El estudio sugiere que la contribución de la microglía a las enfermedades primarias mitocondriales es mayor de lo sospechado y abre nuevas vías de estudio para paliar estos desórdenes del neurodesarrollo. Además, este trabajo señala a la mitocondria como una nueva vía para modular la función de la microglía, cuya actividad está estrechamente ligada a la neurodegeneración, según lo explicado por la US y el IBiS en sendas notas de prensa.

El desarrollo del cerebro es un proceso «altamente complejo y delicado», que requiere de la actividad coordinada de diferentes tipos celulares. En este proceso, es fundamental el sistema inmune innato cerebral, la microglía, cuyas células actúan como ‘barrenderas’ para eliminar las neuronas y las conexiones no funcionales, esculpiendo de manera fina y en función de la experiencia postnatal la funcionalidad del órgano. El estudio de la microglía ha cobrado gran importancia en los últimos años debido a la estrecha relación entre la actividad de estas células con distintas enfermedades del sistema nervioso.

Anteriormente, el grupo del investigador Alberto Pascual mostró un papel clave de la microglía en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En concreto, se describió que la microglía depende del oxígeno y la actividad de la mitocondria, la central energética celular, y que la enfermedad de Alzheimer afecta la actividad microglial a través de estas vías.

En el presente trabajo se ha abordado el estudio de la contribución de la mitocondria a la actividad de la microglía. Para ello, se han usado técnicas genéticas y modelos de ratón que han permitido disminuir en la microglía la actividad de uno de los elementos centrales para el uso de oxígeno en las mitocondrias, el complejo I mitocondrial. Sorprendentemente, la pérdida de este complejo no limita inicialmente la actividad fisiológica de la microglía, sino que incluso la estimula.

Con el tiempo, estas células terminan siendo disfuncionales, produciendo finalmente la alteración de otras células cerebrales, deterioro cognitivo y la muerte temprana de los animales. Mutaciones similares a las realizadas en estos modelos de ratón se asocian en humanos con el síndrome de Leigh, una enfermedad primaria mitocondrial que afecta a uno de cada 40 000 nacidos a nivel mundial. Este síndrome progresa con problemas neurológicos y estudios previos habían definido la relevancia de la microglía en la progresión de la enfermedad.

«El estudio va un paso más allá y señala a la microglía como una célula directamente responsable de la enfermedad, contribuyendo a la progresión no solo por el daño que se pueda producir en otras células como las neuronas, sino alterando el desarrollo cerebral», matiza el profesor Juan José Pérez Moreno, coautor principal del trabajo.

Por tanto, este estudio abre nuevas dianas terapéuticas y define las ventanas de actuación en enfermedades primarias mitocondriales. Adicionalmente, los resultados pueden tener consecuencias en cómo interpretamos la neuro-inflamación subyacente a los procesos de neurodegeneración, y como la actividad de la microglía podría ser controlada en dichos procesos. Esto será objeto de estudios futuros.

24 julio 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Una fase temprana en el proceso de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es un aumento metabólico en una parte del cerebro llamada hipocampo, informan investigadores del Instituto Karolinska, de Suecia, en un estudio publicado en la revista ´Molecular Psychiatry´. El descubrimiento abre la puerta a nuevos métodos potenciales de intervención precoz.

Los investigadores demuestran ahora que un aumento metabólico en las mitocondrias, las centrales energéticas celulares, es un indicador precoz de la enfermedad.

Los equipos responsables del estudio utilizaron ratones que desarrollaron la patología de la enfermedad de Alzheimer de forma similar a los humanos. El aumento del metabolismo en ratones jóvenes fue seguido de cambios sinápticos causados por la alteración del sistema de reciclaje celular (un proceso conocido como autofagia), un hallazgo que fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016.

Al cabo de un tiempo, el metabolismo en el cerebro con Alzheimer suele decaer, lo que contribuye a la degradación de las sinapsis. Los investigadores también pudieron observar esto en los ratones más viejos, que habían padecido la enfermedad durante más tiempo.

«La enfermedad empieza a desarrollarse 20 años antes de la aparición de los síntomas, por lo que es importante detectarla pronto, sobre todo teniendo en cuenta los medicamentos retardadores que están empezando a llegar –afirma Per Nilsson, profesor asociado del Departamento de Neurobiología, Ciencias de la Atención y Sociedad del Instituto Karolinska–. Los cambios metabólicos pueden ser un factor diagnóstico en este sentido».

Maria Ankarcrona, profesora del mismo departamento, añade que, «curiosamente, los cambios en el metabolismo pueden observarse antes de que se hayan acumulado en el cerebro las placas insolubles características. El diferente balance energético coincide con lo que hemos visto en imágenes del cerebro con Alzheimer, pero ahora hemos detectado estos cambios en una fase más temprana».

El estudio se realizó en estrecha colaboración entre los grupos de ambos investigadores, que analizaron la parte del cerebro del ratón denominada hipocampo, una estructura que desempeña un papel importante en la memoria a corto plazo y que se ve afectada en las primeras fases del proceso patológico.

Aplicando la técnica de secuenciación del ARN para ver qué genes están activos en las células del hipocampo durante las distintas fases de la enfermedad, los investigadores descubrieron que una de las primeras etapas de la enfermedad es un aumento del metabolismo mitocondrial.

Los investigadores estudiaron los cambios que aparecían entonces en las sinapsis entre las neuronas del cerebro mediante microscopía electrónica y otras técnicas, y descubrieron que en las sinapsis se habían acumulado unas vesículas llamadas autofagosomas, por las que se descomponen las proteínas gastadas y se metabolizan sus componentes, lo que interrumpía el acceso a las proteínas en funcionamiento.

Los investigadores estudiarán ahora con más detalle el papel de las mitocondrias y la autofagia en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en ratones, cuya enfermedad proporciona un modelo aún mejor del cerebro con Alzheimer.

«Estos resultados ponen de relieve la importancia de conservar las mitocondrias funcionales y el metabolismo normal de las proteínas –afirma Nilsson–. En el futuro, podremos hacer pruebas en ratones para ver si nuevas moléculas que estabilicen la función mitocondrial y autofágica pueden retrasar la enfermedad».

Referencia

Naia L, Shimozawa M, Bereczki E, Li X, Liu J, Jiang R, et al. Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models. Mol Psychiatry[Internet].2023[citado 4 nov 2023]. https://doi.org/10.1038/s41380-023-02289-4

6 noviembre 2023 | Fuente: IMMédico| Tomado de Atención Primaria | Neurología

Cuando el organismo se somete a una dieta hipercalórica, la respuesta fisiológica no es homogénea: algunos órganos o tejidos se muestran más sensibles a ese estrés metabólico. En esas condiciones, el tejido adiposo blanco de la cavidad visceral es el órgano más vulnerable ante los cambios metabólicos relacionados con la obesidad, según un nuevo estudio publicado en la revista Redox Biology y dirigido por el profesor Pablo M. García-Roves, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el IDIBELL y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBEROBN).

Esta vulnerabilidad se manifiesta en la magnitud de los cambios metabólicos en los animales obesos y en la escasa respuesta del tejido citado cuando esos mismos animales pierden peso por cambios en el estilo de vida y vuelven a estar metabólicamente sanos. El estudio —basado en un modelo de experimentación animal— constata que, cuando el estrés fisiológico supera la capacidad de respuesta del tejido adiposo blanco, se llega a un punto de no retorno en el que pierde su plasticidad metabólica.

En la investigación también han participado miembros de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el IDIBAPS, la Universidad Rovira i Virgili, la Universidad Ramón Llull, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), la Universidad de Santiago de Compostela, las universidades de Colonia y de Leipzig (Alemania) y la Universidad de Medicina de Innsbruck (Austria), entre otras instituciones.

Obesidad: disfunciones metabólicas y estigma social

La obesidad — todavía estigmatizada en nuestra sociedad — siempre genera cambios importantes en la fisiología y el metabolismo. Muchos de los cambios que podemos describir en personas obesas podrían considerarse meras adaptaciones fisiológicas al estrés que implica un consumo calórico excesivo. Ahora bien, ¿hasta qué punto podemos cronificar esa ingesta excesiva? ¿Cuál es el límite para seguir estresando a nuestro organismo?

«No es tarea fácil definir esos límites y ese es uno de los principales retos en los estudios sobre la obesidad y la biología en general», detallan los investigadores Pablo M. García- Roves y Pau Gama-Pérez. «Superar esos límites adaptativos puede suponer el desencadenante de todas esas comorbilidades asociadas a la obesidad que tanto preocupan en materia de salud pública».

