Enfermedad mortal

La ELA es una enfermedad motoneuronal mortal. Las personas con ELA a menudo mueren dentro de los tres años del diagnóstico.

Aunque se han producido avances en el conocimiento de la ELA, no existe cura ni tratamiento que mejore significativamente la función motriz o prolongue la esperanza de vida de los que padecen la enfermedad. Aunque la pérdida de neuronas motoras es la característica distintiva de la ELA, el sistema inmunitario también se ve afectado en la mayoría de las personas.

La enfermedad provoca la activación de las células inmunitarias, incluidas las células microgliales y los macrófagos, que tienen propiedades proinflamatorias. Las células microgliales son células inmunitarias específicas del sistema inmunitario. Los macrófagos son células “de depuración” del sistema inmunitario general que se encuentran en el sistema nervioso periférico.

El equipo de investigación descubrió que la proteína integrina α5, que expresa las células microgliales y los macrófagos, está presente en abundancia en el sistema motriz de las personas con ELA, incluidas aquellas con una causa genética de la enfermedad.

“En nuestro estudio descubrimos que la integrina α5 se expresa en las células inmunitarias y también en los vasos sanguíneos en las etapas activas de la enfermedad, así como en la enfermedad en fase terminal”, afirma la Dra. Shanu F. Roemer, neuropatóloga de Mayo Clinic y coautora del estudio. El equipo también descubrió que la integrina α5 no se expresa en el tejido cerebral de personas sin ELA u otros trastornos neurodegenerativos o inflamatorios como la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva (un trastorno parkinsoniano) o la septicemia.

“Los hallazgos indican que la integrina α5 desempeña un papel en la patología de la ELA”, Dra. Roemer. “Dado que la integrina α5 es selectiva para la ELA y aumenta en el cerebro y las fibras cerebrales fuera de la médula espinal en la ELA, se abre la posibilidad de explorar la integrina α5 como biomarcador de diagnóstico y tratamiento”.

Además de los modelos preclínicos, los investigadores examinaron tejido humano del Programa de Autopsias y Banco de Cerebros de personas con ELA de Mayo Clinic para determinar la prevalencia de la integrina α5 en la ELA. El Dr. Dennis W. Dickson, profesor de la cátedra Robert E. Jacoby para la investigación del alzhéimer y neurocientífico del Departamento de Neurociencia de Mayo Clinic de Florida, dirige el banco de cerebros y también es coautor del estudio. El banco de cerebros trabaja en estrecha colaboración con el Dr. Bjorn Oskarsson, director de la clínica de ELA de Mayo Clinic, e incluye una gran colección de tejido cerebral y de la médula espinal de personas con ELA que donaron sus cerebros a Mayo Clinic para la investigación de esta enfermedad. Los investigadores utilizaron más de 100 muestras de tejido afectado por la ELA en el estudio.

Posible vía novedosa

El equipo del estudio también exploró una vía de tratamiento posible. Descubrieron que un anticuerpo monoclonal que bloquea la integrina α5 era capaz de preservar la función motriz en modelos de ratón. Los anticuerpos monoclonales son proteínas sintetizadas del sistema inmunitario que se utilizan como tratamiento para una amplia gama de enfermedades.

“Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con anticuerpos contra la integrina α5 parecía proteger la función motriz, retrasar la progresión de la enfermedad y aumentar la esperanza de vida”, afirma la Dra. Roemer. “En conjunto, los hallazgos relativos al aumento de la integrina α5 y su respuesta a un anticuerpo monoclonal indican que la integrina α5 puede ser un blanco terapéutico potencial para la modulación de la neuroinflamación en la ELA”.

Dado que existen varios fármacos destinados a otras integrinas para diferentes enfermedades, los investigadores indican que podría valer la pena realizar un ensayo clínico para probar la integrina α5 como objetivo farmacológico contra la ELA. Revise los detalles del estudio para obtener una lista completa de autores, revelaciones y financiamiento.

Ver más información:  Chiot A, Roemer SF, Ryner L, Bogachuk A, Emberley K, Brownell D, et al. Elevated α5 integrin expression on myeloid cells in motor areas in amyotrophic lateral sclerosis is a therapeutic target. PNAS[Internet]. 2023[citado 5 ene 2024]; 120 (32): e2306731120. https://doi.org/10.1073/pnas.2306731120

6 enero 2024| Fuente: EurekAlert

Un equipo internacional liderado por el Centro de Astrobiología español (CAB) descubrió ácido carbónico en el espacio, la primera molécula interestelar con más de tres átomos de oxígeno. Un hallazgo que ayudará a comprender la química interestelar, que pudo jugar un papel crucial para la aparición de la vida.

