Un trabajo que acaba de publicarse en la revista Nature Communications, identificada una nueva ruta biológica que determina la cantidad de músculo que podemos desarrollar. El estudio ha sido coordinado por Xosé Bustelo investigador del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto del CSIC y de la Universidad de Salamanca) y jefe de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC). Además de sus funciones asociadas a ejecutar los movimientos de nuestro cuerpo y la realización de acciones de fuerza, nuestros músculos juegan un papel fundamental en el equilibrio metabólico de nuestro cuerpo.

El desarrollo de la cantidad adecuada de músculo viene determinado por unos mensajeros de nuestro cuerpo muy especializados, denominados científicamente como hormonas, que pertenecen a la familia de la insulina. Estas hormonas dan órdenes para que se favorezca tanto la formación de nuevo músculo como el aumento de la masa muscular a lo largo del tiempo. Debido a ello, cambios en estos mensajeros o sus vías de señalización pueden determinar el crecimiento anormal del músculo, su reducción o atrofia. A pesar de ello, todavía desconocemos mucho sobre los procesos biológicos que están detrás de la generación de un “Popeye” musculoso o una “Olivia” con muy poco músculo.

En el trabajo presente los investigadores han descubierto una nueva ruta de señalización regulada por la molécula VAV2 que juega papeles críticos en la regulación de la masa muscular. Para realizar este hallazgo, el grupo de investigación generó dos tipos de ratones modificados genéticamente que alteraban la actividad biológica de VAV2. “Con el primer modelo experimental, que expresaba una forma activada de VAV2, vimos que el ratón desarrollaba una gran cantidad de masa muscular. En cambio, el segundo tipo de ratón, el cual expresaba una forma poco activa de VAV2, presentaba una masa muscular muy reducida. Esto nos indicó de forma clara que esta molécula tenía que ejercer un papel crucial en la determinación de la masa molecular de nuestro organismo”, señala Xosé Bustelo, el líder científico de los grupos de investigación que llevaron a cabo este trabajo.

“Los estudios posteriores nos revelaron que la función de VAV2 era la de favorecer la acción de la insulina y hormonas relacionadas en el interior de las células del músculo. Esto, a su vez, nos llevó tras varios años de trabajo a descubrir el mecanismo específico por el cual ejercía dicha función”, añade Sonia Rodríguez Fernández, la científica que firma como primera autora en este trabajo. “VAV2 parece funcionar, por tanto, como las espinacas de Popeye: cuando está muy activado contribuye a desarrollar mucho músculo y, cuando está poco activo, hace que disminuya la masa muscular”, añade Rodríguez Fernández.

Los investigadores también pudieron ver que los ratones que poseían mayor masa muscular mostraban unas características más sanas y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, no desarrollaban obesidad. Por el contrario, los ratones que poseían menos músculo debido a una baja actividad de VAV2 se convertían en obesos de forma espontánea y, cuando se les añadía una dieta rica en grasa, engordaban mucho más que los animales control. Y, asociado a ello, desarrollaban problemas típicamente vinculados con la obesidad como son, por ejemplo, la diabetes y el síndrome metabólico. “Estos datos nos recuerdan el papel fundamental que tiene el músculo para mantener un equilibrio metabólico adecuado a largo plazo en nuestro organismo”, indica Xosé Bustelo. “También indican que estar delgado es obviamente beneficioso para mantener nuestra salud, pero eso no es así si la pérdida de peso se hace a expensas de perder masa muscular”, indica Sonia Rodríguez Fernández.

noviembre 19/2020 (Dicyt)

Un estudio coordinado por los centros de investigación biomédica en red (CIBER) de Cáncer (CIBERONC) y el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha identificado moléculas clave para el desarrollo y evolución de propiedades malignas de los cánceres de cabeza y cuello.

Los cánceres de cabeza y cuello se originan a partir de alteraciones genéticas en las células que recubren la mucosa bucal y del tracto respiratorio superior como la lengua, laringe y faringe. Factores de riesgo que determinan la aparición de estos cánceres incluyen la ingesta de alcohol, humo del tabaco e infecciones por el virus del papiloma humano. Estos tumores son actualmente un reto clínico, dada sus altas cotas de incidencia a nivel mundial, sus bajos porcentajes de supervivencia de pacientes y la falta de fármacos adecuados.