Una de las funciones principales del tejido adiposo es almacenar la grasa y regular el exceso calórico. «Si esa grasa se almacenara en otros órganos, las consecuencias serían bastante más contraproducentes para la salud. Las células del tejido adiposo aumentan en tamaño, se multiplican y se comunican entre ellas para informar del estrés que tienen que afrontar. La hipoxia y la inflamación, por ejemplo, son señales indispensables para que sus células actúen de manera coordinada, almacenen el exceso de grasas e informen al cerebro de que las reservas energéticas están cubiertas», explica Gama-Pérez.

Mitocondrias en el punto de no retorno

Cuando esas señales no son efectivas y el exceso calórico se cronifica, pueden aparecer los problemas metabólicos y muchos componentes celulares dejan de funcionar correctamente. Las mitocondrias —los orgánulos celulares responsables de generar energía metabólica— son un elemento clave para entender ese punto de no retorno fisiológico, apuntan los autores.

«Muchas alteraciones en la expresión de genes y en la síntesis de proteínas en el tejido adiposo de los animales obesos tenían alguna conexión con el funcionamiento de las mitocondrias. En el estudio constatamos que varios aspectos de la morfología y la estructura de la membrana interna de las mitocondrias no eran óptimos y ello podría tener serias repercusiones desde el punto de vista funcional», subraya García-Roves. «En concreto —continúa—, uno de los descubrimientos más significativos es la pérdida muy pronunciada del material genético de este orgánulo, material conocido como ADN mitocondrial».

Un efecto de bola de nieve en las disfunciones metabólicas

El papel de las mitocondrias en las disfunciones metabólicas que la obesidad produce en el tejido adiposo ya estaba descrito en la bibliografía científica. Sin embargo, este estudio constata por primera vez que la huella fisiopatológica originada por la obesidad es capaz de perdurar —e incluso de acentuarse con el tiempo — cuando los animales vuelven a estar sanos desde el punto de vista metabólico o cuando los otros procesos biológicos alterados en el tejido se recuperan.

Este daño fisiológico tendría carácter propagativo y se podría definir como un fenómeno de bola de nieve desencadenado por el estrés que supone para el tejido adiposo el exceso calórico cronificado. En esta disfunción fisiológica también podrían participar en menor medida los peroxisomas, los orgánulos celulares relacionados con la metabolización de sustratos y la eliminación de las especies reactivas de oxígeno (daño oxidativo).

«Estas alteraciones siguen presentes en los animales a lo largo del tiempo, incluso cuando ha desaparecido el estrés metabólico por la ingesta hipercalórica. Además, las disfunciones trascienden a otros componentes celulares y afectan a nuevos procesos biológicos (el transporte de proteínas al interior de las mitocondrias, su ensamblaje o la degradación posterior). En conjunto, esta situación supone un estrés celular mucho más generalizado», detallan Alba González-Franquesa (Novo Nordisk) y Pau Gama-Pérez (UB), primeros autores del estudio.

El motivo por el que estas mitocondrias no funcionales no son eliminadas con el fin de evitar esa cascada de efectos perjudiciales para la célula es todavía una gran incógnita.

«La degradación de los productos de desecho —metabolitos, proteínas, e incluso orgánulos enteros— que no son funcionales con el fin de evitar problemas mayores es un gran desafío para la maquinaria celular. Conocer el papel que juega la maquinaria de reciclaje celular es decisivo para entender la salud y determinar posibles dianas terapéuticas en patologías de origen metabólico. Nuestros resultados muestran claros indicios de que existen fallos en ese aspecto, lo que nos ayudaría a entender el porqué de esta pérdida de plasticidad metabólica», afirma Pau Gama-Pérez.

Envejecimiento, metabolismo y obesidad

La edad es un factor crítico para entender la capacidad de respuesta del organismo a una dieta hipercalórica. En la bibliografía científica, se ha descrito que los ratones mayores son más vulnerables a estos factores que los ratones jóvenes.

El nuevo trabajo, realizado con ejemplares jóvenes, refuerza la hipótesis de que la ingesta calórica excesiva acelera la pérdida de plasticidad metabólica y promueve cierto estado de envejecimiento prematuro del tejido adiposo. Así, muchas de las afectaciones descritas en los animales obesos reproducen muchas de estas señas de identidad del envejecimiento.

Además, todavía se desconoce si la huella fisiológica descrita en el compartimento adiposo visceral también se refleja en el compartimento de grasa subcutánea. En el ámbito clínico, tampoco se conoce cómo responde la grasa visceral en estas situaciones y es complicado disponer de muestras biológicas obtenidas con medios mínimamente invasivos (en especial, de individuos delgados y sanos para poder contrastar hipótesis).

Algunos de los estudios que han analizado las respuestas de la grasa visceral en pacientes constatan una vulnerabilidad mayor en este tejido, en el que se describen alteraciones muy similares a las descritas en el artículo de Redox Biology.

«Descifrar si esta misma huella permanece en humanos que han sido capaces de revertir la obesidad significaría un avance importante en la comprensión de sus consecuencias y, sobre todo, en el diseño de estrategias terapéuticas», explican los expertos.

«Nuestro trabajo muestra algunos datos preliminares de una investigación realizada a partir de una cirugía bariátrica en dos fases, con una pérdida de peso y una mejora metabólica significativa entre las dos intervenciones a las que se sometían los pacientes. La magnitud de los cambios en la expresión de genes después de estas mejoras podría indicarnos ciertas semejanzas con lo que observamos nosotros en nuestro estudio preclínico. En todo caso, es imprescindible diseñar estudios robustos que puedan abordar esta cuestión de la manera más precisa posible en pacientes obesos, para mejorar su salud y su calidad de vida», concluye el equipo investigador.

julio 25/2022 (Dicyt)

Referencia:

González – Franquesa, A., Gama-Pérez, P., Kulis, M., Szczepanowska, K., Dahdah, N., Moreno-Gómez, S., … & García – Roves, P. M. (2022). Remission of obesity and insulin resistance is not sufficient to restore mitochondrial homeostasis in visceral adipose tissue. Redox Biology, 102353.

El estudio, publicado en la revista Aging Cell, se ha llevado a cabo en colaboración, asimismo, con el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III de Madrid y la Universidad Thomas Jefferson de Estados Unidos.

El corazón es el órgano del cuerpo que más energía genera y consume para garantizar su actividad contráctil ininterrumpida y, por ello, las células musculares cardíacas (los cardiomiocitos) contienen el mayor número de mitocondrias (hasta un 40 % de su volumen celular).

Con la edad, los cardiomiocitos se vuelven menos eficientes y se adaptan peor a situaciones de gran demanda metabólica (esfuerzo). Esto puede evolucionar hacia el desarrollo de insuficiencia cardíaca, una de las enfermedades más prevalentes en la edad avanzada, responsable de una importante pérdida de calidad de vida y que sigue teniendo un pronóstico muy pobre.

La deficiencia energética mitocondrial durante el envejecimiento también participa en la muerte de los cardiomiocitos durante el infarto de miocardio. En 2019, el mismo grupo de investigación del VHIR identificó una pérdida de la capacidad de los cardiomiocitos viejos para detoxificar ciertos intermediarios metabólicos altamente tóxicos (los productos dicarbonílicos) que acaban por provocar daños terminales en varias proteínas (glicaciones espontáneas) con consecuencias poco conocidas.

Ahora, los investigadores han identificado la ATP sintasa mitocondrial como una importante diana molecular de este ataque químico y han investigado las consecuencias fisiopatológicas que esto puede tener sobre los cardiomiocitos. A partir de modelos celulares y de ratón y utilizando técnicas de espectrometría de masas y microscopía de alta resolución, se ha demostrado que la glicación de esta proteína provoca cambios estructurales en la mitocondria.

“Para que la mitocondria genere energía de forma eficiente, es necesario que su membrana interna se pliegue en crestas mitocondriales. La ATP sintasa mitocondrial participa en el correcto pliegue de la membrana mitocondrial en todas las células eucariotas. Por primera vez, hemos visto que, con la edad, y a causa de la glicación de la ATP sintasa, las crestas de muchas mitocondrias no tienen la curvatura correcta. Esto reduce notablemente la capacidad de generar energía y con el paso del tiempo puede derivar en un déficit energético patológico y la aparición de insuficiencia cardíaca”, explica Marisol Ruiz-Meana, investigadora principal del grupo de Enfermedades Cardiovasculares del VHIR e investigadora del CIBERCV.

