Ahora, una nueva investigación realizada con muestras de tejido humano y modelos de ratón ha descubierto que la resistencia de las células leucémicas a un fármaco ampliamente prescrito llamado venetoclax se produce debido a un rápido aumento de la descomposición y el recambio de las mitocondrias, estructuras del interior de la célula que ayudan a potenciar sus funciones. Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también indican a las células que deben morir en determinadas condiciones adversas.

Este proceso de «muerte celular programada» suele fallar en el cáncer. Las mitocondrias dañadas también pueden sufrir una forma de «autoalimentación» denominada mitofagia que les impide enviar «señales de muerte».

Dirigido por científicos del NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el estudio demostró que la mitofagia ayuda a las células leucémicas a eludir los efectos letales del venetoclax, un fármaco perteneciente a una clase de medicamentos conocidos como miméticos BH3.

En su publicación en la revista Cancer Discovery online del 24 de abril, los investigadores descubrieron que los niveles de varios genes asociados a la mitofagia estaban aumentados en 20 muestras de pacientes con leucemia en comparación con los controles normales. El nivel de estos genes era incluso mayor en las muestras de pacientes leucémicos con resistencia a fármacos que en las de pacientes leucémicos que no la tenían. Especialmente notable fue el aumento de la expresión del gen de la Mitofusina-2 (MFN2), que codifica una proteína clave de la membrana mitocondrial externa.

Otros experimentos con ratones a los que se había trasplantado médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda demostraron que el fármaco cloroquina, un conocido inhibidor de la mitofagia, restablecía la capacidad del venetoclax para destruir las células cancerosas.

«Superar la resistencia a fármacos miméticos de BH3 como el venetoclax tiene una importancia clínica única, ya que estos medicamentos se utilizan a menudo para tratar a personas con leucemia mieloide aguda», afirmó la coinvestigadora principal del estudio, la doctora Christina Glytsou, antigua investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y ahora profesora adjunta de la Universidad Rutgers.

«La leucemia mieloide aguda es notoriamente difícil de tratar, ya que menos de un tercio de los afectados viven más de cinco años después de su diagnóstico, por lo que es importante maximizar el impacto de las terapias existentes», dijo el co-investigador principal del estudio Xufeng Chen, PhD, instructor en el Departamento de Patología de la NYU Grossman.

«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que la combinación de miméticos de BH3 como venetoclax con inhibidores de la MFN2 o de la mitofagia en general podría servir como terapia futura para la leucemia mieloide aguda, ya que los tratamientos farmacológicos actuales están estancados debido a la resistencia a los fármacos», dijo el investigador principal del estudio, Iannis Aifantis, PhD.

Aifantis, catedrático Hermann M. Biggs y director del Departamento de Patología de la NYU Grossman y Perlmutter, afirma que el equipo de investigación tiene previsto diseñar un ensayo clínico para comprobar si la cloroquina, utilizada en combinación con venetoclax, previene la resistencia a los fármacos en personas con leucemia mieloide aguda.

En cuanto a otros resultados del estudio, los investigadores afirman que no sólo descubrieron que MFN2 era excesivamente activo en personas con enfermedad farmacorresistente, sino también que las células cancerosas expuestas a compuestos similares que inducen la muerte celular mostraban una duplicación de las tasas de mitofagia.

Pruebas adicionales en células cancerosas modificadas para carecer de MFN2 mostraron una mayor sensibilidad a fármacos similares al venetoclax en comparación con las células que tenían MFN2 funcional. El nuevo estudio y las investigaciones previas del equipo que mostraban mitocondrias deformes en células leucémicas resistentes a fármacos confirmaron que el aumento de la mitofagia era el origen del problema.

Abril 24/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Oncology y Cancer https://medicalxpress.com/news/2023-04-drug-combination-ability-treatment-death.html Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network.

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Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto un nuevo mecanismo por el que las células reprograman su metabolismo, un proceso necesario para la diferenciación de varios tipos celulares. Lo hacen a través de la autofagia, el sistema de reciclaje del organismo por el que las células pueden degradar los componentes intracelulares; concretamente se produce la degradación selectiva y programada de las mitocondrias, que se conoce como mitofagia.

El estudio, publicado en The EMBO Journal, permite conocer mejor los mecanismos de reprogramación metabólica durante procesos fisiológicos como el nacimiento de nuevas neuronas y la diferenciación de células del sistema inmune.

