad de una generación a la siguiente. Y en el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro.

Lo que sí se sabía con anterioridad es que las proteínas CBP y P300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Así, este trabajo revela que estas dos proteínas son también las responsables de que esa identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas.

“Este estudio identifica a CBP y p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla el experto

“Hasta ahora no conocíamos qué hace que una neurona siga siendo una neurona durante toda la vida del individuo. Este estudio identifica de manera concluyente a las acetiltransferasas de lisina CBP y p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla el experto.

Se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor medida p300) están mutados, da lugar al síndrome de Rubinstein-Taybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista.

Estas proteínas también podrían tener un papel importante en el envejecimiento. “Creemos que el envejecimiento y las patologías asociadas al mismo tienen que ver con un deterioro del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas”, concluye Barco.

mayo 26/2020 (SINC)

La investigación, publicada en The EMBO Journal (DOI: 10.15252/embj.201488327), señala que esta proteína, que se encuentra implicada en la regulación de la morfología y en el funcionamiento de los órganos celulares, resultaría clave en el proceso de excitoxicidad. Soriano explica que «muchas de estas cascadas excitoxicidad convergen en la mitocondria y, al mismo tiempo, poseen una función importante en la muerte por apoptosis.

Los resultados mostraron que los niveles de Mfn2 se reducen cuatro horas después de iniciarse este proceso en modelos animales in vitro e in vivo, debido a que se produce un mecanismo de transcripción genética. Además, los experimentos también corroboraron que la proteína MEF2 es el factor de transcripción responsable de este proceso.

Por ello, los autores apuntan que si se detiene la disminución de esta proteína se puede bloquear la fase tardía en la muerte por excitoxicidad. Además, estos resultados podrían facilitar la búsqueda de nuevas estrategias para corregir la disminución de Mfn2.

«En los episodios de ictus, una de las principales causas que provocan la muerte neuronal es el incremento de los niveles de glutamato, que es el principal neurotransmisor excitantes del sistema nervioso central. Los niveles extracelulares de glutamato se mantienen bajos por la acción de trasportadores de membrana que requieren energía para funcionar», ha explicado Soriano.

En la investigación, financiada por la Fundación La Marató de TV3 y que forma parte de la tesis doctoral de Àlex Martorell Riera, también han colaborado Antonio Zorzano y Manuel Palacín, del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigación Biomédica, y Jesús Pérez Clausell y Manuel Reina, del departamento de Biología Celular de la anterior universidad, entre otros.
septiembre 22/2014 (Diario Médico)

Alejandro Martorell-Riera, Marc Segarra-Mondejar, Juan P Muñoz, Vanessa Ginet, Jordi Olloquequi, Francesc X Soriano.Mfn2 downregulation in excitotoxicity causes mitochondrial dysfunction and delayed neuronal death.The EMBO Journal.21 Ago 2014,

Científicos de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (EEUU) han descubierto que un antioxidante, diseñado hace varias décadas para combatir el daño a células humanas y denominado MitoQ, contribuye significativamente a reducir los síntomas de la esclerosis múltiple en ratones.

El estudio, publicado en Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease (doi:10.1016/j.bbadis.2013.09.005), ha sido dirigido por Hamachandra Reddy, científico asociado en la División de Neurociencia en el Centro de Investigación Nacional Primaria de Oregón de la Universidad de Oregón.

Para este trabajo, los investigadores indujeron la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) en ratones, una enfermedad similar a la esclerosis múltiple en humanos. A continuación, separaron a los ratones en cuatro grupos: un grupo sólo con EAE, otro grupo con EAE y al que luego se trató con el MitoQ, un tercer grupo al que se le administró primero el MitoQ y luego se le indujo la EAE y un cuarto grupo de control sin EAE ni ningún tipo de tratamiento.

Después de 14 días, los ratones con EAE a los que se les había tratado con el MitoQ mostraron un aumento de la actividad en la médula espinal, además de una reducción en los marcadores inflamatorios y en la pérdida de axones, lo que significa que los síntomas de la enfermedad estaban mejorando. Por otra parte, los ratones que habían sido pretratados con el MitoQ fueron los que menos problemas mostraron.

«El MitoQ también redujo significativamente la inflamación de las neuronas y redujo la desmielinización. Esto podría ser un nuevo frente en la lucha contra la esclerosis múltiple», explica Reddy.

Sin embargo, aunque el tratamiento siga siendo prometedor, las pruebas en humanos aún están lejos, ya que el próximo paso del equipo de Reddy será comprender los mecanismos neuroprotectores del MitoQ en distintas regiones del cerebro y cómo protege las mitocondrias en las células cerebrales de los ratones con EAE. A pesar de eso, existe la ventaja de que el medicamento ya ha sido probado y testado en humanos con anterioridad para comprobar su capacidad de reducir el daño oxidativo en las mitocondrias.

«Parece que el MitoQ penetra rápidamente en las mitocondrias neuronales, busca los radicales libres, reduce el daño oxidativo producido por una inflamación elevada, y mantiene o incluso impulsa la energía neuronal en las células afectadas», concluye Reddy.
diciembre 27/2013 (Diario Médico)

Peizhong Mao, Maria Manczak, Ulziibat P. Shirendeb, P. Hemachandra Reddy.MitoQ, a mitochondria-targeted antioxidant, delays disease progression and alleviates pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis.Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, Volume 1832, Issue 12, Dic 2013, Pages 2322-2331