A causa de que la ATP sintasa mitocondrial también se relaciona con la aparición de poros en la membrana mitocondrial que acaban por provocar la muerte de los cardiomiocitos por colapso energético, este mecanismo de daño molecular aumenta también el riesgo de que las células del corazón mueran durante la isquemia (infarto de miocardio).

Los resultados se validarán ahora en humanos con el objetivo de buscar estrategias farmacológicas para prevenir la insuficiencia cardíaca. “Conocer estos mecanismos nos ayudará a estudiar cómo evitar la acción de los productos de la glicación sobre las células y/o a revertir las consecuencias funcionales derivadas”, concluye la Dra. Ruiz-Meana.

 mayo 02/2022 (Dicyt)

 Investigadores del laboratorio de Enfermedades Metabólicas Complejas y Mitocondrias del IRB Barcelona, que dirige el jefe de grupo del Centro de investigación biomédica en red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y catedrático de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona (UB) Antonio Zorzano, han descubierto que el proceso inflamatorio que provoca la atrofia muscular está relacionado con la acumulación de mitocondrias dañadas en las células.

También han descrito cómo el incremento de los niveles de BNIP3, una proteína relacionada con el proceso de eliminación de las mitocondrias defectuosas, está relacionado con un mejor envejecimiento muscular.

“Si los niveles de BNIP3 son bajos en edades avanzadas, se acumulan más mitocondrias dañadas. Ello desencadena procesos inflamatorios que, a su vez, ocasionan la atrofia muscular”, explica David Sebastián, investigador del CIBERDEM en el mismo laboratorio y Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. «La razón por la que algunas personas presentan niveles mayores de BNIP3 y otras menores es aún desconocida», añade Andrea Irazoki, primera autora del artículo.

El trabajo se ha llevado a cabo con células en cultivo y modelos animales de ratón, así como con muestras humanas de personas jóvenes y de edad avanzada.

La eliminación deficiente de las mitocondrias

Las mitocondrias son las centrales energéticas de las células. Su papel es esencial y, por ello, la célula debe garantizar que se encuentran en buen estado. Regularmente, cuando las mitocondrias envejecen y ya no funcionan de manera adecuada, el cuerpo las elimina o “recicla”. Este proceso se conoce como “mitofagia”.

Con la edad, este proceso no funciona de manera tan eficiente y hay una tendencia a la acumulación de mitocondrias defectuosas. Los autores consideran que, para compensar este hecho, suben los niveles de BNIP3, que estimula el proceso de la mitofagia. Además de unirse a la membrana de las mitocondrias para facilitar su eliminación, BNIP3 afecta también a la función de los lisosomas, que son esenciales para la eliminación de los componentes celulares dañados.

”Con este trabajo pretendemos esclarecer los mecanismos que llevan al desarrollo de la sarcopenia y buscar herramientas para impulsar un envejecimiento saludable a nivel muscular“, explica el Dr. Zorzano.

Futuros trabajos del laboratorio se centrarán en la búsqueda de biomarcadores sanguíneos que se asocien a niveles altos de BNIP3 para poder realizar análisis menos invasivos, entender de qué dependen los niveles altos o bajos de BNIP3 (si tienen un origen genético, o bien ambiental) y comprender por qué se reduce la degradación de mitocondrias en el envejecimiento y a qué edad empieza a darse este fenómeno.

Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con el Hospital General Parc Sanitari Sant Joan de Déu, el Instituto de Salud Carlos III y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).

marzo 30/2022 (Dicyt)

Referencia:

Andrea Irazoki A, Martinez-Vicente M., Aparicio P., Aris C., Alibakhshi E., Rubio-Valera M., Castellanos J., Lores L., Palacín M., Gumá A., Zorzano A., Sebastián D.: Coordination of mitochondrial and lysosomal homeostasis mitigates inflammation and muscle atrophy during aging. Aging Cell. First published: 09 March 2022. https://doi.org/10.1111/acel.13583

Los profesores de la Universidad Pablo de Olavide e investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) Daniel José Moreno Fernández Ayala, Plácido Navas y Guillermo López Lluch han publicado en la revista Experimental Gerontology un estudio de revisión en el que proponen el daño en las mitocondrias como un factor clave en la gravedad de la COVID-19 originada por la infección a causa del SARS-CoV-2.

Estos investigadores, expertos en enfermedades originadas por la pérdida de función en las mitocondrias y en el envejecimiento, asociaron la mayor gravedad de la COVID-19 que se produce en personas mayores o con síndrome metabólico u obesidad con el hecho de que en todos estos casos la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común. La revisión de la literatura científica publicada hasta el momento revela que la presencia de mitocondrias dañadas está asociada a dos de los síntomas clave en la infección por SARS-CoV-2: la inflamación masiva y los bajos niveles de interferón.

«En estudios anteriores sobre cambios en la expresión génica en enfermedades mitocondriales por deficiencia en Coenzima Q habíamos encontrado que se producían cambios hacia un perfil inflamatorio con deficiencia en la producción de interferón, dos de los fenómenos que se observan en la COVID-19. Esto nos hizo indagar más en la relación entre las mitocondrias y los desequilibrios en el sistema inmunológico», indica el profesor Fernández-Ayala.

Además, “sabíamos que conforme vamos envejeciendo, las mitocondrias, las centrales energéticas de las células van perdiendo funcionalidad y van acumulando daños. Además, los mecanismos celulares que eliminan las mitocondrias dañadas van perdiendo eficacia por lo que estas se acumulan en las células. Sabemos que la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común en muchas de las enfermedades asociadas con el envejecimiento y con la obesidad”, explica el profesor López-Lluch.

En este estudio de revisión, los investigadores comprobaron que la acumulación de mitocondrias dañadas genera procesos internos en las células que conducen a la liberación de sustancias que generan inflamación. Estas sustancias, llamadas genéricamente citoquinas, generan la inflamación crónica que se observa en el envejecimiento y en la obesidad. La activación de los macrófagos pulmonares por la llegada del SARS-CoV-2 con mitocondrias no funcionales podría estar detrás de la tormenta de citoquinas que genera la inflamación masiva y la neumonía bilateral en los casos más severos de la COVID-19.

Por otro lado, explica el profesor López-Lluch, otro de los fenómenos principales de los casos más severos de COVID-19 es la incapacidad para producir otra citoquina, el interferón, esencial para la respuesta contra el virus. Esta incapacidad puede ser generada por el propio virus, por cierta predisposición genética para bloquear la actividad del interferón encontrada en ciertos pacientes o por la acumulación de mitocondrias dañadas. El interferón no solo interviene ralentizando la proliferación de los virus una vez invaden las células, sino que, además, influye en la activación de los linfocitos T, las células encargadas de eliminar el virus acabando con las células infectadas.

El artículo publicado en Experimental Gerontology, muestra cómo las mitocondrias dañadas que se acumulan en las células del sistema inmunológico de personas mayores u obesas estarían reduciendo la capacidad de producir interferón a la vez que reducirían también la activación de los linfocitos T y, por tanto, la capacidad para atacar la infección vírica.

Los autores proponen que una buena salud mitocondrial podría mantener una respuesta inmunológica adecuada no solo frente a la infección por el coronavirus que causa la COVID-19 sino también frente a otras infecciones respiratorias durante el envejecimiento. Estrategias terapéuticas encaminadas a mantener esta salud mitocondrial bien mediante fármacos o suplementos alimenticios podrían reducir la inflamación crónica asociada con el envejecimiento a la vez que mejorarían la respuesta inmunológica frente a las infecciones víricas a edades avanzadas.

 diciembre 21/2020 (Dicyt)

Científicos del Centro Nacional de Investigadores Cardiovasculares (CNIC),  han descrito los mecanismos responsables de la competencia entre genomas mitocondriales cuando conviven en la misma célula. El trabajo, publicado en Science Advances, estudia por qué la presencia simultánea de más de un tipo de ADN mitocondrial en las células es rechazada por la mayoría de los tejidos, que seleccionan una única variante que es diferente según dicho tejido.

El ADN mitocondrial es una parte del material genético, transmitido únicamente desde las madres a su descendencia. Los investigadores explican que el proceso de selección entre ADN mitocondriales que conviven en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulado tanto por variaciones en la función de diversos genes como por la acción de fármacos o alteración de la dieta de los animales. Todos estos factores determinan la preferencia del tipo de genoma mitocondrial seleccionado.

La célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales

El estudio, resultado de más de cinco años de investigación y colaboraciones con diversos laboratorios de Europa, revela que la célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales que las hacen más o menos eficientes para distintos tipos de células dependiendo de sus necesidades metabólicas. Esto explica que el ADN mitocondrial preferido sea distinto en diferentes tipos celulares.

“La selección del ADN mitocondrial depende del tipo celular y no del tipo de tejido, como se creía hasta el momento”, señala Ana Victoria Lechuga-Vieco, primera autora del artículo. “Además, la preferencia celular por un tipo de mitocondria depende del programa metabólico de la misma y de diversos genes nucleares que afectan de forma sutil el metabolismo y el control de calidad mitocondrial. Hemos descrito este mecanismo como un proceso de selección funcional”.

Obtenidas dianas moleculares

Las mitocondrias, orgánulos celulares presentes en el citoplasma de la mayoría de las células eucariotas, suministran la mayor parte de energía a la célula a través de la generación de ATP [trifosfato de adenosina, la principal fuente de energía de los seres vivos] en la cadena respiratoria. Estos orgánulos contienen su propio genoma, representan menos del 0,2 % de la información genética celular del ser humano y codifican un total de 37 genes.

La mezcla de variantes mitocondriales coexistiendo en una misma célula es más frecuente de lo esperado en el ser humano y puede ser provocada por nuevos tratamientos en enfermedades mitocondriales y nuevas tecnologías médicas relacionadas con la donación mitocondrial. Esta situación se denomina técnicamente heteroplasmia. Entender sus implicaciones es de vital importancia para evaluar la seguridad de los procedimientos que pueden causarla, señala José Antonio Enríquez, coordinador del trabajo.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón con distintos genomas mitocondriales coexistiendo en la misma célula. Este sistema permite entender cómo la célula puede advertir la presencia de más de un tipo de ADN mitocondrial y el estudio de la complejidad en la comunicación entre el núcleo y las mitocondrias.

Además, añaden los investigadores, el estudio ha definido dianas moleculares para desarrollar herramientas que modularían la selección del ADN mitocondrial y metabolismo celular como medio para prevenir la generación de heteroplasmia accidental derivada de nuevas tecnologías médicas, entre las que se encuentra el trasplante de mitocondrias sanas para prevenir enfermedades mitocondriales, la inyección de mitocondrias en ovocitos para incrementar la fertilidad, o la propuesta de transferir mitocondrias entre células como opción terapéutica en diversas patologías (cardiovasculares, pulmonares o nerviosas) utilizando técnicas de terapia celular.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Lechuga-Vieco V., et al.: Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics. Science Advances  29 Jul 2020: Vol. 6, no. 31, eaba5345 DOI: 10.1126/sciadv.aba5345

El estudio ha contado con la financiación de The International Human Frontier Science Program Organization (HFSP RGP0016/2018) y en él han colaborado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), de la Universidad de Zaragoza, del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IISA), de la Universidad de Salamanca, de la Universidad de Bergen (Noruega), el MRC Human Immunology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine de la Universidad de Oxford (Reino Unido),del IRCCS ICS-Universidad de Pavía (Italia), del Imperial College London, del Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales CIC biomaGUNE y de la Universidad Complutense de Madrid.

Las mitocondrias son los orgánulos celulares responsables de producir la energía requerida para las células eucariotas,  indispensable para el movimiento de las especies y para la vida organizada.

En todos los libros de texto, las mitocondrias aparecen habitualmente como orgánulos ovalados, estáticos y poco cambiantes. Sin embargo, hoy sabemos que funcionan como un colectivo coordinado, que son dinámicas y que están sometidas a procesos de fusión o de fisión, lo que a su vez determina su funcionalidad e incluso susceptibilidad a promover enfermedades metabólicas, explica el catedrático del departamento de Fisiología de la UGR Jesús Francisco Rodríguez Huertas, autor principal de este trabajo.

En concreto, las células con un predominio de mitocondrias fisionadas pierden funcionalidad y son propensas al envejecimiento y obesidad. Mientras que un predominio de la fusión, formando largos filamentos, se asocia una mayor funcionalidad y reducción de enfermedades metabólicas no transmisibles.

En el estudio realizado en la UGR, y por primera vez en la ciencia, los autores han investigado si los procesos de fusión/fisión mitocondrial tienen lugar en la masa muscular de deportistas durante el entrenamiento y esfuerzos máximos.

Un doble mecanismo

Hemos demostrado que las mitocondrias se fusionan en músculo en pocos minutos y lo hacen de forma transversal a las miofibrillas. Esto podría explicar uno de los interrogantes fisiológicos que nos acompaña desde tiempo: ¿realmente llega oxígeno al centro de las miofibrillas musculares durante esfuerzos máximos?, se pregunta el catedrático de la UGR.

La respuesta sería sencilla: las mitocondrias, al fusionarse transversalmente, captarían el oxígeno en la membrana sarcoplasmática y liberarían ATP en el centro de las miofibrillas sin necesidad de que llegue el oxígeno allí.

Además, los científicos de la UGR han demostrado en este artículo que este proceso se debe a un doble mecanismo: un mecanismo molecular por la activación de proteínas involucradas en la fusión, y un mecanismo mecánico, puesto que la columna de glucógeno, paralela a las miofibrillas, aplastaría a las mitocondrias durante la fase de contracción como si fueran pompas de jabón.

En cualquier caso, este mecanismo es reversible, puesto que a las tres horas de reposo la tendencia es a la fisión mitocondrial para recuperar la forma ovalada clásica del reposo, tal y como aparece en los libros de texto.

diciembre 12/2019 (Dicyt)

Referencia Bibliográfica:

Huertas J.R. Ruiz-Ojeda F.J., Plaza-Díaz J., Nordsborg N.B., Martín-Albo J. , Rueda-Robles A. and Casuso R.A.: Human muscular mitochondrial fusion in athletes during exercise. The FASEB Journal.Vol. 33, No. 11, November 2019.

El estudio, publicado en Annals of Neurology y coliderado por el Vall de Hebron Instituto  de Investigación (VHIR) de Barcelona, ha demostrado mejoras en 16 pacientes con esta deficiencia sin provocar efectos secundarios significativos, y ha permitido que tres volvieran a caminar, ha explicado el hospital en un comunicado recientemente.

El investigador del VHIR Ramón Martí –colíder del trabajo– ha explicado que ‘bajo un programa de uso compasivo, se administró oralmente los nucleósidos timidina y desoxicitidina a 16 pacientes con deficiencia de TK2, observando mejoras claras tanto en las funciones motoras como en la supervivencia’, y el siguiente paso será poner en marcha un ensayo clínico en centros de España, Estados Unidos e Israel.

Las mitocondrias son responsables de proveer de energía a las células, y cuando hay un déficit de TK2 se produce una cantidad insuficiente de las moléculas necesarias para la síntesis del AND mitocondrial, lo que da lugar a la enfermedad.

En su forma más severa, el déficit de TK2 hace que los niños empiecen a manifestar los síntomas durante el primer o segundo año de vida, sobre todo disfunción muscular que progresa de manera continua y acaba afectando capacidades vitales como la deglución y la musculatura respiratoria, hasta provocar insuficiencia respiratoria, la principal causa de mortalidad en estos pacientes en la infancia.

El pronóstico es muy grave en estos casos, con una supervivencia de menos de un 25% tres años después del diagnóstico, aunque las formas menos severas también provocan mortalidad prematura en la mayoría de los casos.

Han participado en el estudio 16 pacientes con miopatía mitocondrial por déficit de TK2, entre los que hay 12 que eran de España, y cinco padecían la forma más severa de la enfermedad.

Ha liderado este trabajo el jefe de investigación en Patología Neuromuscular y Mitocondrial del VHIR, Ramón Martí; la investigadora del Virgen del Rocío de Sevilla Carmen Paradas y el de la Universidad de Columbia en Nueva York, Estados Unidos, Michio Hirano, y han participado pacientes de los hospitales Vall de Hebron, 12 de Octubre de Madrid, Virgen del Rocío, el de Donostia y Torrecárdenas de Almería.

Hace unos años, el equipo de Martí publicó unos artículos en los que proponían el tratamiento de esta y otras enfermedades similares con nucleósidos, y este estudio se ha llevado a cabo siguiendo los procedimientos de reclutamiento de pacientes y de tratamiento recomendados por el equipo del VHIR.