Procesos de diferenciación
La mitofagia se produce durante el desarrollo embrionario y es esencial para la diferenciación neuronal, proceso por el que una célula modifica su fenotipo hacia tipos celulares específicos con funciones definidas. «Hemos visto que en animales en los que no se producen estos procesos la diferenciación neuronal está alterada porque no se eliminan las mitocondrias y no pueden reprogramar su metabolismo», explica Patricia Boya, investigadora del CSIC en el Centro de Investigaciones Biológicas.

El equipo internacional de científicos ha demostrado que durante los procesos de diferenciación se produce una disminución de los niveles de oxígeno en el tejido y eso provoca una degradación de las mitocondrias. Este proceso genera un cambio metabólico que regula la diferenciación celular. «Por primera vez se relaciona la mitofagia y la reprogramación metabólica con la diferenciación de varios tipos celulares», señala Lorena Esteban Martínez, primera autora del estudio.

Cambios en el metabolismo
En este trabajo, los investigadores han analizado células del sistema inmunitario y retinas de ratón, en las que se han estudiado cómo se diferencian las células ganglionares. Los resultados abren nuevas vías en el conocimiento de estos cambios en el metabolismo y la diferenciación celular. Además, permiten conocer con mayor profundidad los mecanismos de reprogramación metabólica que se producen en situaciones patológicas como el cáncer, una enfermedad en la que esta reprogramación -también llamada ‘efecto warburg’-, es una estrategia utilizada por las células tumorales para crecer. «Los hallazgos también pueden constituir la base para entender el papel de la autofagia y la mitofagia en enfermedades asociadas con la degeneración de las células ganglionares como el glaucoma, una de las principales causas de ceguera en el mundo», concluye Boya.
mayo 9/2017 (diariomedico.com)

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The Mitochondrial ATPase Inhibitory Factor 1 Triggers a ROS-Mediated Retrograde Prosurvival and Proliferative Response

Un equipo de investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausanne (EPFL), en Suiza, ha identificado un paso clave en el proceso por el cual se crean los glóbulos rojos. El descubrimiento podría arrojar luz sobre las causas de los trastornos de la sangre como la anemia además de acercar la posibilidad de poder fabricar glóbulos rojos en el laboratorio.

Un adulto sano debe generar como hasta 100 000 millones de células rojas nuevas todos los días para mantener los números que circulan en la sangre. Un glóbulo rojo inicia su vida en la médula ósea como una célula madre hematopoyética y se somete a un proceso altamente controlado de la proliferación y diferenciación antes de adquirir su identidad final.

En un artículo publicado esta semana en Science (DOI:10.1126/science.1232398), Isabelle Barde, de la Escuela de Ciencias de la Vida y de Fronteras en el Programa de Genética de de la EPFL, y sus colegas describen experimentos que muestran que KRAB, que contiene proteínas de zinc, en conjunto con un cofactor llamado KAP1, modulan la mitofagia de manera sutil y sofisticada.

El autor principal del artículo, el virólogo Didier Trono, se interesó por el sistema KRAB/KAP1 durante varios años, ya que se sabe desde que tienen un papel en el «silenciamiento» de componentes del genoma de los mamíferos conocidos como retroelementos, porque eran originalmente retrovirus que se incorporaron en el código genético de los organismos que infectan. Entre las funciones del sistema KRAB/KAP1 tomó regular la mitofagia. Los investigadores encontraron que los ratones genéticamente modificados con falta de KAP1 se convirtieron rápidamente en anémicos porque no fueron capaces de hacer células rojas de la sangre. Más concretamente, el proceso de diferenciación de células madre se estancó en la etapa donde las mitocondrias fueron degradadas en eritroblastos, los precursores de los eritrocitos. Así, la anulación de KAP1 tuvo un efecto similar en las células sanguíneas, lo que indica que su papel en la regulación de mitofagia se ha conservado durante la evolución, desde el ratón al hombre, según descubrieron estos investigadores, quienes demostraron que el sistema funciona mediante la represión de KRAB/KAP1 represores de mitofagia.

Esto sugiere que las mutaciones en los diversos componentes de este sistema de regulación puede contribuir a trastornos de la sangre tales como anemia y ciertos tipos de leucemia, lo que a su vez indica futuras dianas terapéuticas para estas enfermedades. También plantea maneras en que se podría realizar la síntesis de glóbulos rojos emulados en el laboratorio.
marzo 15/2013 (Diario Médico)

Barde I, Rauwel B, Marin-Florez RM, Corsinotti A, Laurenti E, Trono D. A KRAB/KAP1-miRNA Cascade Regulates Erythropoiesis Through Stage-Specific Control of Mitophagy. Science. 2013 Mar 14