Material natal

Las principales teorías que explican el origen de la vida se basan en el desarrollo de una química prebiótica que tuvo lugar durante las primeras fases de la formación de nuestro planeta.

Se cree que una parte fundamental de los ingredientes prebióticos pudo llegar a una Tierra joven a bordo de cometas y meteoritos formados en la nebulosa donde nació el Sistema Solar.

Entender qué moléculas prebióticas están presentes en el medio interestelar, el material natal que formará nuevas estrellas y planetas, puede ser crucial para entender cómo pudo surgir la vida en nuestro planeta.

En los últimos años, se ha sugerido que puede haber ácido carbónico en diversos objetos del sistema solar, como las lunas heladas de Júpiter, el polo norte de Mercurio, o incluso en la superficie y atmósfera de Marte, pero hasta ahora no se habían encontrado evidencias que corroborasen su existencia extraterrestre.

Confirman presencia de ácido carbónico interestelar

El equipo multidisciplinar liderado por Miguel Sanz-Novo, en el Centro de Astrobiología (CAB, CSIC-INTA) ha demostrado la presencia de ácido carbónico en el espacio.

Esta molécula es la primera molécula interestelar que contiene tres átomos de oxígeno en su estructura y también el tercer ácido carboxílico detectado en el medio interestelar hasta el momento, después del ácido fórmico (identificado en el ISM en 1971) y el ácido acético (detectado en 1997). El equipo encontró la molécula en nuestra Vía Láctea.

«Nuestras observaciones nos han permitido saber que el ácido carbónico, que hasta ahora había permanecido invisible a nuestros ojos, es relativamente abundante en el espacio, lo que le convierte en una pieza esencial para entender la química interestelar del carbono y del oxígeno, dos de los elementos químicos fundamentales en cualquier proceso prebiótico», apunta Víctor M. Rivilla, investigador del CAB y coautor del artículo.

«Este resultado confirma que la senda que hemos escogido es la adecuada para buscar y detectar más moléculas que sospechamos fueron claves para la aparición de la vida en nuestro planeta», concluye.

Fuente: DW.COM

La molécula salinosporamida A —también llamada Marizomb— está en fase III de ensayos clínicos, para tratar el glioblastoma, un agresivo cáncer cerebral, en hospitales de todo el mundo.

Este fármaco fue desarrollado por investigadores del Instituto Scripps de Oceanografía de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego), (Estados Unidos), a partir de un microorganismo marino.

Ahora, un equipo de esta misma institución ha descifrado, por primera vez, el proceso enzimático que activa esta molécula. En el trabajo se describe cómo una  enzima llamada SalC ensambla lo que los investigadores denominan la ‘ojiva’ anticancerígena de la salinosporamida A. El estudio se ha publicado en Nature Chemical Biology.

El trabajo describe cómo una enzima llamada SalC ensambla lo que denominan la ‘ojiva’ anticancerígena de la salinosporamida A.

“Nuestro estudio resuelve un enigma de casi 20 años sobre cómo esta bacteria marina fabrica la ojiva, que es exclusiva de la molécula de salinosporamida, y abre la puerta a la futura biotecnología para fabricar nuevos agentes anticancerígenos”, dice Katherine Bauman, autora principal de estudio.

Por su parte, Bradley Moore, coautor y asesor de Bauman, destaca que “el hecho de que ahora se conozca este mecanismo podría servir en el futuro para utilizar las enzimas en la producción de otros tipos de salinosporamidas capaces de atacar no solo el cáncer, sino también enfermedades del sistema inmunitario e infecciones causadas por parásitos”.

Una bacteria marina descubierta en 1990

La salisporamida tiene una larga historia en Scripps y la UC San Diego. El microbiólogo Paul Jensen y el químico marino Bill Fenical, de Scripps, descubrieron tanto la salinosporamida A como el organismo marino que produce la molécula, tras recoger el microbio de los sedimentos del océano Atlántico tropical en 1990. Algunos de los ensayos clínicos realizados a lo largo del desarrollo del fármaco tuvieron lugar en el Cancer Center, de la UC San Diego Health.

