En un individuo, las mutaciones se producen en varios de sus tejidos y órganos. Las denominadas “mutaciones somáticas” se producen en aquellas células que no tienen descendencia y que, por tanto, no son transmitidas a las generaciones siguientes. Estas mutaciones son consecuencia de un gran número de factores, como por ejemplo la edad y el tabaquismo. Constituyen la principal causa del cáncer y también intervienen en otras enfermedades.

Un estudio liderado por los investigadores de la Institución Catalana de Reservas y Estudios Avanzados (ICREA),  Dr. Fran Supek del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y Dr. Ben Lehner del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha revelado los rasgos genéticos hereditarios que predisponen a los individuos a la aparición de determinados tipos de mutaciones somáticas en sus tejidos.

Las personas con mayores tasas de mutación en un órgano son más propensas a acumular mutaciones en genes cancerígenos esenciales que pueden aumentar el riesgo de formación de tumores.

En estudios anteriores, los investigadores describieron los mecanismos hereditarios que predisponen a los individuos al cáncer, a pesar de que muchos tumores no tienen una explicación genética clara. Es concebible considerar que el riesgo de cáncer sea el resultado de cambios en el espectro de los diferentes tipos de mutaciones somáticas, una causa común de cáncer.

«En este estudio exhaustivo comprobamos si los diferentes tipos de cambios en el ADN observados en los tumores estaban asociados a variantes heredadas en muchos genes diferentes. Desarrollamos una metodología que nos ha permitido identificar 42 genes que están relacionados con 15 mecanismos celulares diferentes y que afectan al riesgo de distintos tipos de mutaciones somáticas. Esto podría ayudar a explicar los riesgos de predisposición al cáncer», explica el Dr. Mischan Vali Pour, que dirigió el estudio mientras era estudiante de doctorado en los laboratorios del Dr. Lehner y del Dr. Supek.

«Aunque antes se conocían algunos ejemplos de genes responsables de cambiar los patrones de mutaciones somáticas (como los genes BRCA, que predisponen al cáncer de mama y de ovario, y los genes del síndrome de Lynch, que predisponen al cáncer de colon), ahora encontramos muchos otros genes que pueden afectar de forma similar a la acumulación de mutaciones somáticas», explica el Dr. Fran Supek, jefe del Laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona.

Futuros trabajos basados en este estudio podrían contribuir a evaluar el riesgo hereditario de que un paciente desarrolle un tipo específico de cáncer y, por tanto, a personalizar su programa de prevención y/o a detectar la enfermedad en sus primeras fases. Además, los tratamientos para el cáncer podrían personalizarse a través de las firmas mutacionales somáticas, como ha demostrado otro estudio reciente del IRB Barcelona.

Inestabilidad genómica y riesgo de cáncer

La mayoría de los mecanismos implicados en la generación de mutaciones están relacionados con defectos en la reparación del ADN dañado. Esto da lugar a un fenómeno conocido como “inestabilidad genómica”, que reduce el tiempo necesario para la aparición de las 2 a 10 mutaciones en los genes impulsores del cáncer que suelen ser necesarias para el desarrollo de un tumor.

Además, cada uno de los mecanismos identificados provoca diferentes tipos de mutaciones o lo hace en diferentes áreas del genoma y puede, por tanto, estar relacionado con el cáncer que surge en órganos concretos.

Métodos estadísticos y de aprendizaje automático

Para realizar estas predicciones, los investigadores desarrollaron una metodología basada en la genómica estadística y en un modelo de aprendizaje automático -la llamada red neuronal «Autoencoder»- con capacidad para encontrar patrones en datos complejos. En el estudio se analizaron 11 000 secuencias del genoma de pacientes de cáncer de ascendencia europea.

Una de las limitaciones del estudio es la gran variabilidad de los factores hereditarios relacionados con las mutaciones somáticas y la relativamente baja prevalencia de cada uno de estos factores por separado. El número de secuencias genómicas disponibles limita la capacidad de detectar vínculos entre genes y mutaciones. El acceso a un mayor número de datos genómicos de pacientes de cáncer de ascendencia no europea podría conducir a nuevos hallazgos.

«A medida que se disponga de más datos genéticos, es probable que se encuentren otros factores genéticos que predispongan a la mutagénesis del cáncer. En lo que respecta a las variantes genéticas “raras” que hemos considerado aquí, a pesar de que cada una de ellas está presente en solo unos pocos individuos, son, en conjunto, bastante importantes en la configuración de los genomas del cáncer y posiblemente en el riesgo de cáncer», concluye el Dr. Ben Lehner, jefe del laboratorio de Genetic Systems y coordinador del programa de Systems Biology del CRG.

julio 15/2022 (Dicyt)

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común entre mujeres -se estiman 59 mil nuevos casos en Brasil en 2018- y lo padecen fundamentalmente aquéllas que tienen más de 50 años y que ya se encuentran cursando la menopausia.

