Estudiando la inusual capacidad de los murciélagos para albergar virus sin sufrir enfermedades graves, científicos de la Facultad de Medicina Duke-NUS han descubierto una proteína que podría abrir nuevas estrategias para combatir enfermedades inflamatorias en humanos.

«Los murciélagos han sido objeto de gran atención como posibles reservorios del virus SARS-CoV-2 responsable de la pandemia de COVID-19″, afirma el profesor Wang Lin-Fa, del Programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes (EID) de Duke-NUS, autor principal del estudio publicado en la revista Cell. «Pero esta capacidad única de albergar y a la vez sobrevivir a infecciones víricas también podría tener un impacto muy positivo en la salud humana si logramos entender y explotar cómo lo consiguen».

La investigación se centra en los complejos multiproteicos llamados inflamasomas, responsables de la inflamación hiperactiva que causa síntomas graves en muchas enfermedades. Los inflamasomas también están implicados en el declive funcional del envejecimiento.

El equipo Duke-NUS descubrió que una proteína murciélago llamada ASC2 tiene una poderosa capacidad para inhibir los inflamasomas, limitando así la inflamación.

«Esto sugiere que la actividad de alto nivel de ASC2 es un mecanismo clave por el que los murciélagos mantienen la inflamación bajo control, con implicaciones para su larga vida y su condición única como reservorio de virus», explicó la Dra. Matae Ahn, primera autora y coautora del estudio, que es investigadora adjunta del Programa EID y del Programa Clínico Académico de Medicina SingHealth Duke-NUS. El Dr. Ahn también es clínico a tiempo completo en el Programa de Residencia de Postgrado Año Uno (PGY1) de SingHealth después de graduarse en Duke-NUS en 2022.

Vivian Chen, coautora del estudio y candidata al doctorado en Duke-NUS, destacó que el equipo había podido demostrar el potencial de explotación de la proteína del murciélago en humanos al demostrar que también podía ser eficaz en ratones*. Explicó: «La expresión de la proteína murciélago en ratones modificados genéticamente amortiguó la inflamación y redujo la gravedad de las enfermedades provocadas por diversos desencadenantes, incluidos los virus».

El examen detallado de la proteína ASC2 identificó cuatro aminoácidos en la molécula que eran clave para que la proteína de murciélago fuera más eficaz para amortiguar la inflamación que su correspondiente proteína humana. Esto aporta información valiosa para el desarrollo de fármacos que puedan imitar el efecto antiinflamatorio de la proteína del murciélago.

El siguiente paso del equipo es investigar el potencial de sus hallazgos para el tratamiento humano. El profesor Wang afirmó: «Hemos solicitado patentes basadas en este trabajo y estamos explorando asociaciones comerciales para el descubrimiento de fármacos. Esperamos desarrollar una nueva clase de fármacos antiinflamatorios para enfermedades humanas causadas por el inflamasoma».

El profesor Wang cree firmemente que es hora de centrarse en los aspectos más prometedores de lo que hace especiales a los murciélagos «para ayudar a combatir las enfermedades humanas del futuro».

El Vicedecano Principal de Investigación de Duke-NUS, el profesor Patrick Casey, comentó sobre el estudio: «Incluso cuando la COVID-19 empieza a alejarse de la atención del público, el profesor Wang y su equipo siguen abriendo nuevos caminos con su investigación básica sobre la biología de los murciélagos, aportando conocimientos únicos que potencialmente pueden reforzar la preparación mundial frente a pandemias. Este es un excelente ejemplo del inmenso valor que la investigación científica básica aporta a la resolución de los grandes retos de la salud pública.»

Mayo 12/2023 (AsiaResearchNews) – Tomado de NewsRoom  Copyright 2004 – 2023 Asia Research News.

El origen del coronavirus SARS-CoV-2 sigue siendo uno de los secretos mejor guardados de la biología. Desvelarlo es importante para prevenir futuras oleadas de COVID-19 y también para acallar teorías conspiranoias.