Para Bauman, una de las grandes incógnitas por resolver era saber cuántas enzimas eran responsables de plegar la molécula en su forma activa. “Yo hubiera apostado por varias enzimas implicadas. Al final, fue solo SalC, lo cual es sorprendente”, añade.

Moore indica que “la molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma”. El experto detalla que su estructura comienza como una molécula lineal que se pliega en una forma circular más compleja.

La molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma, expresa Bradley Moore, coautor

«Nosotros como químicos no podemos hacerlo, pero la naturaleza ha fabricado esta molécula con una sola enzima, lo cual es sencillamente maravilloso”, apunta Moore.

Dañina para las células cancerosas

La enzima implicada es común en la biología, ya que participa en la producción de ácidos grasos en los humanos y de antibióticos como la eritromicina en los microbios.

El equipo logró determinar la estructura molecular de SalC. Para ello, utilizó el Advanced Light Source, un potente acelerador de partículas que genera luz de rayos X, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.

La bacteria marina implicada, llamada Salinispora tropica, fabrica salinosporamida para evitar ser devorada por sus depredadores. Pero los investigadores descubrieron que la salinosporamida A también puede tratar el cáncer.

Previamente, se habían aislado otras salinosporamidas, pero la salinosporamida A tiene características de las que carecen las demás, incluida una actividad biológica que la hace dañina para las células cancerosas, concluyen los autores.

abril 11/2022 (SINC)

Referencia:

K. Bauman, Bradley Moore et al «Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”. Nature Chemical Biology (marzo, 2022)

Un reciente estudio, publicado en Nature Communications, identifica una nueva ruta biológica, regulada por la molécula VAV2, que determina la cantidad de músculo que podemos desarrollar. El trabajo ha sido coordinado por Xosé Bustelo, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y jefe de grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC).

Además de sus funciones asociadas a ejecutar los movimientos de nuestro cuerpo y la realización de acciones de fuerza, nuestros músculos desempeñan un papel fundamental en el equilibrio metabólico de nuestro cuerpo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por las hormonas, que dan órdenes para que se favorezca tanto su formación como el aumento de la masa muscular a lo largo del tiempo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por las hormonas, que dan órdenes para que se favorezca tanto su formación como el aumento de la masa muscular en el tiempo

Por ello, cambios en estas sustancias o sus vías de señalización pueden determinar el crecimiento anormal del músculo, su reducción o atrofia. Sin embargo, todavía desconocemos mucho sobre estos procesos biológicos.

Para lograr este hallazgo, el grupo de investigación generó dos tipos de ratones modificados genéticamente que alteraban la actividad biológica de VAV2. “Con el primer modelo experimental, que expresaba una forma activada de dicha molécula, vimos que el ratón desarrollaba una gran cantidad de masa muscular”, explica Bustelo.

“En cambio, el segundo tipo de ratón, que expresaba una forma poco activa de VAV2, presentaba una masa muscular muy reducida. Así, esta molécula tenía que ejercer un papel crucial en la determinación de la masa molecular de nuestro organismo”, añade.

“Los estudios posteriores revelaron que la función de VAV2 era la de favorecer la acción de la insulina y hormonas relacionadas en el interior de las células del músculo. Esto, a su vez, nos llevó a descubrir el mecanismo específico por el cual ejercía dicha función”, añade Sonia Rodríguez Fernández, primera autora de este trabajo.

“VAV2 parece funcionar, por tanto, como las espinacas de Popeye: cuando está muy activado contribuye a desarrollar mucho músculo y, cuando está poco activo, hace que disminuya la masa muscular”, continúa la investigadora.

Más músculo, menos obesidad

Los autores también pudieron ver que los ratones que poseían mayor masa muscular mostraban unas características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. Por el contrario, los ratones que poseían menos músculo debido a una baja actividad de VAV2 se convertían en obesos de forma espontánea y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, engordaban mucho más que los animales control.

Los ratones con mayor masa muscular mostraban características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. No ocurría lo mismo en los ratones con menos músculo

Además, los roedores desarrollaban problemas típicamente vinculados con la obesidad, como diabetes y síndrome metabólico. “Estos datos nos recuerdan el papel fundamental que tiene el músculo para mantener un equilibrio metabólico adecuado a largo plazo en nuestro organismo”, revela Bustelo.