No obstante, en el 4,5 % de los casos la enfermedad acomete a mujeres jóvenes, de entre 20 y 35 años de edad. Al tener un diagnóstico más difícil, y como es poco esperable, en esos casos el tratamiento comienza normalmente cuando la enfermedad ya se encuentra en un estadio más avanzado, por eso su tasa de mortalidad es más alta que entre las mujeres mayores.

En los resultados de este estudio, publicado en la revista Oncotarget, cobran relieve los dos factores más importantes en el cáncer de mama: el factor hereditario, cuando la persona hereda una mutación genética de sus padres que la predispone a padecer cáncer, y las mutaciones somáticas que se producen en las células de las mamas en el transcurso del tiempo.

“Estudiamos este segundo factor y descubrimos que también es el más común entre las mujeres jóvenes con cáncer de mama, aunque poco se sabe de él”, dijo Maria Aparecida Koike Folgueira, investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) y una de las autoras del artículo, producto del estudio doctoral de Giselly Encinas, realizado con beca de la FAPESP. Este trabajo contó con la colaboración de investigadores del Icesp, de la FMUSP, del Instituto Brasileño de Control del Cáncer (IBCC), del Ontario Institute for Cancer Research (Canadá) y de la University of Toronto (Canadá).

En este estudio se analizaron los casos de 79 pacientes del Icesp y del IBCC con menos de 36 años y diagnosticadas con cáncer de mama. Trece de ellas (el 16,4 %) exhibían mutaciones germinativas en los genes BRCA1 y 2, que son alteraciones cuya base es la herencia genética. Se identificaron también otros genes mutantes heredados menos comunes que el BRCA1 y el 2.

Entre los tumores no hereditarios, de ocho (con expresión positiva de receptores de estrógenos, es decir, del subtipo luminal) se secuenció el exoma -la parte del genoma en donde se ubican los genes que codifican proteínas- y se los integró para su análisis a otras 29 muestras luminales existentes en otros bancos de datos.

“Entre todos los tumores que acometen a las pacientes jóvenes, el 25 % corresponde a cánceres de mama. Éste también es el tipo más común entre las jóvenes. Existen pocos estudios en esta área. Mientras que existen 2 mil tumores de mama secuenciados y disponibles en bancos de datos, tan solo habían sido caracterizados 29 tumores (del subtipo luminal) que acometen a mujeres jóvenes. Nuestro grupo secuenció otros ocho y analizamos los datos junto a los otros 29 existentes”, declaró Koike Folgueira.

Con el análisis de los datos, el equipo estableció informaciones importantes sobre el cáncer de mama causado por mutaciones somáticas en mujeres jóvenes. Koike Folgueira explica que las células mamarias proliferan especialmente con cada ciclo de ovulación -proliferan y entran en apoptosis (la muerte celular)-, lo que hace que tengan mayores probabilidades de pasar por mutaciones azarosas.

“Más del 40 % de los casos estudiados exhibía mutaciones somáticas en genes que codifican proteínas de reparación del ADN, es decir que el surgimiento del cáncer fue producto de un problema en algún sistema de reparación del ADN, que se originó en las propias células de las mamas y no fue heredado”, dijo Koike Folgueira.

BRCA1 y BRCA2

Las mutaciones se producen constantemente, ya sea por la vía del metabolismo celular o por la de la duplicación de las células (la replicación del ADN), entre otras causas. Tan es así que le compete a una enzima específica -la ADN polimerasa- la creación de dos cadenas de ADN idénticas partiendo de una sola molécula de ADN original. Pero puede que ésta no sea demasiado fiel a la copia y genere así errores en tales replicaciones.

Para que el error de la ADN polimerasa no siga adelante, existe también un sistema de reparación del ADN y, de acuerdo con el estudio realizado en el Icesp, el 43 % de los casos de cáncer de mama entre mujeres jóvenes se relaciona con mutaciones en genes de este sistema.

“Si las células proliferan bastante, tienen mayores probabilidades de pasar por mutaciones azarosas, y es esto lo que parece ocurrir en los casos que estudiamos”, dijo Koike Folgueira.

Este problema es parecido al de los casos de mutaciones genéticas hereditarias, entre los cuales son más comunes las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Éstos se tornaron conocidos mundialmente en 2013, cuando la actriz estadounidense Angelina Jolie anunció que se había sometido a una mastectomía bilateral luego de descubrir mediante un estudio basado en la secuenciación genética que padecía un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama.