Se supo muy pronto al inicio de la pandemia que el nuevo coronavirus comparte más del 96 % de su genoma con un coronavirus que infecta murciélagos. Ahora, un trabajo de un equipo internacional ha intentado reconstruir el árbol genealógico del SARS-CoV-2.

El SARS-COV-2 lleva décadas circulando sin ser detectado, entre los murciélagos, según el nuevo estudio

Una versión previa del artículo ya se difundió a finales de marzo en el repositorio de preprints BiorXiv,  y ahora el estudio, una vez revisado, se ha publicado en el último número de la revista Nature Microbiology.

Sus resultados determinan que el linaje de ambos coronavirus se separó hace entre 40 y 70 años. Esto significa que el SARS-CoV-2 lleva bastantes décadas circulando indetectado entre los murciélagos.

Eso “se ve claramente en nuestros análisis”, escriben en su artículo los autores, que además lanzan una advertencia: en ese tiempo se pueden haber diferenciado más linajes con los rasgos adecuados para infectar a los humanos.

“Este largo periodo de divergencia sugiere que hay linajes víricos en murciélagos con potencial zoonótico que no han sido muestreados”, se afirma en el texto.

Además, son virus con una alta capacidad de intercambiar material genético entre sí, lo que implica, según los autores, que “será difícil identificar virus con el potencial de causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan”. Es necesario, por tanto, disponer de un “sistema de vigilancia de enfermedades humanas en tiempo real que rápidamente pueda identificar y clasificar patógenos”.

Tienen una alta capacidad de intercambiar material genético, lo que implica que será difícil identificar virus que puedan causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan

El nuevo análisis no apoya la hipótesis, aunque tampoco la descarta, de que el pangolín fuera un paso intermedio en el salto de murciélagos y humanos. Tampoco las serpientes. “La evidencia actual es consistente con que la evolución del virus en murciélagos haya dado lugar a [variantes] capaces de replicarse en el tracto respiratorio superior tanto del humano como del pangolín”, escriben los autores.

Uniendo estos nuevos resultados a lo ya conocido, el primer firmante de este trabajo, Maciej F. Boni, de la Universidad del Estado de Pensilvania, Estados Unidos, explica a SINC que el escenario más probable es el de un virus de una población de murciélagos de la provincia de Yunnan, en el sureste de China, “de donde proceden los virus con parentesco más próximo” al SARS-CoV-2, que salta directamente a humanos.

Muchos expertos han descartado ya un origen artificial del virus mediante manipulación genética, dado que una operación así dejaría huellas inequívocas en el genoma que no están en el nuevo coronavirus. Boni considera “improbable” también la hipótesis de la fuga de un laboratorio: “Si el virus hubiera escapado de un entorno de laboratorio, los primeros individuos afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias”, comenta. “No vimos esto en los 44 casos originales de finales de diciembre de 2019”.

Sobre cuándo se produjo el salto a humanos, Boni remite a otros análisis de genomas virales ya publicados por otros investigadores, que indican noviembre de 2019 como fecha más probable. Es un elemento más a favor de que fue un error la detección del virus en muestras de aguas fecales de Barcelona de marzo de 2019.

Maciej F. Boni considera “improbable” la hipótesis de la fuga de un laboratorio: “Si el virus hubiera escapado de uno de estos entornos los primeros afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias”

Un genoma tipo mecano

Dibujar el árbol genealógico del nuevo coronavirus no es fácil porque intercambia material genético muy fácilmente y “regiones distintas del genoma del virus pueden tener ancestros distintos”, señala el coautor del trabajo. El genoma de estos virus es como un mecano Frankenstein, ensamblado con piezas de distinta procedencia.

Para dibujar al árbol genealógico evitando este obstáculo, Boni y sus colegas emplearon tres técnicas diferentes con el fin de identificar partes del genoma del virus que se han mantenido estables, sin sufrir estos intercambios genéticos.

Tras comparar genomas de virus del mismo subgénero —sarbecovirus— que el nuevo coronavirus, las tres técnicas empleadas indican que este comparte un linaje ancestral con su pariente conocido más próximo, catalogado como RaTG13. Cada técnica da una fecha probable para la separación: 1948, 1969 y 1982. De ahí la conclusión de que el SARS-CoV-2 debe llevar décadas evolucionando en murciélagos.

