Lo ha explicado la co-líder del trabajo, Cristina Malagelada, que pertenece al Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro), responsable del estudio junto al Hospital Clínico y el Instituto de investigaciones Bioma (Idibaps) de Barcelona, mientras que se ha publicado en la revista Movement Disorders.

Los investigadores han estudiado segmentos del ADN con una ubicación identificable en el cromosoma (marcadores genéticos) que modulan la edad en la que comienza el párkinson, obtenidos a partir de muestras de sangre de más de 900 enfermos atendidos en el Clínico.

Han confirmado las conclusiones en una segunda población independiente de enfermos de casi 4 000 individuos, obtenida gracias a la colaboración con el Consorcio Internacional de Genómica de la Enfermedad de Parkinson.

Los resultados indican que un grupo de marcadores genéticos de la vía metabólica mTOR. unos genes relacionados con la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la síntesis de proteína, en combinación y no de forma individual como se había visto hasta el momento, contribuyen a modular la edad de inicio.

Malagelada ha explicado que se conocía anteriormente marcadores asociados a un gen (el de la sinucleína) asociado a un inicio muy temprano de la enfermedad, pero que se han centrado en este estudio en cómo influye la asociación de otros marcadores hasta ahora no conocidos.

Análisis estadístico

Según la experta de la UB, esta investigación, que ha utilizado técnicas bioinformáticas, pone de manifiesto la importancia del análisis de interacciones estadísticas para identificar asociaciones genéticas, ya que puede ayudar a explicar enfermedades complejas como las neurodegenerativas.

El párkinson afecta a más del 1 % de la población y es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del alzhéimer, llegando a más de seis millones de personas en todo el mundo, cifra que podría elevarse a más de doce millones en 2030, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

En este trastorno, el neurotransmisor que controla la actividad motor, la dopamina, se encuentra reducido a causa de la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas.

Malagelada, profesora de Bio medicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, ha coliderado el trabajo junto a la jefa de la Unidad de párkinson y Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico, María José Martí, y los genetistas del Idibaps Mario Ezquerra y Rubén Fernández.

La investigadora del UBNeuro Nuria Martín es primera firmante del trabajo, que ha sido financiado íntegramente por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación de la Enfermedad de Parkinson de Estados Unidos.

octubre 30/ 2022 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El equipo de investigación del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y del Campus de Bellvitge de la Universidad de Barcelona (UB) ha dado un importante paso adelante en el conocimiento del mecanismo molecular que reprograma la célula en el proceso de tumorigénesis. El trabajo, publicado en la revista iScience, descifra la vía a través de la cual la glucosa potencia el crecimiento celular.

División celular

Para poder dividirse, las células deben crecer y alcanzar un tamaño crítico. Promoviendo procesos biosintéticos,  como la producción de proteínas y lípidos, duplicando el material genético y suprimiendo vías de degradación de las biomoléculas, las células se preparan para proliferar. Estos procesos son regulados por una proteína clave: la llamada mTOR, que desempeña un papel nodal en la reprogramación metabólica.

El equipo de investigación, liderado Albert Tauler, miembro también de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud de la UB, ha demostrado de qué forma se acopla, molecularmente, la disponibilidad de los nutrientes que deben permitir el crecimiento celular, y las señales genéticas, como es el caso del oncogen E2F1, que promueven la división descontrolada de la célula tumoral. Un mecanismo que mantiene mTOR en el centro de la reprogramación.

Interacción activadora

En concreto, el trabajo describe la interacción activadora de dos enzimas glucolíticas (la PFKFB3 y la PFK1) con el complejo mTOR, que confluyen en la superficie de unos orgánulos celulares llamados lisosomas. Los lisosomas son orgánulos recubiertos por una membrana, que contienen una gran cantidad de enzimas capaces de degradar las macromoléculas. La translocación de mTOR en la superficie de los lisosomas, imprescindible para su activación y función, está activada por la actividad de estos dos enzimas glucolíticas, una vez han sido reclutadas, también, a la membrana de los lisosomas.