Mejoras en todos los pacientes

En todos los pacientes tratados, el seguimiento clínico ha demostrado mejoras tanto en las funciones motoras como en otros marcadores objetivos de mejora, en comparación con las observaciones de la evolución de la enfermedad en el histórico de pacientes sin tratamiento.

Tres de los ocho pacientes que estaban incapacitados para caminar al inicio pudieron volver a caminar durante la terapia, y cuatro de los cinco que requerían nutrición entérica pudieron interrumpir el uso del tubo de alimentación.

A la vez, de los nueve pacientes que necesitaban ventilación mecánica, tres redujeron el tiempo necesario de soporte ventilatorio y a otro paciente se le pudo retirar la traqueotomía y es capaz de respirar de forma independiente, mientras que los cinco que tenían esta enfermedad en su forma más severa han mejorado y sobrevivido entre cuatro y seis años y actualmente viven con una buena calidad de vida.

Por tanto, ‘este estudio demuestra una clara eficacia clínica del tratamiento con nucleósidos para la deficiencia de TK2′, ha dicho Martí, que desarrolló junto a Hirano en 2016 la terapia que se probará en ensayo clínico, llamada MT1621.

julio 5/ 2019 (Europa Press) Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina

Artículo de referencia

Domínguez‐González C. , Madruga‐Garrido M., Mavillard F., Garone C.  y cols. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2–Deficient Myopathy.  Annals of Neurology.  First published: 24 May 2019.    https://doi.org/10.1002/ana.25506

Este mismo grupo de investigación ha observado que estos pacientes presentan un aumento en los niveles de apoptosis o muerte celular programada y de enzimas antioxidantes y quinasas de estrés en las células de la piel (fibroblastos).

En el caso de la enfermedad de homocistinuria, el metabolito tóxico que se acumula es la homocisteína, aminoácido azufrado muy reactivo que se sintetiza a partir de la metionina y se metaboliza a través de la remetilación y la transulfuración.

Los pacientes con homocistinuria tienen afectados, principalmente, el sistema nervioso y el hematológico, mientras que el aumento de homocisteína se ha relacionado, además, con distintas enfermedades como las cardiovasculares, las neurodegenerativas o los defectos del tubo neural.

Nuevas terapias con antioxidantes

El objetivo principal del trabajo, publicado en la revista PLoS ONE, realizado por Ainhoa Martínez y dirigido por la doctora Eva Richard, era avanzar en el conocimiento de los mecanismos celulares implicados en la enfermedad, analizando parámetros relacionados con el estrés oxidativo.

También han observado un aumento en los niveles de varias proteínas de membrana del retículo endoplasmático asociadas a la mitocondria, y una activación del proceso de autofagia, en particular, del proceso de degradación de mitocondrias disfuncionales mediante mitofagia.

«La importancia del estudio radica en la posible utilización de antioxidantes que puedan disminuir el daño celular de estos pacientes», explican las investigadoras; «y, además, proporciona nuevas aproximaciones terapéuticas que implican la estabilización de la homeostasis del calcio y la restauración de las comunicaciones apropiadas entre el RE y la mitocondria», concluyen.

junio 06/ 2016 /(ediciones médicas)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/06/07/describen-un-aumento-del-estres-oxidativo-en-individuos-con-enfermedad-metabolica/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/03/30/identificado-un-mecanismo-clave-en-la-produccion-de-energia-celular/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/03/30/identificado-un-mecanismo-clave-en-la-produccion-de-energia-celular/#comments Wed, 30 Mar 2016 06:05:51 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=49689 Las mitocondrias son orgánulos multifuncionales cuya disfunción se relaciona con las enfermedades cardiovasculares, inflamatorias o neurodegenerativas y con el proceso de envejecimiento.

Son las principales centrales energéticas de la célula y producen la mayor parte de la energía a partir de compuestos básicos como son los azúcares o los lípidos en un proceso conocido como respiración mitocondrial.

Una de las principales causas del daño celular en las enfermedades mitocondriales es la deficiencia energética, especialmente en los tejidos con mayor dependencia de energía como son el cerebro, los músculos esqueléticos, el hígado o el corazón.

Ahora, un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), en España, ha identificado que el fenómeno denominado ‘transporte reverso de electrones’ (RET), cuyo papel fisiológico se desconocía, es clave para que la mitocondria se adapte a distintos tipos de alimentos.

El estudio, liderado por José Antonio Enríquez y cuya primera autora es Adela Guarás, se publica en Cell Reports  y confirma la naturaleza dinámica de la cadena de transporte, se centra en el metabolismo celular y abre nuevos horizontes en el complejo análisis de los factores implicados en la adaptación celular al uso de diferentes nutrientes, un proceso necesario para prevenir enfermedades metabólicas.

La cadena respiratoria es la encargada de producir energía a partir de los nutrientes ingeridos. Para ello, explican los investigadores, recibe los electrones procedentes de las moléculas que se oxidan durante el metabolismo celular, en su mayor parte azúcares y ácidos grasos.

La entrada de dichos electrones a la cadena puede producirse en diferentes puntos, y ahí es donde radica la importancia del modo en el que la cadena se estructura y organiza. “En biología estructura y función van de la mano”, afirma Adela Guarás.

Hasta ahora la visión tradicional de la cadena de transporte electrónico nos muestra sus seis componentes, cuatro complejos multiproteicos (I, II, III y IV) y dos transportadores electrónicos, como una sucesión lineal de elementos con poca versatilidad estructural.

Sin embargo, comentan los científicos, en los últimos años se ha observado que los complejos multiproteicos de la cadena son capaces de “asociarse y disociarse dinámicamente, y dicha dinámica permite regular su eficiencia”, explica José Antonio Enríquez. La pregunta sobre la que este trabajo arroja luz es ¿cómo y en respuesta a qué se reorganizan las asociaciones entre los complejos respiratorios?

De forma muy sencilla podría decirse que los electrones provenientes de los nutrientes oxidados son transportados en dos tipos de moléculas hasta la cadena: NADH o FADH2. Y la proporción de electrones aportados como NADH o FADH2 varía según el tipo de alimento. Es decir, aclaran, hay una mayor proporción de NADH en el metabolismo de los azúcares, mientras que los ácidos grasos aportan proporcionalmente más electrones en forma de FADH2.

A su vez, añaden, cada tipo de molécula (NADH o FADH2) introduce los electrones a la cadena por diferentes vías; “por ello la cadena debe reorganizarse para decantarse por una u otra vía de entrada de electrones en función de qué esté utilizando la célula como alimento”.

En concreto, la ruta NADH , mayoritaria para los azúcares, vuelca sus electrones sobre una asociación de complejo I con complejo III; mientras que la vía FADH2, mayoritaria para ácidos grasos, precisa que estos dos complejos estén disociados ya que vuelca sus electrones sobre complejo III no asociado con complejo I.

Entonces ¿cómo se disocia el complejo III del complejo I? La respuesta es sencilla, degradando el segundo. Y el mecanismo que media esta degradación es el RET.

En conclusión, afirma Guarás, “podría decirse que, cuando se consumen ácidos grasos y la entrada de electrones por FADH2 se incrementa en exceso, la cadena se satura de electrones volcándose no hacia el complejo III, sino realizando el camino inverso, de vuelta hacia el complejo I. Esto produce un daño en este complejo e induce su degradación. Así el complejo III queda libre para recibir los electrones de la vía mayoritaria en ese momento, la vía FADH2”, apunta Guarás.

Y, si este proceso falla en la adaptación, el tipo de alimento no se procesa de la forma adecuada. En consecuencia, pueden producirse disfunciones metabólicas, añaden los investigadores.

marzo 29/2016 (CINC)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/03/30/identificado-un-mecanismo-clave-en-la-produccion-de-energia-celular/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/12/04/un-defecto-en-la-mitocondria-causa-insuficiencia-cardiaca/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/12/04/un-defecto-en-la-mitocondria-causa-insuficiencia-cardiaca/#comments Fri, 04 Dec 2015 06:06:16 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=46879

Un defecto en un proceso mitocondrial vital para las células del corazón causa un tipo de miocardiopatía dilatada, enfermedad del corazón que en la mayoría de los casos en humanos termina en insuficiencia cardiaca y muerte prematura.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) de Madrid, en colaboración con el Centro de Investigación CECAD de la Universidad de Colonia/Instituto Max Planck (Alemania), y la participación del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y el CEU de Madrid, cuyo trabajo se publica en «Science«, desvelan el papel clave de la proteína YME1 en la regulación del número, tipo y forma de las mitocondrias, y cómo su ausencia favorece un tipo de metabolismo deletéreo y típico de los pacientes con insuficiencia cardiaca. El estudio muestra también que el empleo de estrategias metabólicas ha sido suficiente para reinstaurar el funcionamiento correcto del corazón, lo que abre la posibilidad de, en un futuro, tratar a los pacientes con esta enfermedad.