Una de las características que determinan la malignidad de estos tumores es la detección en las biopsias de células cancerosas altamente proliferativas y que están en un estado muy indiferenciado. Debido a ello, se considera que fármacos que puedan revertir estas propiedades biológicas podrían tener un impacto importante en el tratamiento de este subtipo de pacientes. Lamentablemente, el desarrollo de este tipo de fármacos está lastrado por el desconocimiento que todavía existe sobre las rutas biológicas específicas que determinan la aparición y el mantenimiento de las características malignas de estos tumores.

En este trabajo, los investigadores del CIC y del CIBERONC coordinados por Xosé Bustelo han descubierto una ruta de señalización activada por la molécula VAV2 que es esencial para el desarrollo y evolución de estas características malignas. El hallazgo se ha publicado en la revista Nature Communications.

 “La pista inicial para este trabajo la dieron estudios bioinformáticos de datos genómicos de tumores, los cuales que revelaron que la expresión de esta molécula está muy elevada en una proporción muy elevada de pacientes con cánceres de cabeza y cuello”, indica Xosé Bustelo, director de este trabajo y jefe de grupo del CIBERONC y del CIC “Estos estudios también revelaron que los niveles de expresión de esta molécula estaban asociados con un mal pronóstico para estos pacientes. Esto nos llevó a estudiarla en más detalle”.

Para establecer el papel de esta molécula, el grupo generó en primer lugar un ratón modificado genéticamente que reproducía el patrón de desregulación de VAV2 en presente en los tumores humanos. “Esto permitió descubrir que la activación descontrolada de VAV2 alteraba el comportamiento de las células normales, llevándolas a reproducir las características más iniciales de estos tumores. Además, en combinación con otras alteraciones genéticas, vimos que estos ratones podían desarrollar tumores muy rápidamente”, añade Bustelo.

“El análisis posterior de estas células permitió descubrir que habían adquirido unas características altamente proliferativas e indiferenciadas, lo que en la jerga científica se conoce por un estado de proliferación regenerativa”, añade Francisco Lorenzo-Martín, uno de los autores principales de este trabajo e investigador CIC/CIBERONC. Además, este estudio permitió desentrañar el programa patológico activado por VAV2 implicado en este proceso patológico, lo que permitió identificar nuevas dianas terapéuticas y firmas diagnósticas.

Los investigadores también pudieron demostrar que la expresión de VAV2 era crucial para mantener estos rasgos malignos en las células cancerosas directamente obtenidas de pacientes. Debido a ello, la eliminación de VAV2 y de otros elementos clave de su ruta biológica hace que las células cancerosas reviertan a un estado similar al mostrado por las células sanas. “Este último punto reafirma la importancia que esta ruta tiene en los tumores de pacientes”, indica Natalia Fernández-Parejo, investigadora CIC/CIBERONC que ha trabajado también en este proyecto. “También indica que la inhibición farmacológica de VAV2 y de varios elementos que participan en este proceso patológico pueden tener interés terapéutico”, indica Lorenzo-Martín. Enfatizando esta posible aplicación, este grupo de investigación había demostrado hace unos meses que la inhibición de la actividad de VAV2 no induce ningún daño colateral en los órganos sanos.

Aunque este trabajo representa un avance a nivel básico, los resultados más directamente trasladables a la clínica son unas firmas genéticas que se podrán utilizar para pronosticar la evolución de pacientes con cáncer de cabeza y cuello. También ha revelado los puntos clave de esta ruta que podrían ser usados para el desarrollo de fármacos específicos contra esta enfermedad. De hecho, el trabajo demostró a nivel pre clínico que algunos compuestos químicos que inhiben la actividad de algunos de estos elementos de este programa patológico VAV2-dependiente también podían revertir estas características malignas de las células tumorales.

octubre 04/2020 (DICYT)