“Los genes BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas importantes que participan en la reparación del ADN. Cuando este sistema no funciona, ese ADN se torna proclive a padecer mutaciones, y la acumulación de las mismas genera células alteradas, neoplásicas, que pueden desencadenar el cáncer”, dijo Koike Folgueira.

Además de verificarse que la herencia genética no constituye la causa principal del cáncer de mama entre las mujeres jóvenes, en este estudio se constató que alrededor del 50 % de los tumores exhibe mutaciones somáticas patogénicas en genes que controlan la transcripción génica y, por consiguiente, la síntesis proteica, que es más problemática debido a que constituye una función al respecto de la cual se hace más difícil afirmar si se encuentra o no asociada a la enfermedad.

“En el estudio encontramos también mutaciones patogénicas en genes asociados a la regulación positiva de la transcripción génica en el 54 % de los tumores”, dijo la investigadora.

Para Koike Folgueira, si bien este descubrimiento no altera por el momento el tratamiento y la atención de la población de mujeres jóvenes, surge como un indicador.

“La reparación de ADN es sumamente importante, y uno de los tratamientos contra el cáncer de mama metastásico, con inhibidores de la enzima PARP, por ejemplo, se destina a pacientes con mutaciones germinativas en BRCA1 y BRCA2. Existen estudios clínicos en marcha tendientes a evaluar si este tratamiento puede también beneficiar a pacientes que exhiben mutaciones somáticas en otros genes de reparación más allá de BRCA1 y BRCA2. Éste sería el caso de alrededor del 40 % de las pacientes jóvenes con cáncer de mama luminal”, dijo Koike Folgueira.

Este descubrimiento también abre el camino de nuevas líneas de investigación. “Es una indicación importante que la mayoría de los casos no responda a cuestiones hereditarias. De todos modos, se mantiene el interrogante acerca de si son efectivamente mutaciones somáticas azarosas. Desde que nacemos estamos expuestos a todo, ¿no es cierto? El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres y uno de los motivos de esto puede residir en que las células proliferan bastante, con lo cual las probabilidades de que surjan errores aumentan”, declaró la investigadora.
octubre 1/2018 (dicyt.com)

Se pensaba que era la persona más vieja en donar su cuerpo a la ciencia. El estudio demostró que para el tiempo en que falleció la mujer tenía sólo dos células precursoras activas produciendo sangre. Los investigadores dicen que la mayor parte de las células precursoras parecen haber muerto por «agotamiento», alcanzando el límite del número de divisiones celulares disponibles.

Los investigadores descubrieron alrededor de 400 mutaciones en los leucocitos de la mujer, según informan en Genome Research (doi: 10.1101/gr.162131.113). Ninguna de ellas produjo enfermedad. La investigación se llevó a cabo en el Centro Médico de la Universidad de VU, en Ámsterdam, Países Bajos, junto con la Universidad de Leiden y el Laboratorio Cold Spring Harbor, en Nueva York, Estados Unidos.

El investigador, Dr. Henne Holstege, dijo: «Para nuestra sorpresa descubrimos que, para el tiempo de su fallecimiento, la sangre periférica derivaba de sólo dos hemocitoblastos (en contraste con cerca de 1300 células progenitoras simultáneamente activas), que estaban relacionados entre sí». «Dado que estas células de la sangre tenían telómeros extremadamente cortos, conjeturamos que la mayor parte de los hemocitoblastos pueden haber fallecido por agotamiento de las células precursoras, alcanzando el límite superior de las divisiones de la célula precursora».
29/04/2014 (Medcenter.com)

Holstege H, Pfeiffer W, Sie D, Hulsman M, Nicholas TJ, Lee CC Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis.Genome Res. 2014 May;24(5):733-742.  2014 Abr 23.

Los nuevos hallazgos podrían servir como modelo para profundizar en el conocimiento de otras enfermedadesneuropsiquiátricas complejas que también estarían causadas por mutaciones que únicamente afectan al cerebro.

«La sorprendente asimetría del cerebro de las personas que padecen hemimegalencefalia parecía indicar que esta enfermedad podía estar causada por una mutación espontánea restringida a un único hemisferio del cerebro y detectable mediante el estudio directo del tejido cerebral afectado», explica la autora.

Los investigadores aprovecharon la circunstancia de que muchos de los individuos que sufren el trastorno neurológico que decidieron estudiar se someten a intervenciones quirúrgicas para controlar las frecuentes crisis epilépticas que padecen. Poduri y sus colaboradores utilizaron el tejido cerebral que se extrae en esas cirugías para llevar a cabo su investigación.