Los investigadores también examinaron el origen de la proteína RBD, que es la que abre la puerta de las células humanas al encajar con su receptor, la proteína ACE2. Ya se había visto que RBD es genéticamente más parecida a la de virus que infectan al pangolín que a otras del virus de murciélagos RaTG13, por eso se sospecha del pangolín como huésped intermedio-.

Pero lo que se ve en este trabajo es que el SARS-COV-2, RaTG13 y otros virus del pangolín comparten un linaje vírico ancestral, un antiguo antecesor común,  y no que el SARS-CoV-2 haya evolucionado también en el pangolín.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Boni M.F., Lemey Ph. et al.: “Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic”. Nature Microbiology (julio, 2020).

Cuando el pasado 31 de diciembre se hicieron públicos los primeros casos de una extraña neumonía en Wuhan (China), la comunidad científica supo que se enfrentaba a un virus desconocido. Tras la secuenciación del genoma, los investigadores chinos dedujeron que se trataba de un nuevo coronavirus, en concreto el SARS-CoV-2, también llamado HCoV-19.

Los científicos determinan firmemente que el SARS-CoV-2 se originó a través de procesos naturales

De los siete coronavirus que conocemos, el nuevo virus es, junto al SARS-CoV-1 (que causó una epidemia en 2003 en China) y MERS-CoV (que generó un brote en 2012 en Arabia saudí), uno de los más mortíferos causando problemas respiratorios graves, en especial a pacientes con enfermedades previas.

Hoy la enfermedad actual del COVID-19 ha alcanzado en tres meses a unas 220 000 personas en todo el mundo y ha provocado la muerte a unas 9 000 personas, sobre todo en China e Italia, lo que ha obligado a tomar medidas drásticas para frenar la pandemia.

Para los científicos es vital desentrañar el origen del virus, por eso trabajan desde el primer momento con los datos genómicos ya obtenidos. Un equipo del Scripps Research Translational Institute en La Jolla, EE UU, con el investigador Kristian G. Andersen a la cabeza, ha publicado en la revista Nature Medicine, los probables escenarios por los cuales podría haber surgido y refuta las teorías conspirativas sobre su aparición.

“Nuestros análisis muestran claramente que el SARS-CoV-2 no es una construcción de laboratorio o un virus manipulado a propósito”, revelan en el trabajo los autores, que han analizado las principales características del virus comparando seis genomas: tres de murciélago, el SARS humano, el del pangolín y el SARS-CoV-2.

El equipo de Andersen, director de Genómica de Enfermedades Infecciosas, comparó los datos disponibles de la secuencia del genoma para las cepas conocidas de coronavirus, y determinó “firmemente que el SARS-CoV-2 se originó a través de procesos naturales”, indica Andersen, referente mundial sobre epidemiología y evolución de los virus.

Un virus imperfecto

Al analizar el genoma de un virus que no ha ni evolucionado ni cambiado mucho desde que salió de Wuhan, los científicos se centraron, entre otros rasgos del virus, en las proteínas de espícula, unas armaduras en su exterior que le permiten agarrarse y penetrar las paredes exteriores de las células humanas y animales, y que están directamente implicadas en la penetración en la célula, a través de un receptor conocido como ACE2.

La estructura molecular del virus difiere de las de los coronavirus ya conocidos y se parece más la de los que se encuentran en murciélagos y pangolines

Pero se fijaron en especial en dos características importantes de esta proteína de espícula: el dominio de unión al receptor (RBD), un tipo de gancho que se adhiere a las células huésped; y el lugar de escisión o transposición, una especie de abridor de latas molecular que permite que el virus abra y penetre las células anfitrionas.

En su estudio, el equipo quiso determinar la probabilidad de que la estructura de esta proteína del virus encajara en ese receptor. “Entonces observaron que esta encaja bastante bien, pero no es perfecta”, manifiesta Fernando González Candelas, catedrático de Genética de la Universidad de Valencia e investigador de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO).