Los resultados recientemente publicados demuestran, pues, que la PFKFB3 y la PFK1 son el nexo entre la disponibilidad de glucosa y la activación de mTOR. Asimismo, evidencian la importancia de los lisosomas como plataformas de señalización esenciales para la regulación de la reprogramación metabólica, inherente a la tumorigénesis.

mTOR ya es, actualmente, una diana terapéutica para combatir el cáncer. La relevancia del estudio publicado radica en la descripción de una nueva vía de regulación de esta proteína que permitirá explorar nuevos abordajes terapéuticos de una de las enfermedades con mayor impacto en la sociedad actual.

diciembre 05/2019 (Diario Médico)

Se suele decir que las proteínas son los ladrillos con los que se construye la vida. En el interior de las células, las proteínas se asocian en grandes complejos macromoléculas, consorcios de proteínas que cooperan para llevar a cabo funciones específicas. Muchas investigaciones del cáncer se centran en encontrar inhibidores para algunos de estos complejos proteicos, como son las quinasas mTOR y ATR o la enzima telomerasa, que están sobreactivadas en los tumores.

Existen unas proteínas cuya función es construir estos complejos (las llamadas chaperonas y cochaperonas) y la inhibición de este proceso de ensamblaje se está estudiando como estrategia contra el cáncer. Podría decirse que quinasas y enzimas como mTOR, ATR o la telomerasa son un edificio en construcción y las chaperonas (como HSP90) y cochaperonas (como R2TP), las maquinarias que lo construyen.

Las evidencias actuales sugieren el potencial terapéutico de RUVBL1-RUVBL2, el motor energético de la cochaperona R2TP, en el tratamiento contra el cáncer. Ahora, investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han utilizado el poder de la criomicroscopía electrónica para determinar el mecanismo que regula RUVBL1 y RUVBL2. El trabajo se publica en Science Advances.

El estudio de complejos macromoleculares mediante criomicroscopía electrónica está revolucionando la capacidad de comprender cómo funcionan las proteínas

El Grupo del CNIO ya había utilizado la criomicroscopía electrónica para observar la estructura a alta resolución de R2TP. En aquel trabajo, los investigadores observaron cómo R2TP está diseñado para poner en contacto a la chaperona HSP90 con las proteínas sobre las que debe actuar. R2TP cuenta con un motor de energía, un anillo formado por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, que utilizan la energía proporcionada por el ATP mediante su hidrólisis a ADP.

En este proceso de generación de energía, las ATPasas recogen el ATP presente en la célula y liberan ADP como desecho y energía. En el caso del anillo formado por RUVBL1 y RUVBL2, los investigadores observaban que el acceso al centro de unión del ATP estaba completamente cerrado, atrapando el ATP o ADP en su interior e impidiendo su intercambio y con ello el funcionamiento del motor. La pregunta que surgía era cómo se utiliza la energía necesaria para el ensamblaje de complejos proteicos.

La criomicroscopía electrónica ha permitido despejar esta incógnita: “Hemos detectado una región de la proteína RUVBL2 que funciona a modo de puerta que se abre para permitir el acceso del ATP y ADP a la proteína, y con ello la liberación de la energía contenida en el ATP”, explica Óscar Llorca, jefe del Grupo del CNIO. “La llave que regula la apertura de esta puerta es la interacción de la ATPasa RUVBL2 con un componente de R2TP necesario para el ensamblaje de mTOR”.

Revolución en el funcionamiento de las proteínas
El estudio de la estructura y dinámica de proteínas –aquel que analiza cómo interactúan las proteínas entre sí para llevar a cabo todas las funciones biológicas en las que están implicadas– siempre ha mostrado una gran dificultad, tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales. En este sentido, el estudio de proteínas y complejos macromoleculares mediante criomicroscopía electrónica está revolucionando la capacidad de observar y comprender cómo funcionan las proteínas, tal como apuntaba hace unos meses la revista Nature.

Profundizar en el funcionamiento de los procesos que determinan si se construyen o no ciertas moléculas fundamentales en cáncer puede ayudar a encontrar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la inhibición del ensamblaje de proteínas. En el caso de las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, ya hay estudios tratando de inhibir su actividad promotora de tumores. Los resultados que ahora publica en Science Advances el equipo que lidera Llorca, en colaboración con el grupo de Laurence H. Pearl en la Universidad de Sussex (Reino Unido), permitirán afinar esos trabajos.

“Sabemos que la energía del ATP es utilizada por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2 y que es necesaria para el ensamblaje de mTOR y otros complejos macromoleculares, pero desconocemos cómo y en qué se usa energía”, dice Llorca.

