Merced a una nueva fórmula inyectable, científicos brasileños lograron aumentar la eficacia y el tiempo de acción de un medicamento que comúnmente se aplica en el tratamiento de inflamaciones articulares. Esta innovación se vale de nanopartículas lipídicas con una alta concentración del principio activo, que se libera paulatinamente dentro de la articulación afectada. De este modo, se mantiene el efecto deseado durante hasta 10 días sin necesidad de efectuar nuevas aplicaciones.

En un artículo publicado en la revista Scientific Reports, científicos de la Universidad de Campinas, Unicamp, describieron pruebas realizadas mediante la aplicación de esta metodología con el antiinflamatorio naproxeno en ratas con inflamación en la articulación temporomandibular (ATM), responsable de acciones tales como abrir la boca y masticar los alimentos. Este estudio contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP) en el marco de un Proyecto Temático.

Con el empleo de nanopartículas lipídicas, fue posible encapsular un 99,8 % del naproxeno. Resultados del experimento con animales mostraron que el envío del medicamento de modo sostenido a la ATM disminuyó significativamente durante una semana la migración al sitio de células de defensa (leucocitos) y los niveles de señalizadores de la respuesta inmune, tales como las citocinas proinflamatorias IL-1β y TNF-α. Son señales que indican de que la inflamación se ha mitigado.

La mayor eficacia del fármaco en la articulación inflamada obedece fundamentalmente a dos estrategias: al hecho de que las nanocápsulas lipídicas liberan paulatinamente el naproxeno en la zona afectada y a la administración inyectable (no oral) del fármaco. Estos dos factores hicieron que la acción del antiinflamatorio durase más, sin efectos colaterales indeseables tales como irritaciones y ulceraciones en el estómago, por ejemplo. Y esto se observó en una articulación, donde no siempre se logra que el medicamento actúe eficazmente, dijo Eneida de Paula, docente del Instituto de Biología de la Unicamp y autora del artículo.

De acuerdo con los investigadores, si bien el estudio tuvo lugar en modelos de inflamación aguda de la ATM, un problema que afecta al 10 % de la población mundial, esta innovación posee potencial de aplicación en el tratamiento de inflamaciones en otras articulaciones.

En el lugar correcto

El proceso inflamatorio asociado a disfunciones en la ATM resulta en la liberación de una serie de citocinas proinflamatorias y de otros señalizadores inmunes, que contribuyen con la degradación del cartílago, el remodelado de la articulación y el dolor en la zona afectada.

Aunque el uso de antiinflamatorios no esteroides como el naproxeno se prescribe usualmente en el tratamiento de esos trastornos, su efecto suele ser de corta duración (hasta dos días de alivio), lo cual genera una necesidad de nuevas aplicaciones.

Con la nueva fórmula inyectable, el efecto antiinflamatorio dura más y no hay efectos colaterales. El antiinflamatorio aplicado puede agredir y provocar ulceraciones. Otro problema es el llamado metabolismo de primer paso, cuando el medicamento ingerido se metaboliza primero en el hígado; esto hace que no toda la dosis llegue a la circulación y disminuye así la acción del medicamento, dijo De Paula.

En este sentido, la inyección intraarticular es más eficiente para la administración de medicamentos destinados a tratar la ATM y otras articulaciones. Sin embargo, existen también incontables desventajas, tal como la necesidad de repetir las dosis del medicamento inyectado, lo cual disminuye la adhesión del paciente al tratamiento.

Una inyección dentro de una articulación es algo sumamente doloroso como para repetírselo; por eso elaboramos una fórmula capaz de encapsular el medicamento y liberarlo paulatinamente. Este sistema de administración del medicamento y su consiguiente efecto prolongado terminó con la necesidad de aplicar nuevas inyecciones, dijo.

La elección correcta

Para desarrollar la nueva fórmula, los investigadores aplicaron estrategias de planificación factorial. Con la ayuda de software y modelos matemáticos, fue posible seleccionar de manera racional la fórmula que suministrase el sistema de envío ideal y estable (en términos de propiedades fisicoquímicas y estructurales).

Nuestro secreto consistió en elegir una buena combinación de ingredientes para componer nanopartículas lipídicas apropiadas para el medicamento, considerando su biocompatibilidad y su capacidad de mezclarse con el naproxeno. Ya sabíamos que deberíamos trabajar con nanopartículas lipídicas, pues el naproxeno es hidrófobo (no absorbe agua). Pero ocurre que, en lugar de testear todas las combinaciones posibles, aplicamos una estrategia a la que se conoce como planificación factorial. En tal sentido, verificamos primero cuales eran las mejores variables y seleccionamos las composiciones ideales, dijo De Paula.