Al analizar esa “construcción” dentro del virus constataron que tenía fallos. De ser manipulado genéticamente, esas estructuras deberían tener otras características para ser mucho mejores, pero el virus no las tiene. “Su diseño no es el que haría un ingeniero con el objetivo de crear un virus que provoque una pandemia”, indica González Candelas.

Un virus que hubiera sido creado en laboratorio no tendría los desajustes que se observan en SARS-CoV-2. “Partimos de la idea de que si haces una manipulación para conseguir un determinado objetivo lo que vas a intentar directamente, como todo buen ingeniero, es que tu producto sea el mejor posible”, explica el experto.

Además, la hipótesis de la evolución natural del virus fue respaldada por datos sobre la estructura molecular general del SARS-CoV-2, que de ser manipulada hubiera podido construirse a partir de la de otro virus que se sabe que causa enfermedades. Pero no fue así. Según el estudio, su estructura molecular difería sustancialmente de las de los coronavirus ya conocidos y se parecía más a la de virus relacionados que se encuentran en murciélagos y pangolines.

“Ha sido el proceso azaroso de la evolución que ha permitido al virus desarrollar una estructura de la espícula y de otras características que le permite invadir células humanas. Al estar en contacto con humanos ha provocado una infección y luego posteriores infecciones que han dado lugar a la epidemia”, subraya el investigador español.

¿De dónde viene el SARS-CoV-2?

“Cualquier patógeno viral para los humanos sale de la nada. En teoría, un virus antiguo de un reservorio natural se convertirá en patógeno viral  para el ser humano a través de muchos huéspedes intermedios”, apunta a SINC Zhigang Zhang, investigador en el Laboratorio Estatal clave para la Conservación y Utilización de Recursos Biológicos en la Universidad de Yunnan , China, y autor de un estudio publicado en Current Biology.

“Encontrar el reservorio natural es de gran importancia para detener la propagación del virus”, dice Zhigang Zhang.

Según Zhang, el salto directo de los anfitriones originales al humano rara vez ocurre. “Por lo tanto, encontrar el reservorio natural es de gran importancia para detener la propagación del virus”, constata el experto. “De hecho, los animales, incluidos los humanos, tienen muchos virus dentro de su cuerpo y la mayoría son inofensivos para sus anfitriones”, continúa.

La respuesta sobre el origen del virus es aún incierta y los científicos barajan varios escenarios. El primero de ellos es que el virus pudo evolucionar a través de la selección natural en un huésped no humano y luego saltó a estos, como ocurrió en otros brotes con las civetas para el SARS y los camellos para el MERS.

En el caso de SARS-CoV-2, como sucede con otros coronavirus, el reservorio más probable son los murciélagos (Rhinolophus affinis), por la similitud con los virus del propio animal. Pero no existen casos documentados de transmisión directa murciélago-humano. Ahí intervendría un huésped intermedio, que posiblemente estuvo relacionado con murciélago y humanos.

“El murciélago sería el huésped primario u original, por comparación con los coronavirus de murciélago ya conocidos y que estén emparentados con ellos”, recalca Fernando González Candelas de la UV. Para el científico, el nuevo virus es el que se parece más a los coronavirus de estos animales, aunque “aún no se haya aislado el virus más próximo a él”. Pero también aparecen diferencias.

Para entenderlo, el experto pone el ejemplo de una escalera. “Es como querer saltar un escalón de un metro y pensar que de un salto no puedes subirlo. Necesitas dos o tres escalones intermedios, difíciles cada uno, pero posibles. Es cuestión de tiempo que se consiga pasar de la base al escalón superior”, ilustra.

Escenario 1: el pangolín como salto intermedio

En esa etapa intermedia de murciélagos a humanos, el virus habría pasado por algún huésped, cuya selección natural le habría predispuesto a infectar a humanos, “simplemente porque los receptores son lo suficientemente parecidos como para que luego al saltar a humanos sea mucho más sencillo”, dice González.

Según González Candelas, el virus no está solo en un linaje, va expandiéndose en todo tipo de organismos a los que puede infectar.