“En este artículo hemos descubierto que RUVBL2 dispone de una compuerta para controlar el acceso del ATP al centro catalítico donde su energía es utilizada. Observamos además que la apertura de esta compuerta está controlada por moléculas necesarias para el ensamblaje de mTOR, acoplando la activación del motor al momento en que la energía es necesaria. Pero aún no sabemos en qué se emplea exactamente esa energía. En próximos estudios investigaremos para qué es necesario exactamente este gasto de energía a nivel molecular”, concluye.

mayo 03/ 2019 (SINC)

El ensayo revela que muchas metástasis cerebrales evolucionan de forma independiente y pueden desarrollar alteraciones genéticas comunes que no se detectan en las biopsias de tumor primario; una circunstancia que sucede en un 53 % de los casos analizados. El estudio también revela que muchas de estas mutaciones genéticas se asocian a la sensibilidad a determinadas proteínas (PI3K, AKT, mTOR, CDK) y a los inhibidores de HER2 y EGFR.

Si se tiene en cuenta que los tratamientos para las metástasis cerebrales se diseñan a partir de las muestras del tumor primario, la información que aporta el estudio «es relevante porque identifica mutaciones genéticas que no se habían detectado hasta ahora, que son comunes en la mayoría de metástasis, y las asocia con diferentes grupos de proteínas que podrían convertirse en dianas terapéuticas viables para nuevos tratamientos dirigidos», informa el propio hospital barcelonés.

Según palabras de Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Valle de Hebrón, director del VHIO, y uno de los participantes en el estudio, «la información que aporta este estudio es relevante porque abre la puerta a poder diseñar en el futuro tratamientos más personalizados para los pacientes con metástasis cerebrales; una situación clínica en la historia natural del cáncer que actualmente tiene muy mal pronóstico y para la que no disponemos de tratamientos muy eficaces. De momento, gracias a este ensayo, hemos observado que hay características genéticas comunes en diferentes mutaciones que comparten muchas de las metástasis cerebrales analizadas y, a partir de aquí, hay que seguir investigando en esta línea para confirmar que pueden convertirse en dianas terapéuticas válidas para el tratamiento».

El estudio también ha revelado mutaciones que predicen la sensibilidad a los inhibidores de EGFR y de HER2 (por ejemplo trastuzumab, gefitinib, cetuximab, erlotinib, lapatinib) en 26 casos, en dos de los cuatro genes evaluados.

Las metástasis cerebrales, especialmente las que proceden de melanomas y carcinomas de pulmón y de mama, son el tumor más frecuente en el cerebro. La media de supervivencia oscila entre los 3 y los 27 meses después de la diseminación metastásica en el cerebro.
septiembre 30/2015 (Diario Médico)

Como parte del desarrollo normal del cerebro, durante la infancia se produce un aumento súbito de la formación de sinapsis, en particular en una región implicada en los comportamientos autísticos; la poda elimina alrededor de la mitad de estas sinapsis en un proceso que culmina en la etapa final de la adolescencia.

Se sabe que las sinapsis están afectadas por muchos genes que han sido asociados con el autismo, y algunos investigadores ya habían planteado la hipótesis de que las personas con autismo podrían tener más sinapsis de lo normal. Ahora, lo descubierto por el equipo de Guomei Tang y David Sulzer, del Centro Médico de la Universidad Columbia, en la ciudad estadounidense de Nueva York, respalda esa hipótesis y demuestra que las neuronas en los cerebros de personas con autismo no experimentan la poda normal durante la niñez y la adolescencia.

La neuróloga Guomei Tang examinó los cerebros de niños con autismo que habían muerto por otras causas. Trece cerebros procedían de niños con edades de 2 a 9 años, y otros trece de adolescentes con edades comprendidas entre los 13 y los 20. Se examinaron también veintidós cerebros sin autismo para comparar.

La Dra. Tang midió la densidad sináptica en una pequeña sección de tejido en cada cerebro, contando el número de pequeñas espinas que bifurcan desde esas neuronas de la corteza; cada espina se conecta con otra neurona a través de una sinapsis. Las mediciones indicaron que, hacia el final de la niñez, la densidad de las espinas había bajado hasta alrededor de la mitad en los cerebros de los niños sin autismo, pero sólo el 16 %  en los de los pacientes con autismo.

Se hallaron también pistas sobre lo que causó este defecto en la poda en el cerebro de los pacientes; las células cerebrales de los niños autistas estaban llenas de partes viejas y dañadas, y eran muy deficientes en una vía de degradación conocida como “autofagia”. Las células usan la autofagia para degradar y reciclar sus propios componentes cuando dejan de funcionar.