Tamaño cerebral
El principal resultado de sus análisis fue la identificación de mutaciones en el gen AKT3 en el tejido cerebral de los afectados por hemimegalencefalia. Anteriores trabajos habían relacionado este gen con el control del tamaño del cerebro. En este caso, las alteraciones detectadas se apreciaban exclusivamente en el tejido cerebral de los pacientes, pero no en las células sanguíneas analizadas. Por lo tanto, se trataba de mutaciones no heredadas.

En definitiva, los investigadores han descubierto la existencia de mutaciones somáticas que llevan a una activación alterada de AKT3 que se traduce en un crecimiento excesivo de uno de los hemisferios cerebrales.

Otros trastornos
«El tamaño y la arquitectura de la hemimegalencefalia podrían estar determinados por el momento en el que se produce la mutación en relación con la etapa de desarrollo cerebral», concluye el autor principal del trabajo, Christopher Walsh, del Instituto Médico Howard Hughes y la Escuela de Medicina de Harvard.

«Que nosotros sepamos, esta es la primera enfermedad atribuida a mutaciones limitadas al tejido cerebral. Hay otras epilepsias y trastornos neuropsiquiátricos vinculados a mutaciones espontáneas», añade el científico, quien considera que sería interesante investigar si esas enfermedades se producen también por mutaciones que únicamente afectan al cerebro.
abril 15/2012 (Diario Médico)

Annapurna Poduri, Gilad D. Evrony, Xuyu Cai, Princess Christina Elhosary, Rameen Beroukhim, Maria K. Lehtinen, L. Benjamin Hills, et. al. Somatic Activation of AKT3 Causes Hemispheric Developmental Brain Malformations. Neuron, vol 74 (1): págs 41-48; publicado abril 12/2012.

Según los datos que se publican  en Nature (DOI: 10. 1038/nature10113), el estudio de estas mutaciones en 363 pacientes ha conducido a la identificación de cuatro genes que aparecen mutados de forma recurrente: Notch1, XPO1 (exportina1), MYD88 (gen88 responsable de la diferenciación mieloide primaria) y KLHL6 (gen6 similar a kelch).

Entre los investigadores, que pertenecen a más de diez centros españoles, se encuentran Elías Campo y Carlos López-Otín, del Hospital Clínico de Barcelona y de la Universidad de Oviedo, respectivamente. En el estudio se explica que las mutaciones en MYD88 y KLHL6 predominan en casos de leucemia linfocítica crónica con genes de inmunoglobulina alterados, mientras que las mutaciones en Notch1 y XPO1 se han detectado principalmente en casos en los que estos genes de las inmunoglobulinas no están alterados.

Los patrones de expresión somática, analizados por análisis funcionales y clínicos, indican con fuertes evidencias que las mutaciones recurrentes en Notch1, Myd88 y XPO1 suponen alteraciones oncogénicas que contribuyen a la evolución clínica de la enfermedad.

Los investigadores explican que este estudio es pionero en combinar la secuenciación de casos de leucemia linfocítica crónica con características y resultados clínicos, una vía que los autores consideran especialmente válida para identificar mutaciones relevantes en cáncer.

Esta publicación supone la continuación del trabajo de los grupos de López-Otín y Campo, directores científicos del proyecto español implicado en el Consorcio Internacional para el Estudio del Cáncer, que el año pasado publicó también en Nature parte de los resultados logrados por el consorcio. Coincidiendo con esta publicación, anunciaron que habían logrado descifrar el genoma completo de cinco pacientes con este tipo de leucemia.

Antes del estudio que se publica hoy, el equipo español ya había llegado a conclusiones que abren nuevas vías en el abordaje del cáncer hematológico. Entre otras, Campo y López-Otín han desvelado que este tipo de cáncer parece tener un número inferior de mutaciones en comparación con los tejidos sólidos. Los avances se van acumulando. Hace casi año y medio, Campo desveló la descripción de cuatro regiones del genoma asociadas con un mayor riesgo de desarrollar leucemia linfocítica crónica. Tal y como explican los investigadores hoy en Nature, el conocimiento en torno a los cambios moleculares vinculados con este tipo de leucemia es aún muy escaso, algo que estudios genómicos como éste podrían mejorar a corto-medio plazo.
junio 6/2011 (Diario Médico)

Xose S. Puente,  Magda Pinyol, Víctor Quesada, Laura Conde, Gonzalo R. Ordóñez,   et al. Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Publicado en Nature /2011