En este escenario, las diferentes características del virus habrían evolucionado a su estado actual antes de penetrar en humanos. Como señalan en el estudio de Nature Medecine, la epidemia actual habría surgido en cuanto los humanos se habrían infectado. El virus convertido ya en patógeno habría estado listo para propagarse entre las personas.

En el trabajo de Zhang se plantea la posibilidad de que este huésped intermedio sea el pangolín por las muestras de pulmón analizadas y en las que se detectó por primera vez la existencia de un CoV similar al SARS-CoV, coincidiendo con el inicio de la epidemia. “Conjeturamos que los pangolines malayos muertos pueden llevar un nuevo CoV estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2”, recalcan en el estudio de Current Biology publicado hoy.

Según detalla el investigador chino, el camino de la infección que ha provocado el brote sería el siguiente: en la base estaría el murciélago (con resistencia o levemente susceptible al virus), seguido de múltiples especies cruzadas, entre las cuales el pangolín podría ser una víctima y susceptible al virus, antes de llegar al humano, aún más susceptible al virus y en contacto con animales para la obtención de herramientas, alimentos, caza y otros usos, incluidos los comercios ilegales.

A pesar de los hallazgos, ante la imposibilidad de realizar más experimentos a falta de la muestra original, el equipo chino recalca que aún se debate si las especies de pangolín son buenas candidatas para el origen del SARS-CoV-2.

“Teniendo en cuenta la amplia propagación de SARS-CoV en reservorios naturales, como murciélagos, camellos y pangolines, nuestros hallazgos serían significativos para encontrar nuevos huéspedes intermedios de SARS-CoV-2 para bloquear la transmisión entre especies”, concluyen.

Según González Candelas, el virus va expandiéndose en todo tipo de organismos a los que puede infectar. “El pangolín sería otro, no solamente en la escalera que llega al humano, pero en una escalera colateral cuyo final no sabemos cuál es”, añade, teniendo en cuenta que «la evidencia que existe no es lo suficientemente fiable o robusta como para dar eso por aceptado«.

Escenario 2: desarrollado en humanos

El otro escenario que explicaría el origen del SARS-CoV-2 es que, sin descartar los escalones intermedios, una versión no patógena del virus pudo saltar de un huésped animal a los humanos, pasando desapercibida, y evolucionar a su estado patógeno actual dentro de la población humana.

Así, para explicar por qué este virus funciona tan bien en humanos, el equipo de Kristian Andersen sugiere que el último paso sucede en nuestro organismo cuando la proteína de espícula evoluciona ya en un huésped humano. “La última fase, la que de verdad hace que este virus sea muy infectivo en humanos, habría permitido que el virus se haya adaptado a humanos en humanos primero”, declara González Candelas.

“A partir de ese momento, al pasar de humano a humano, el ajuste es mucho mejor”, señala el investigador español. De este modo, a las personas a las que les llega el virus todavía no muy bien adaptado a humanos no sufren demasiada enfermedad. “No tienen una sintomatología que llame la atención ni desarrollan neumonía, pero el virus en ellos se adapta”, indica el experto.

Una vez adaptado, con los mecanismos de infección que conocemos, puede haber pasado a otro humano. “En ese momento se iniciaría la cadena de transmisiones que da lugar a la epidemia”, dice González Candelas.

Pero para los científicos aún es difícil, si no imposible, saber cuál de los escenarios es el más probable en el caso del SARS-CoV-2. Lo que sí saben es que, si el virus llegó a los humanos en su forma de patógeno actual desde una fuente animal, la posibilidad de que se produzcan más brotes en el futuro aumentaría porque la cepa que causa la enfermedad podría seguir circulando entre los animales.

Sin embargo, según el coautor del estudio de Nature Medecine, Andrew Rambaut, de la Universidad de Edimburgo, las posibilidades de que se produzca otra epidemia disminuyen si un coronavirus no patógeno entra en la población humana y luego desarrolla propiedades similares al SARS-CoV-2.

marzo 21/2020 (SINC)

En una de las investigaciones que acaban de publicarse, llevada a cabo por virólogos en el epicentro de este brote, se han analizado muestras de los primeros pacientes en referir la enfermedad por el nuevo coronavirus. En concreto, se estudiaron a siete pacientes que en diciembre de 2019 presentaron la enfermedad respiratoria grave. Seis de ellos eran trabajadores del mercado de pescados y mariscos de Wuhan. Los síntomas incluían fiebre, dificultad para respirar y neumonía.