Las neuronas en los cerebros de personas con autismo no pasan por una poda normal durante la niñez y la adolescencia. Las imágenes muestran neuronas representativas de cerebros no afectados (izquierda) y cerebros de pacientes autistas (derecha); las espinas en las neuronas indican la posición de las sinapsis.

Usando modelos de autismo en ratón, los investigadores rastrearon el defecto de poda hasta una proteína llamada mTOR. Descubrieron que, cuando mTOR está sobreactiva, las células cerebrales pierden mucha de su habilidad de “autodevorarse”. Y sin esta capacidad, los cerebros de los ratones se podaban de forma incompleta y contenían un exceso de sinapsis. Aunque las personas piensan normalmente que el aprendizaje necesita de la formación de nuevas sinapsis, la eliminación de sinapsis inapropiadas podría ser igual de importante o incluso más, tal como acota el Dr. Sulzer.

Esperanzadoramente, los investigadores pudieron restaurar la autofagia y la poda sináptica (y revertir los comportamientos parecidos a los del autismo humano en los ratones afectados) mediante la administración de rapamicina, un fármaco que inhibe la proteína mTOR. El fármaco fue efectivo incluso cuando se administró a los ratones después de que desarrollaran los comportamientos, lo que sugiere que este método podría emplearse para tratar pacientes humanos a posteriori de haber sido diagnosticados con la enfermedad.

Dado que se encontraron también grandes cantidades de mTOR sobreactiva en casi todos los cerebros de los pacientes autistas, los mismos procesos podrían estar ocurriendo en niños con autismo.

Este es un hallazgo muy importante que podría llevar a una nueva y prometedora estrategia terapéutica para el autismo.

Aunque la rapamicina tiene efectos secundarios que pueden hacer desaconsejable su uso en personas con autismo, el hecho de que se produzcan cambios en el comportamiento sugiere que el autismo podría aún ser tratable después de que se diagnostique a un niño, si se encuentra un fármaco sin tantos efectos secundarios.

Lo que es extraordinario sobre lo descubierto en este estudio es que aunque cientos de genes podrían estar conectados con el autismo, casi todos los humanos de quienes el equipo de Tang y Sulzer examinó muestras tenían la mTOR sobreactiva y una autofagia disminuida, y todos parecían tener una falta de poda sináptica normal. Esto indica que muchos, y quizá la mayoría, de los genes implicados en el autismo podrían converger en esta vía mTOR/autofagia, con lo cual, después de todo, la causa específica del autismo no sería tan compleja como se creía, y resultaría más factible hallar maneras eficaces de tratarlo.
septiembre 28/2014 (NCYT)

Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, Sosunov A.Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits.Neuron. 2014 Sep 3;83(5):1131-43. 2014 Ago 2

Steven Danzer y sus colaboradores revelan, en un estudio que se publica en Neuron (DOI: 10. 1016/j.neuron.2012. 08.002), que ciertas alteraciones en las neuronas conocidas como células granulosas del giro dentado provocan en un modelo murino crisis muy similares a las que se observan en las personas que padecen epilepsia del lóbulo temporal. De hecho, la presencia de alteraciones en este tipo de células se ha observado desde hace décadas en los pacientes con epilepsia.

El equipo de Danzer generó ratones que carecían del gen PTEN en estas neuronas, lo que provocó la hiperactivación de la vía molecular de mTOR, que regula el crecimiento celular y está implicada en varios procesos, como la formación de tumores.

El resultado final fue el desarrollo de conexiones neurales defectuosas parecidas a las que se aprecian en la epilepsia del lóbulo temporal humana. Además, estos animales experimentaron crisis epilépticas.

Por si fuera poco, se observó que este cuadro se producía incluso en los ratones que sólo carecían del gen PTEN en menos del 10 % de las células granulosas.

El tratamiento de los animales epilépticos con rapamicina (que bloquea la ruta de mTOR) eliminaba las crisis. Los investigadores también están probando la utilidad de la toxina de la difteria para acabar con las células granulosas alteradas.
septiembre 20/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Raymund Y.K. Pun, Isaiah J. Rolle, Candi L. LaSarge, Bethany E. Hosford, Jules M. Rosen, Juli D. Uhl, Sarah N. Schmeltzer, Christian Faulkner, Stefanie L. Bronson, Brian L. Murphy et al. Excessive Activation of mTOR in Postnatally Generated Granule Cells Is Sufficient to Cause Epilepsy.Neuron, Volume 75, Issue 6, 1022-1034, 20 Sept 2012