El corazón es el órgano responsable de bombear sangre y abastecer de nutrientes y oxígeno a todos los órganos y células del cuerpo. Las células encargadas de dicha función son los cardiomiocitos, explica Jaime García-Prieto, co-primer firmante del trabajo junto a su homólogo en Alemania, Timothy Wai. Y para que funcione correctamente precisa una gran cantidad de energía -cada día quema aproximadamente 20 veces su peso en forma de ATP (fuente de energía molecular), late más de 100.000 veces y bombea aproximadamente ocho toneladas de sangre-, por lo que cualquier fallo en el abastecimiento energético supone un deterioro de la función de bombeo seguido de insuficiencia cardiaca y finalmente la muerte.

Las mitocondrias son las estructuras celulares encargadas de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular. Actúan como centrales energéticas de la célula y producen energía a partir del metabolismo de carburantes orgánicos como carbohidratos, lípidos (ácidos grasos) y aminoácidos. Si por cualquier motivo hay una falta de sustrato disponible o un fallo en la coordinación de los procesos bioquímicos que intervienen en la producción de energía, las consecuencias son letales para cualquier célula, y en el caso de los cardiomiocitos, para el paciente.

Sin terapia específica
La miocardiopatía dilatada es una enfermedad relativamente frecuente en humanos donde el corazón sufre una dilatación importante y pierde fuerza de contracción. En la mayoría de los casos, desemboca en insuficiencia cardiaca, y en estadios terminales causa la muerte o la necesidad de realizar un trasplante cardiaco. Aunque puede aparecer a cualquier edad, es más común en personas de entre 40-50 años y su incidencia es de 3 a 10 casos por cada 100 000 habitantes. Debido a que no hay tratamientos específicos, resulta imprescindible «entender los mecanismos fundamentales que la ocasionan para diseñar estrategias terapéuticas o preventivas en el futuro», explica el Borja Ibáñez, investigador del CNIC y cardiólogo del Hospital Fundación Jiménez Díaz, y autor senior del trabajo junto a Thomas Langer, del Instituto Cecad.

En personas sanas, se sabe que los cardiomiocitos de un corazón normal consumen más ácidos grasos que carbohidratos como sustrato para la producción de energía por su mayor rendimiento energético; sin embargo, los niveles de captación en pacientes con insuficiencia cardiaca se invierten. «Hasta ahora se consideraba que este fenómeno era un mecanismo de defensa en insuficiencia cardiaca, pero podría ser que la utilización prolongada de glucosa por los cardiomiocitos causara la enfermedad», comenta Ibáñez.

Con el fin de revertir dicha disfunción en la mitocondria y así evitar la miocardiopatía dilatada, los investigadores probaron distintos abordajes genéticos y dietéticos. Uno de ellos consistió en modificar la dieta de los animales por otra con alto contenido en ácidos grasos, con el objetivo de «forzar a las células del corazón con el problema mitocondrial a consumir más ácidos grasos que azúcares y así puentear su anomalía mitocondrial», explica García-Prieto. Así los investigadores observaron que las células retomaban su metabolismo normal y que, pese a mantener el defecto mitocondrial, el corazón recuperaba su función. Los resultados del estudio muestran que se ha logrado impedir el desarrollo de la enfermedad y alargar la vida de los ratones mediante este abordaje.

Implicaciones terapéuticas
El empleo experimental de una dieta grasa como medida terapéutica en un modelo de miocardiopatía dilatada supone un hallazgo que avanza en el conocimiento de los mecanismos que intervienen en la insuficiencia cardiaca y que puede tener implicaciones terapéuticas futuras para posibles tratamientos frente a miocardiopatías dilatadas. «Este resultado confirma la necesidad de dedicar más recursos a la investigación básica que avance en el conocimiento de los sistemas biológicos a nivel molecular para entenderlos mejor y así ser capaces de resolver los problemas que desencadenan enfermedades en los pacientes», indica Ibáñez.

En este sentido, el director general del CNIC, Valentín Fuster, sugiere prudencia en la interpretación de los resultados: «Está sobradamente demostrado que una dieta rica en grasas es a grandes rasgos perjudicial para la salud, ya que aumenta la incidencia de ateroesclerosis. La posibilidad de que ante ciertos casos de insuficiencia cardiaca esta dieta pueda beneficiar al paciente es muy provocativa y atractiva, pero todavía queda mucha investigación traslacional por hacer antes de valorarla como definitiva. Aun así, esta línea de investigación multicéntrica debe continuar y quizá, a medio plazo, estemos en disposición de contestar a esta pregunta y eventualmente derribar otro paradigma establecido».

El siguiente paso es investigar el papel de las intervenciones dietéticas en pacientes con miocardiopatía dilatada, proyecto que se desarrollará en los próximos años, indica Ibáñez, gracias los programas creados entre el CNIC y hospitales especializados, como el programa bilateral existente entre el CNIC y el Hospital Fundación Jiménez Díaz, coordinado por el propio cardiólogo, que persigue la aplicación y el beneficio para los pacientes con insuficiencia cardiaca u otras enfermedades.
diciembre 3/2015 (Diario Médico)

Las hormonas esteroideas han acompañado al fundador y primer director del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, Miguel Beato, a lo largo de su carrera. En los últimos tiempos le han llevado a lo que califica como una nueva revolución, la de la energía. Ha descubierto algo que aún no ha podido publicar en una revista de impacto porque rompe con un dogma de la biología: las mitocondrias no son las únicas que generan ATP, también lo hace el núcleo celular.

Beato, que acaba de recoger el Premio Fundación Lilly de investigación Biomédica 2015 en la categoría de Investigación Preclínica, ha estudiado cómo influyen los estrógenos y la progesterona en la expresión génica y, como consecuencia, en la proliferación de las células cancerígenas.

Sus pesquisas le llevaron a constatar que, cuando son expuestas a hormonas, las células del cáncer de mama requieren muchísima energía para desenrollar el material constituido por el complejo de ADN y proteínas -la cromatina-, de forma que se pueda leer la información. «La energía en biología es el ATP y siempre se pensó que la maquinaria que la genera en las células son las mitocrondrias», expone Beato. «Pero vimos que el cambio en la estructura de la cromatina que hace falta para responder a hormona en estas células es enorme». Tanto, que calcularon que el ATP generado por las mitocondrias sería insuficiente.

Más energía
La pista clave llegó de la mano del polímero poli (ADP ribosa), también conocido como PAR. «Al tratar con hormona, vimos que la enzima que sintetiza este PAR se activa enormemente y llena el núcleo». De hecho, añade el científico, «la mitad de los recursos energéticos que tiene la célula se usan para hacer este PAR en el núcleo». Entonces apreciaron que no solo es preciso que se sintetice el PAR que abre la cromatina, sino que además hace falta que se degrade a unidades de ADP-ribosa y que «si se bloquea la degradación de PAR a unidades de ADP-ribosa no hay remodelamiento de la cromatina». Beato y su equipo pensaron que podría existir una fuente de ATP en el núcleo.

Probaron esta hipótesis al ver que 30 minutos después de dar hormona se genera ATP en el núcleo. Bloquearon las mitocondrias y apreciaron que se seguía generando ATP en el núcleo. Finalmente, descubrieron la hormona clave para generar esta energía, en cuya ausencia «las células de cáncer de mama no crecen en respuesta a hormona». Por lo tanto, este hallazgo tiene implicaciones tanto en biología general como de cara a futuros tratamientos oncológicos.
julio 8/2015 (Diario Médico)

 La tecnología ha puesto al alcance por primera vez la posibilidad de corregir el genoma humano en la línea germinal, es decir, en el ADN que se transmite a las siguientes generaciones. La posible aplicación a la medicina de estas técnicas da ahora un paso clave para un tipo importante de enfermedades hereditarias, las mitocondriales, que solo transmite la madre.

Los investigadores han probado en ratones que es posible destruir selectivamente las mitocondrias enfermas en óvulos o embriones tempranos, y ya colaboran con clínicas de fertilidad para probar la seguridad del método en humanos.