“También indican que estar delgado es obviamente beneficioso para mantener nuestra salud, pero eso no es así si la pérdida de peso se hace a expensas de perder masa muscular”, concluye Rodríguez Fernández.

noviembre 26/2020 (SINC)

Referencia:

Rodríguez-Fdez S., Bustelo X.R. et al.: Vav2 catalysis-dependent pathways contribute to skeletal muscle growth and metabolic homeostasis. Nature Communications, 2020. doi 10.1038/s41467-020-19489-z

La financiación de este trabajo ha sido posible gracias a proyectos concedidos por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Ministerio de Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y la Junta de Castilla-León.

La emergencia sanitaria ha llevado a la comunidad científica a hacer un gran esfuerzo para poder entender la respuesta inmunitaria contra el virus en tiempo récord, pero todavía hay muchas incógnitas a resolver.

Ahora, un estudio, liderado por IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación «la Caixa» y el Departamento de Salud de la Generalidad de Cataluña, y apoyado por la campaña de mecenazgo #YoMeCorono,

Grifols y el Instituto de Salud Carlos III describe la primera secuencia genética consenso del SARS-CoV-2 representativa del genoma completo de 1 700 virus. A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos, pequeños fragmentos de proteínas,  que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

El artículo se ha sido publicado en la revista Vaccines. «Se trata de una herramienta clave para el análisis de la respuesta inmunitaria que permitirá acelerar la investigación y el desarrollo de una vacuna, por eso lo teníamos que hacer accesible a todo el mundo«, remarcan los líderes del estudio, Christian Brander y Julia G. Prado, investigadores de IrsiCaixa.

A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

‘Memoria’ ante futuras infecciones

El sistema inmunitario es el encargado de proteger nuestro cuerpo de patógenos como los virus. Uno de los mecanismos al detectarlos en virus es la respuesta inmunitaria adquirida, que incluye los conocidos anticuerpos, encargados de neutralizar el virus y las células T, capaces de identificar y destruir las células de nuestro cuerpo infectadas por el virus. Esta acción de las células T se conoce como inmunidad celular, es persistente en el tiempo y sirve como ‘memoria’ en futuras infecciones.

«Detectar si se ha desencadenado una respuesta inmunitaria celular es complicado, ya que hay que conocer qué partes del coronavirus activan las células T», explica el investigador asociado en IrsiCaixa Alex Olvera, primer autor del artículo junto con el investigador asociado Marc Noguera-Julian.

Hasta ahora, los estudios publicados se han centrado o bien en algunas proteínas virales o bien en secuencias únicas del virus. «No queríamos obviar una parte de la respuesta inmunitaria que parece ser clave en la generación de la memoria inmunológica frente al virus. Es por eso que hemos diseñado esta herramienta, un listado de moléculas que permite tener en cuenta el genoma completo del virus y su capacidad de variación», añade Noguera-Julian.

Miles de péptidos para estudiar la inmunidad celular

Los investigadores han comparado las secuencias completas de 1700 genomas de SARS-CoV-2 circulantes por todo el mundo y disponibles en plataformas online públicas. A través del análisis de todos estos datos han podido definir una secuencia genética representativa del virus, así como obtener un listado de todos los posibles fragmentos de proteínas que puede producir el virus.

Han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus

«Hemos visto que el SARS-CoV-2 no muta mucho y no es un virus con mucha variabilidad genética, a diferencia por ejemplo del Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pero hay que tener en cuenta cuáles son las posibles variantes para poder estudiar la respuesta inmunitaria que se generará frente a cada uno de los virus y no perder ningún detalle», remarca Olvera.

Además, han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus. “Esto puede ser clave para generar una reacción cruzada, es decir una respuesta inmunitaria capaz de proteger tanto del virus del resfriado común como del SARS-CoV-2”, apunta Noguera-Julian.

