En el trabajo, que se publica en la revista EMBO Journal, los científicos señalan como componente esencial de esta respuesta celular la familia de factores de transcripción denominada MiT/TFE (microphthalmia/transcription factor E). Un funcionamiento incorrecto de estos mecanismos antiestrés puede dar lugar a patologías como cáncer, enfermedades autoinmunes y alteraciones metabólicas.

A lo largo de su ciclo vital, todos los organismos están expuestos a diversas situaciones de estrés que comprometen su supervivencia. Para neutralizar o disminuir el impacto negativo de dichos estreses en su fisiología, los organismos han desarrollado una compleja red de mecanismos moleculares que coordinan una respuesta defensiva frente a los diversos estreses a los que se enfrentan.

“La familia de factores de transcripción denominada MiT/TFE son un componente esencial de la respuesta celular frente al estrés”, según afirma Antonio Miranda, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), centro mixto del Hospital Universitario Virgen del Rocío, el CSIC, la Universidad de Sevilla y la Junta de Andalucía. Esta familia, según especifica el científico, incluye cuatro miembros en mamíferos -MITF, TFEB, TF3 y TFEC- mientras que en invertebrados solo existe un miembro -Mitf en Drosophila melanogaster o HLH-30 en Caenorhabditis elegans-. Estos factores de transcripción se activan en respuesta a estreses de diversa índole. En la mayor parte de las situaciones, las consecuencias del estrés se neutralizan reparando las macromoléculas u organelas dañadas o eliminándolas por un mecanismo degradativo que se denomina autofagia.

“Dado el papel central de este tipo de factores de transcripción ante la respuesta a estrés, su funcionamiento y activación han de estar exquisitamente regulados”, apunta Miranda. Hasta el momento, el principal mecanismo de regulación posttraduccional descrito para esta familia de factores de transcripción es la fosforilación. Así, en ausencia de estrés, TFEB se encuentra fosforilado en un residuo de serina y esa fosforilación lo mantiene inactivo y secuestrado en el citoplasma celular. En cambio, en situaciones de estrés, TFEB se desfosforila, oligomeriza y se transloca al núcleo donde dispara la transcripción de genes necesarios para la inducción de la respuesta autofágica y la biogénesis de lisosomas, importantes para la degradación de los componentes celulares dañados por el estrés. El funcionamiento incorrecto de estos mecanismos antiestrés puede provocar diferentes enfermedades.

“El nuevo mecanismo de regulación posttraduccional que hemos identificado está mediado por el único residuo de cisteína presente en estos factores de transcripción, que se localiza en la posición adyacente al residuo de serina fosforilable. Este residuo de cisteína se encuentra reducido en la forma inactiva de TFEB, pero en situaciones de estrés media la formación de puentes disulfuro, induciendo un cambio en la estructura de TFEB que incrementa la estabilidad de la proteína”, apunta Rosa Puertollano, científica de los National Institute of Health (NIH, Estados Unidos) y una de las investigadoras principales del trabajo. “La substitución del residuo conservado de cisteína por otro aminoácido que no puede formar puentes disulfuro resulta en una forma de TFEB incapaz de formar oligómeros y con actividad transcripcional reducida. Este nuevo mecanismo de regulación está conservado desde invertebrados como C. elegans hasta humanos”, concluye Miranda.

En el estudio han participado, además del IBiS y los NIH, el Centro de Investigación Biomédica de la Rioja (CIBIR) y la Universidad de Córdoba.

enero 02/2021 (Dicyt)

El 65 % de los melanomas pueden asociarse a la exposición a los rayos UV. En el 35 % restante aún hay que definir qué factores de riesgo juegan un papel importante en su desarrollo. Veronique del Marmol, jefe de Dermatología del Hospital Erasme-Universidad Libre en Bruselas, en Bélgica, ha repasado durante el XXIV Congreso de la Academia Europea de Dermatología y Venereología, que se ha celebrado en Copenhague, los factores intrínsecos y extrínsecos relacionados con el melanoma no asociado con los rayos UV.

En torno al 10 % de todos los melanomas tienen un origen familiar relacionado con una mutación germinal más que una somática. Las tecnologías de secuencia genómica han permitido identificar nuevas mutaciones germinales -BAP1, TERT, MITF, ACD, POT1 y TERF221P- en los últimos años, y cada una de ellas solo cubre el 1 % de la agregación familiar del melanoma.

Del Marmol ha añadido que identificar las vías metabólicas y las mutaciones permitirá desarrollar dianas terapéuticas, algo que ya ha modificado en parte el arsenal de tratamiento.

Asimismo, la sobreexpresión del ARN no codificante (Mir-21) puede estar involucrada en la proliferación de las células cancerígenas. Por tanto, según Del Marmol, el uso de móviles, la leche de vaca, el tabaco, la obesidad y el sedentarismo podrían sobreexpresar el Mir-21 y ser, por tanto, factores de riesgo en melanoma.

«Incluso si los melanomas no asociados a UV son poco frecuentes, necesitamos elevar la conciencia sobre ellos entre los facultativos. Este tipo de tumores son en muchas ocasiones mortales debido a un diagnóstico tardío y a la poca opción terapéutica en estos subtipos. Tenemos que ser conscientes de que otros factores de riesgo, como el estilo de vida, pueden tener un papel importante en el desarrollo de estas neoplasias», ha dicho Del Marmol.

Lo que parece tener un efecto protector según la literatura es la ingesta de café, mientras que el uso de sildenafilo, un inhibidor del PDE5A, puede promover la formación cancerígena.

Detección del riesgo
La necesidad de desarrollar programas de prevención del melanoma es urgente para reducir la mortalidad, según Gaëlle Quéreux, de la Universidad de Nantes. Así, hay que diseñar una herramienta fácil de aplicar en un examen rutinario y que permita reducir el coste de los programas de cribaje.

Esa es la razón de la creación de la Réseau Mélanome Ouest, una red de dermatólogos, médicos de atención primaria y enfermeras, involucrados en la prevención y tratamiento de este cáncer. Los profesionales han desarrollado dos herramientas validadas para que los pacientes puedan averiguar ellos mismos el riesgo de melanoma: un cuestionario autoadministrado y Samscore, una escala individual de factores de riesgo.

«Estas herramientas fueron validadas en un amplio estudio prospectivo realizado en el oeste de Francia. Según los resultados, al utilizar la escala Samscore en el diagnóstico de nuevos casos de melanoma se precisa once veces menos pacientes que los cribados con un ¨screening¨ no indicado».
octubre 15/2015 (Diario Médico)