La inmensa mayoría de los 20 mil  genes humanos se encuentran en el núcleo de cada célula, pero hay unos 50 que no están en el núcleo, sino en las mitocondrias, las factorías energéticas de la célula. En la fecundación, el óvulo y el espermatozoide aportan sus genes nucleares a partes iguales, pero las mitocondrias las pone solo el óvulo: de ahí que los genes mitocondriales se transmitan solo por línea materna. Cuando alguno de esos genes es erróneo, resultan enfermedades genéticas, también transmitidas solo por la madre.

Aunque estas enfermedades mitocondriales son una minoría de las dolencias hereditarias, resultan en condiciones muy graves, con fallos catastróficos en los órganos y tejidos que más energía necesitan, como el cerebro, el corazón y el hígado. Incluyen varios tipos de demencia y neurodegeneración, diabetes, infarto, disfunción hepática, pérdida de visión y sordera, todas ellas sin cura. Poder corregirlas en el óvulo o poco después de la fecundación libraría a los hijos (no solo a las hijas) de esas taras, y también a toda su descendencia futura.

El equipo de Juan Carlos Izpisúa en el Instituto Salk de California, junto a científicos de Miami, Kobe, Urbana, Barcelona y Pekín, y en colaboración con varios hospitales españoles, han logrado aplicar las modernas técnicas de edición genómica para impedir el paso de mutaciones mitocondriales a la descendencia. Lo han hecho en ratones modelo, pero usando varias de las mutaciones mitocondriales humanas más relevantes.

Publican los resultados en la revistaCell.

“La técnica”, explica Izpisúa, “se basa en una única inyección de material genético (ARN) en el óvulo o en el embrión temprano, y por tanto podría realizarse fácilmente en las clínicas de fertilidad de todo el mundo”. Por supuesto, faltan varios cambios legales y comprobaciones de la seguridad del método para llegar a ese punto. Pero la técnica se puede considerar ya a punto para dar ese salto.

La edición genómica también es prometedora para la mayoría de las enfermedades hereditarias –las del genoma nuclear—, pero Izpisúa cree que las taras mitocondriales pueden erigirse en la avanzadilla. La principal razón, explica, es que no hay buenas alternativas para ello. El Reino Unido ha aprobado hace solo unos meses una estrategia alternativa –los llamados hijos de tres padres —, pero en ese caso hay que combinar genes de tres individuos, lo que puede generar problemas de compatibilidad, tal como indican algunas evidencias en ratonas.

La técnica del Salk no requiere donaciones de óvulos. Simplemente, dirige un sistema de enzimas que cortan el ADN (endonucleasas) específicamente contra los genes mitocondriales mutantes.

Las enfermedades mitocondriales tienen una peculiaridad importante. Una célula tiene solo un genoma nuclear, pero muchos genomas mitocondriales (de 100 a 100 mil ), y lo más común es que algunos sean normales y otros mutantes. Que la enfermedad se manifieste depende de que el porcentaje de mitocondrias mutantes alcance un valor crítico. Las endonucleasas atacan solo a las mitocondrias mutantes, y ello permite a las sanas imponerse  al peso, aunque algunas mitocondrias mutantes persistan por allí.

Los científicos han comprobado la eficacia de la técnica en óvulos de ratón que contenían las mutaciones mitocondriales humanas responsables de la neuropatía hereditaria de Leber, distonía (LHOND), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa. Todas son enfermedades raras sin cura actual.

Antes de que empiecen los ensayos clínicos es preciso evaluar la seguridad del método en óvulos de pacientes con enfermedades mitocondriales. Izpisúa está en contacto con clínicas de fertilidad para conseguir ese material.

El futuro se nos ha echado encima.

abril 23/ 2015  (Herencia Genética y Enfermedad)

Mediante la realización de nuevas pruebas con ratones, los especialistas averiguaron que una de las funciones de las mitocondrias  «las centrales eléctricas de las células » consiste en la estimulación de la migración de las células cancerosas.

Los autores de la investigación subrayaron que para la estimulación de ese tipo de migración las mitocondrias producen una cantidad excesiva de especies reactivas de oxígeno, lo cual en adelante fomenta la formación de la metástasis del cáncer, según Call Reports.

De acuerdo con los científicos, esa sobreproducción puede ser detenida con ayuda de algunos antioxidantes específicos que se encuentran en las mitocondrias, y esa acción bloquea también la metástasis de los tumores.

Combatir la metástasis es un gran problema de la oncología, ya que es el proceso en el que las células cancerosas migran desde el foco primario de la enfermedad a un nuevo lugar y de ese modo forman un nuevo tumor.
julio 29/2014 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Porporato PE, Payen VL, Pérez-Escuredo J, De Saedeleer CJ, Danhier P, Copetti T.A Mitochondrial Switch Promotes Tumor Metastasis.Cell Rep. 2014 Jul 23. doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.043

La mayoría de la gente cree que no dormir lo suficiente afecta a su rendimiento cognitivo, por lo que, para la falta de sueño crónica, que sufren, por ejemplo, trabajadores por turnos, estudiantes o camioneros, una estrategia común es simplemente ponerse al día con el sueño perdido durante los fines de semana, puesto que la sabiduría popular apunta a que esta práctica compensa la «deuda de sueño».

Utilizando un modelo de ratón de pérdida crónica de sueño, uno de los autores de este trabajo, Sigrid Veasey, profesora asociada de Medicina y miembro del Centro de Sueño y Neurobiología Circadiana en la Escuela de Medicina de Perelman y colaboradores de la Universidad de Pekín, en China, detectaron que la vigilia prolongada está relacionada con lesión y pérdida de neuronas que esenciales para el estado de alerta y la cognición óptima, las neuronas del ‘locus coeruleus’ o locus cerúleo (LC).

«En general, siempre hemos asumido la plena recuperación de la cognición tras la pérdida de sueño a corto y largo plazo -dice Veasey–. Pero algunas de las investigaciones en humanos han demostrado que la capacidad de atención y otros aspectos de la cognición pueden no normalizarse incluso con tres días de recuperación del sueño, planteando la cuestión de un daño duradero en el cerebro. Queríamos saber exactamente si la pérdida crónica de sueño daña las neuronas, si la lesión es reversible y qué neuronas están involucradas».

Los ratones de este estudio, cuyos resultados publica The Journal of Neuroscience (doi:10.1523/JNEUROSCI.5025-12.2014 ), fueron examinados después de periodos de descanso normal, una vigilia corta, una vigilia prolongada y un modelo de roedor con el patrón de sueño típico de un trabajador por turnos.

El laboratorio de Veasey encontró que en respuesta a la pérdida de sueño a corto plazo, las neuronas de LC sobreregulan la proteína sirtuin tipo 3 (SIRT3), lo cual es importante para la producción mitocondrial de energía y la reacción redox y proteger a las neuronas de la lesión metabólica.

SIRT3 es esencial durante la pérdida de sueño a corto plazo para mantener la homeostasis metabólica, pero en la vigilia prolongada, no hay respuesta de SIRT3. Después de varios días, en los ratones con patrones de sueño de trabajador por turnos, las neuronas de LC comenzaron a mostrar reducción de SIRT3, aumento de muerte celular y pérdida del 25 por ciento de estas neuronas.

«Éste es el primer informe sobre que la pérdida de sueño en realidad puede resultar en una pérdida de las neuronas», destaca Veasey. Los hallazgos sugieren que las mitocondrias en las neuronas en LC responden a la pérdida de sueño y pueden adaptarse a la pérdida de sueño a corto plazo, pero no a una amplia vigilia.

Esto plantea la posibilidad de que, de alguna manera, el aumento de los niveles de SIRT3 en la mitocondria puede ayudar a rescatar neuronas o protegerlas de la pérdida crónica o prolongada de sueño. El estudio también demuestra la importancia del sueño para restaurar la homeostasis metabólica en las mitocondrias en las neuronas de LC y, posiblemente, otras áreas importantes del cerebro para garantizar su óptimo funcionamiento durante las horas de vigilia.

Veasey subraya que aún queda trabajo por hacer para establecer si un fenómeno similar ocurre en los seres humanos y determinar cuánto tiempo de insomnio pone a los individuos en riesgo de lesión neural.

«A la luz del papel de SIRT3 en la respuesta adaptativa a la pérdida de sueño, la extensión de la lesión neuronal puede variar entre los individuos. Específicamente, el envejecimiento, la diabetes, la dieta rica en grasas y el sedentarismo pueden todos reducir SIRT3. Si las células en algunos individuos, incluyendo las neuronas, disminuyen SIRT3 antes de perder sueño, estas personas pueden registrar mayor riesgo de lesión en sus células nerviosas», advierte.