Esta herramienta permite a los investigadores de IrsiCaixa estudiar la inmunidad celular contra el SARS-CoV-2. «Queremos entender qué respuesta inmunitaria hay detrás de los individuos que no generan anticuerpos contra el virus y pasan la infección por SARS-CoV-2 con poca sintomatología clínica y qué péptidos son capaces de inducir esta respuesta,” comenta G. Prado. Además, “el uso generalizado de esta secuencia consenso en la investigación del sistema inmunitario contra el SARS-CoV-2 asegurará la comparabilidad y reproducibilidad de los resultados entre laboratorios y esto acelerará mucho el proceso de investigación”, concluye Brander.

agosto 16/2020 (SINC)

Referencia:

Christian Brander et al. SARS-CoV-2 Consensus-Sequence and Matching Overlapping Peptides Design for COVID19 Immune Studies and Vaccine Development.  Vaccines. 2020

 El efecto de la molécula, denominada OEA (oleoiletanolamida), se probó en ratas y los investigadores lograron reducir la neuroinflamación y los efectos tóxicos que produce la ingesta de alcohol en el cerebro.

 La responsable de este trabajo es Laura Orío, de la Universidad Complutense de Madrid, explicó que los niveles elevados de alcohol en sangre producidos por una ingesta intensiva provocan un impacto negativo en el cerebro, ya que en él se da una respuesta inmune e inflamatoria descontrolada que provoca mayor toxicidad cerebral, que afecta, entre otras áreas, a la corteza cerebral.

 La molécula usada en esta investigación fue descubierta en 2001 por otro equipo de investigadores españoles, que la halló en el chocolate negro y también en el cuerpo humano, donde se genera de forma natural: se libera desde el intestino y viaja al cerebro.

 Hasta ahora, esta molécula había sido estudiada en relación al apetito (lo controla).

 Para este estudio, Orío y su equipo administraron a los modelos animales alcohol y la citada molécula a la vez y comprobaron que esta última es capaz de reducir la neuroinflamación exacerbada.

 «Constatamos que este compuesto (OEA) tiene propiedades antiinflamatorias frente al daño cerebral», según esta científica.

 En cuanto a si serviría para amortiguar la resaca, Orío ha relatado que en este estudio no se ha comprobado esto, aunque «no es descabellado» pensar que podría tener algún efecto, ya que en estudios previos han constatado que podría actuar frente a la anhedonia (estado emocional negativo).

 El siguiente paso será comprobar este efecto preventivo del daño cerebral en humanos, para lo que ya ha han empezado a reclutar a estudiantes de la UCM, ha detallado esta investigadora.

 Si las investigaciones continúan su curso y los resultados son buenos, «en un futuro se podrá conseguir una buena terapia farmacológica para tratar cualquier tipo de abuso al alcohol».

 agosto 02/ 2015 (afp).-

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

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Un estudio dirigido por científicos de la Universidad del Centro Oncológico MD Anderson de Texas en los Estados Unidos ha demostrado que una simple molécula, 14-3-3 sigma, podría ser la respuesta para explicar el metabolismo del cáncer, el proceso químico mediante el cual se forma, crece o muere un tumor.

«Sabemos que todos los cánceres crecen aprendiendo cómo reprogramar su metabolismo», afirma Mong-Hong Lee, profesor de Oncología Molecular y Celular. «Pero exactamente cómo sucede esto no se ha entendido completamente. Nuestro estudio mostró que 14-3-3 sigma se opone y hace frente a los programas metabólicos tumorales”.

Los resultados del estudio dirigido por Lee, que aparecen la revista Nature Communications, revelan una nueva comprensión sobre cómo 14-3-3 sigma -un ciclo celular «controlador»- regula la programación metabólica del cáncer, protegiendo las células sanas para que no se conviertan en fábricas productoras de tumores.

Los experimentos en vivo e in vitro mostraron que, entre muchos efectos bioquímicos, 14-3-3 sigma suprime el cáncer de glycosis, lo que impide la capacidad del cáncer para convertir la glucosa en piruvato, una sustancia esencial para el crecimiento celular.

«Los niveles de expresión de 14-3-3 sigma pueden ayudar a predecir las tasas de supervivencia libre y global, la captación de glucosa del tumor, y la expresión de genes metabólicos en pacientes con cáncer de mama», afirma Lee. «Estos resultados ponen de manifiesto que 14-3-3 sigma es un importante regulador del metabolismo del tumor, y la pérdida de expresión de 14-3-3 sigma es crítica para la reprogramación metabólica del cáncer”.

julio 16 / 2015 (IM Médico Hospitalario)

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