El equipo de Zheng-Li Shi en el Instituto de Virología de Wuhan ha obtenido secuencias genómicas completas de las muestras de cinco de esos enfermos,  que resultaron idénticas en más del 99,9 %. Además, compartían un 79,5 % de secuencia genómica con los coronavirus del SARS. También han constatado que el coronavirus emergente es un 96 % idéntico en su genoma con el coronavirus de murciélago, lo que sugiere que estos animales sean la fuente del nuevo virus.

El nuevo coronavirus denominado 2019-nCoV comparte siete proteínas no estructurales con el virus causante del SARS. No acaba aquí la coincidencia: el 2019-nCoV penetra en las células a través de la misma ruta de que los coronavirus SARS, a través del receptor de células ACE2.

La investigación revela asimismo que los anticuerpos aislados de los pacientes infectados por el nuevo virus pueden neutralizarlo, al menos presentan ese potencial. La investigación revela asimismo que los anticuerpos aislados de los pacientes infectados por el nuevo virus pueden neutralizarlo, al menos presentan ese potencial. Los anticuerpos producidos contra el coronavirus del SARS (SRAS-CoV) obtenidos en caballo diluidos en bajas concentraciones en suero conseguían neutralizarlo. No obstante, no tienen datos concluyentes sobre ese efecto en el nuevo coronavirus.

Finamente, han desarrollado una prueba que puede diferenciar al virus 2019-nCoV de todos los otros coronavirus humanos. Si bien se detectó el coronavirus de Wuhan en las muestras orales que se tomaron inicialmente en los pacientes, con el paso del tiempo (alrededor de diez días después) no arrojaron un resultado viral positivo. Este hallazgo sugiere que la ruta de transmisión más probable es a través de las vías respiratorias de las personas, aunque los autores señalan que puede haber otras rutas de transmisión, y en ello está investigando.

La vinculación del nuevo coronavirus con el tipo causante del SARS también se ha confirmado en un segundo trabajo de otro grupo de científicos de la Universidad de Fudan en Shanghai.

Estos científicos coordinados por Yong-Zhen Zhang se han centrado en otro trabajador del mercado de 41 años que fue ingresado en un hospital en Wuhan el 26 de diciembre de 2019. Al entrar experimentaba síntomas como fiebre, opresión en el pecho y tos. Los médicos le administraron una combinación de antibióticos, antivirales y glucocorticoide; sin embargo, el paciente desarrolló insuficiencia respiratoria y su condición no mejoró después de tres días de tratamiento.

Los autores realizaron la secuenciación genómica en una muestra de secreción pulmonar (lavado broncoalveolar) del paciente. Así, identificaron al nuevo virus y descubrieron que su genoma compartía el 89,1% de nucléotidos con los coronavirus del SARS hallados en murciélagos.

Los científicos recuerdan que no es posible concluir a partir del análisis de un solo paciente que este coronavirus sea la causa del brote actual. Sin embargo, estos hallazgos han sido corroborados por investigaciones independientes en más pacientes.

febrero 22/2020 (Diario Médico)

«Esta es la primera vez que el virus de la influenza ha sido identificado en murciélagos, pero en su forma actual esto no es un problema para la salud  humana», afirmó Suxiang Tong, jefa del programa de patógenos del Centro para la Prevención y el Control de las Enfermedades.

«El estudio es importante porque la investigación identificó nuevas especies animales que pueden actuar como una fuente de virus de la gripe»,  dijo.

El virus A de influenza fue detectado en una muestra de tres de 316 murciélagos vivos de extremos amarillos capturados en dos lugares distintos en Guatemala.

Este tipo de murciélago, nativo de América Central y Sudamérica, no es conocido por atacar a humanos, y se alimenta de frutas.
febrero 28/2012  (AFP)

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