Con base en este estudio, realizado en colaboración con investigadores del Instituto de Química de la Unicamp, fue posible crear una matriz de datos. Las primeras pruebas fueron empíricas, con miras a decidir si era posible formular lo que pretendíamos: en este caso, una nanopartícula que liberase el medicamento progresivamente dentro de la articulación. Luego la planificación factorial permitió testear una gran cantidad de combinaciones de ingredientes y racionalizar así la búsqueda de la fórmula ideal, dijo.

Aparte de lograr encapsular completamente el naproxeno y de enviar el medicamento de manera controlada, esta nueva fórmula permanece estable durante un año al almacenársela a 25 grados centígrados.

La estrategia de planificación factorial ha venido aplicándose en el desarrollo de nuevos fármacos y es recomendada por la Food and Drug Administration (FDA), la agencia de los Estados Unidos que regula alimentos y medicamentos). El desarrollo farmacéutico se vuelve muy más rápido y eficiente, pues se hace posible analizar diferentes variables al mismo tiempo. Ahora estamos intentando entablar una asociación con alguna empresa para la realización de los ensayos clínicos, para luego sacarlo al mercado, dijo.

noviembre 07/2019 (Dicyt) 

Artículo de referencia

Guilherme V.A., Ribeiro L.A., Alcântara A. A., Castro S., Rodrigues da Silva G.,  Gonçalves da Silva C., Breitkreitz M.C., Clemente-Napimoga J., Macedo C.G.,  Abdalla H. B., Bonfante R., Cereda C.M.S. y de Paula E.: Improved efficacy of naproxen-loaded NLC for temporomandibular joint administration. Scientific Reports, (doi: 10.1038/s41598),

El equipo de investigación ha demostrado que las nanopartículas lipídicas, con las que han estado trabajando durante varios años, son ideales para actuar como vectores en la terapia génica la cual representa una alternativa muy prometedora para las enfermedades que hasta el momento no tienen tratamiento efectivo. Esto consiste, por ejemplo, en la entrega un ácido nucléico a un gen terapéutico para modular la expresión de una proteína que se encuentra alterada en una enfermedad específica, invirtiendo así el trastorno biológico.

El obstáculo principal es que el material genético no se puede formular en formas farmacéuticas convencionales, ya que se degrada dentro del organismo y no puede realizar su función. Para superar este obstáculo, los vectores virales se utilizan normalmente y son capaces de transportar el gen terapéutico a las células en las que tiene que actuar. Sin embargo, como la Dra. Alicia Rodríguez explica: «los vectores virales tienen una gran desventaja porque tienen un gran potencial para desarrollar tumores. Es por eso que hay un gran interés en el desarrollo de vectores no virales, como Los vectores basados en nanopartículas lipídicas».

«En este sentido», añade la Dra. Rodríguez, «venimos desde hace varios años trabajando para desarrollar formulaciones para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina, que para las cuales no existe actualmente cura eficaz o tratamiento paliativo y que causa ceguera en los pacientes que en muchos casos son personas muy jóvenes. «Las investigaciones que han hecho ya dieron sus frutos, y de hecho lograron desarrollar un vector capaz de hacer que una proteína se exprese en los ojos de las ratas después del trabajo de entrega ocular. El trabajo presenta dos patentes y diversos artículos publicados en revistas científicas, como Human Gene Therapy.

Objetivo: mejorar la absorción del fármaco
Otra aplicación de las nanopartículas lipídicas es desarrollar nuevas formulaciones para administrar medicamentos que no son particularmente solubles o que son difíciles de absorber. La Dra. Rodríguez explica el problema con estos fármacos: «El 40 % de las nuevas moléculas farmacológicamente activas resultan ser insolubles o no muy solubles en agua, esto impide que muchas de estas moléculas potencialmente activas logren alcanzar la clínica debido a los problemas implicados en el desarrollo de una formulación segura y eficaz».

El equipo de investigación de la Facultad de Farmacia demostró que la estrategia de encapsular fármacos de este tipo en nanopartículas lipídicas es eficaz: «son esferas hechas de lípidos que tienen partículas muy pequeñas que contienen el medicamento. De esta manera la absorción del fármaco administrado por vía oral se puede aumentar», señala el Dr. Rodríguez.

Parte de la investigación se realizó en colaboración con el equipo de investigación dirigido por la Dra. Véronique Préat, de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica. Allí estudiaron la capacidad de las nanopartículas para atravesar la barrera intestinal y por lo tanto aumentar la permeabilidad del fármaco. Los resultados de este trabajo han sido publicados en la Journal of Controlled Release, una revista líder dentro de la especialidad.

Por otra parte, mientras que se han realizado avances considerables en las dos áreas (vectores para la terapia génica y la mejora en la absorción del fármaco insoluble), los investigadores de la farmacocinética, la nanotecnología y el equipo de terapia génica están trabajando en una tercera área relacionada con la hepatitis C en el que también esperan lograr resultados positivos.
marzo 1/2013 (Eurekalert)