«Ahora podemos sobreexpresar SIRT3 en neuronas de LC –añade Veasey–. Si podemos demostrar que es posible proteger a las células y la vigilia, nos dirigiremos hacia un objetivo terapéutico prometedor para millones de trabajadores por turnos».

El equipo también tiene previsto examinar ‘post mortem’ a  trabajadores por turnos para conseguir más evidencia de un aumento de la pérdida de neuronas en LC y signos de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, ya que algunos modelos anteriores de ratón han mostrado que las lesiones o los daños a las neuronas de LC pueden acelerar el curso de estas patologías.

Si bien no causan directamente estas enfermedades, los daños en las neuronas LC por falta de sueño podrían potencialmente facilitar o acelerar la neurodegeneración en personas que ya tienen estos trastornos, lanza como hipótesis Veasey. Aunque se necesita más investigación, este estudio confirma un creciente consenso científico: el sueño es más importante de lo que se creía anteriormente porque es posible que las heridas de la pérdida de sueño en el cerebro puedan ser irreversibles.
marzo 19/2014 (EP) –

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Jing Zhang, Yan Zhu, Guanxia Zhan, Polina Fenik, Lori Panossian, Sigrid Veasey.Extended Wakefulness: Compromised Metabolics in and Degeneration of Locus Ceruleus Neurons.The Journal of Neuroscience, 34(12):4418-4431; 19 Mar 2014

Una investigación conjunta entre la Universidad de Monash de Australia y la Universidad de Lancaster en Reino Unido analizó el AND de las mitocondrias de 13 grupos diferentes de moscas de la fruta.

Los resultados muestran numerosas mutaciones en el ADN mitocondrial que afectan a la vida de los machos y aceleran su envejecimiento. En cambio, estas mutaciones no tienen efecto en las hembras.

Las mitocondrias se heredan de las hembras, no de los machos. Por tanto, según los científicos, si una mutación mitocondrial daña a los segundos, pero no a las primeras, la mutación no desaparecerá por el proceso de la selección natural, lo que indica que durante generaciones estas alteraciones que perjudican solo a los machos se han ido acumulando.

Tom Kirkwood, un experto en envejecimiento consultado por la BBC, destacó que, aunque el descubrimiento pueda dar alguna clave, en el caso de la especie humana también influyen el estilo de vida, comportamientos sociales y, sobre todo, las diferencias hormonales.
agosto 5/2012(Diario Médico)
M. Florencia Camus, David J. Clancy, Damian K. Dowling. Mitochondria, Maternal Inheritance, and Male Aging. Current Biology, agosto 2/2012; doi: 10.1016/j.cub.2012.07.018.

La nicotinamida ribosa (NR) es el nombre de la molécula en cuestión, que se encuentra en la leche, pero probablemente también en otros alimentos y en la cerveza.

Esta molécula ha sido poco estudiada hasta ahora, pero ya se sabía que favorece indirectamente la actividad de las mitocondrias, consideradas «las fábricas de energía» de las células.

Los estudios publicados por el equipo de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), en Suiza, amplían el conocimiento sobre sus efectos benéficos en el metabolismo.

En un artículo para la revista científica Cell metabolism (10.1016/j.cmet.2012.04.022), el experto en metabolismo energético de la EPFL, Johan Auwerx, describe los resultados de sus experimentos, realizados con ratones ante la dificultad y el alto coste de obtener la molécula mediante síntesis.

Los resultados descritos por los científicos son espectaculares en varios ámbitos, como el relativo al incremento de peso, que pudo evitarse en el caso de los ratones sometidos a una dieta rica en grasa, pero tratados con NR.

Este grupo ganó un 60 %  menos de peso con respecto a los ratones que recibieron la misma alimentación, pero no NR, que además mostraron signos de diabetes.

Asimismo, los roedores que recibieron un complemento alimenticio con NR durante diez semanas tenían un 10 %  más de resistencia física, mientras que tras ocho semanas de tratamiento mostraron una mejor resistencia térmica.

Los investigadores consideran que la NR incluso podría servir para luchar contra los efectos del envejecimiento, ya que se sabe que muchas funciones del organismo se degradan debido a un descenso de la actividad de las mitocondrias, a las que estimula esta molécula.

Los estudios no han encontrado que la NR tenga efectos secundarios, entre otras razones porque se trata de una molécula natural, presente en varios alimentos, lo que facilitaría su aceptación por el organismo en caso de una utilización nutricional o terapéutica.

Durante las pruebas realizadas no se detectó ningún problema, siquiera con dosis diez veces superior a la cantidad considerada eficaz.

En el caso del colesterol, la NR tendría ventajas sobre otra molécula, la NA, utilizada para tratar estos casos, pero que tiene efectos secundarios.

Respecto al desarrollo de todas las potencialidades de la NR, Auwerx subrayó que primero tendrá que haber laboratorios y empresas capaces e interesadas en sintetizar o extraer la molécula.

Otra cuestión pendiente es determinar cuánta leche habría que beber para observar los efectos positivos de la molécula, cuya concentración en este producto todavía no se ha logrado determinar.
junio 5/2012 (EFE).-

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Carles Cantó, Riekelt H. Houtkooper, Eija Pirinen, Dou Y. Youn, Maaike H. Oosterveer, Johan Auwerx. The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity.Cell Metabolism, Volume 15, Issue 6, 838-847, 6 jun 2012.

Un equipo de científicos identificó una familia de genes que desempeña una tarea clave en el funcionamiento del sistema nervioso.

Publicado en la revista Nature Communications (doi:10.1038/ncomms1829) por expertos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, estos resultados podrían ayudar a entender enfermedades como el Mal de Alzheimer o versiones del mal de Charcot-Marie-Tooth.

Estas enfermedades se producen por alteraciones en genes que regulan el transporte de las mitocondrias, responsables de suministrar la energía necesaria para el buen funcionamiento de las celulas.

De acuerdo con los científicos, estos genes se encuentran solo en mamíferos placentarios.

El hallazgo aporta información valiosa sobre la biología de las mitocondrias, expresó el autor principal del estudio, Eduardo Soriano.

Cuando el cerebro evolucionó en volumen, función y estructura, el proceso de transporte de mitocondrias también se hizo más complejo y probablemente requirió mecanismos adicionales de control”, señaló.

El científico explicó que para el correcto funcionamiento del cerebro es necesario gran cantidad de energía que debe ser distribuida en las neuronas, las cuales poseen ramificaciones (axones).

Estos genes recién descubiertos funcionarían como un punto de control del tráfico de las mitocondrias en las células, añadió.

“Es posible que también estén involucradas en la regulación de expresión de los genes, pero lo estamos investigando”, precisó.
mayo 9/2012 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Guillermo López-Doménech, Román Serrat, Serena Mirra, Salvatore D’Aniello, Ildiko Somorjai, Eduardo Soriano. The Eutherian Armcx genes regulate mitochondrial trafficking in neurons and interact with Miro and Trak2. Nature Communications; 08 May 2012.

Publicado en la revista Nature Communications (doi:10.1038/ncomms1829) por expertos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, estos resultados podrían ayudar a entender enfermedades como el Mal de Alzheimer o versiones del mal de Charcot-Marie-Tooth.

Estas enfermedades se producen por alteraciones en genes que regulan el transporte de las mitocondrias, responsables de suministrar la energía necesaria para el buen funcionamiento de las celulas.

De acuerdo con los científicos, estos genes se encuentran solo en mamíferos placentarios.

El hallazgo aporta información valiosa sobre la biología de las mitocondrias, expresó el autor principal del estudio, Eduardo Soriano.

Cuando el cerebro evolucionó en volumen, función y estructura, el proceso de transporte de mitocondrias también se hizo más complejo y probablemente requirió mecanismos adicionales de control», señaló.

El científico explicó que para el correcto funcionamiento del cerebro es necesario gran cantidad de energía que debe ser distribuida en las neuronas, las cuales poseen ramificaciones (axones).

Estos genes recién descubiertos funcionarían como un punto de control del tráfico de las mitocondrias en las células, añadió.

«Es posible que también estén involucradas en la regulación de expresión de los genes, pero lo estamos investigando», precisó.
mayo 9/2012 (PL)

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Guillermo López-Doménech, Román Serrat, Serena Mirra, Salvatore D’Aniello, Ildiko Somorjai, Eduardo Soriano. The Eutherian Armcx genes regulate mitochondrial trafficking in neurons and interact with Miro and Trak2. Nature Communications; 08 May 2012