El mieloma múltiple (MM)  no es una enfermedad muy conocida, ya que solo representa el 1% de las neoplasias malignas hematológicas, siendo la más común después del linfoma no Hodgkin.

Según las últimas estimaciones del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer, 3.251 personas fueron diagnosticadas de MM en España en 2021, con una incidencia ligeramente mayor en hombres que en mujeres (con una estimación de 1 897 y 1 354 casos nuevos respectivamente en 2021).

Se ha observado que es más frecuente en algunos grupos raciales como los afroamericanos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque suele presentarse en torno a los 65-70 años, y, aunque es más raro, también puede afectar a personas más jóvenes (15 % de los casos se diagnostica en menores de 50 años).

Al desarrollo de la enfermedad le precede una etapa premaligna asintomática, la gammapatía monoclonal, alteración que progresará en casi un 15% a MM. A pesar de que los avances en el desarrollo y aplicación de nuevos fármacos ha extendido y mejorado la supervivencia en MM, un gran porcentaje de pacientes morirán, finalmente, a causa de su enfermedad, lo que pone de manifiesto una necesidad urgente de mejorar la comprensión de la evolución de la enfermedad.

Entre los diversos ejemplos de la comunidad científica para avanzar en el conocimiento de esta enfermedad aparece un nuevo dato: una dieta rica en ácidos grasos de cadena corta puede mejorar la supervivencia de los pacientes con MM y prevenir la enfermedad en estadios premalignos, según indica un trabajo publicado en Clinical Cancer Research.

Nuevo Biomarcador Pronástico

Se ha descubierto que determinados microorganismos, que producen estos ácidos en el colon durante la digestión, están asociados con una mejor respuesta al tratamiento de los pacientes con MM. Además, su detección en las heces y en la sangre puede predecir la respuesta a la terapia, lo que los convierte en un nuevo biomarcador pronóstico de la enfermedad, se indica en este primer trabajo que caracteriza la microbiota y la producción de metabolitos microbianos en distintos estadios de esta neoplasia, incluyendo la respuesta al tratamiento, lo que supone una novedosa aportación.

En el nuevo trabajo se ha estudiado este efecto citotóxico poniendo en contacto cultivos celulares provenientes de las células tumorales de pacientes de MM con distintas concentraciones de los tres ácidos grasos de cadena corta identificados en esta investigación.

Los ácidos grasos estudiados eliminaban células tumorales y mejoraban la acción de las terapias de primera línea

«Sorprendentemente, estos tres metabolitos tenían la capacidad de matar a las células tumorales y lo que es aún más interesante, mejoraban la acción de tratamientos de primera línea para MM, como bortezomib», explica a DM María Linares, del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), quien junto al equipo de Joaquín Martínez, jefe de Servicio de Hematología del citado hospital, ha llevado a cabo esta investigación dentro de la tesis de Alba Rodríguez García.

En el trabajo se ha analizado si la microbiota intestinal y las sustancias o metabolitos producidos por ella están alterados en las gammapatías monoclonales y qué papel pueden jugar en MM, así como en su respuesta al tratamiento.

Los investigadores estudiaron muestras de suero y heces de una cohorte de 46 personas validado en muestras de otra cohorte de 62 pacientes con MM. Los resultados señalan que los pacientes con enfermedad activa, así como en los de mal pronóstico después del tratamiento se producía una reducción en los productores de ácidos grasos de cadena corta. Por otro lado, las bacterias involucradas en la producción de ácidos grasos de cadena corta estuvieron más representadas en los pacientes en un estadio premaligno o en remisión completa de la enfermedad, mostrando una mejor supervivencia general.

En enfermedad activa y en mal pronóstico posterapia hay reducción de ácidos grasos de cadena corta

Según Linares, y según lo observado, se demuestra que los ácidos grasos de cadena corta y la microbiota intestinal asociada con su producción «podrían tener efectos beneficiosos en la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, lo que subraya su potencial terapéutico y su valor como predictor».

A partir de los resultados, el objetivo sería trabajar, sobre todo, en la prevención: «Queremos usar estos metabolitos microbianos como nuevos agentes terapéuticos o incluso a través de una dieta que favorezca su producción».

Sobre cuál sería la cantidad necesaria y/o adecuada de ácidos grasos para originar beneficios en el abordaje de esta neoplasia hematológica, Linares señala a DM que, aunque se desconoce exactamente cuál es la cantidad ideal a tomar, «está claro que una dieta rica en fibra favorece una mejor evolución de la enfermedad. Nuestro estudio sugiere que los ácidos grasos de cadena corta producidos durante la digestión podrían tener un papel citotóxico frente a las células tumorales. Por otro lado, en otro tipo de enfermedades, se ha visto que los citados ácidos también pueden influir positivamente en el sistema inmune».

Así, y según la profesional, una dieta equilibrada y rica en fibra favorecerá el crecimiento de las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta. «Además, hay alimentos ricos en este tipo de metabolitos, entre ellos algunos lácteos como el queso parmesano».

Actualmente, los pacientes con MM acceden a distintos tratamientos, algunos complejos y con efectos secundarios, en combinación con el trasplante de médula. Esta investigación trata de «ofrecer alternativas con baja toxicidad para evitar estos efectos, en combinación con terapias actuales en MM o que podrían administrarse en pacientes con gammapatías que, actualmente, no reciben ningún tratamiento», señalan los autores.

Referencia: Rodríguez-García A, Arroyo A, García-Vicente R, Morales ML, Gómez-Gordo R, Justo P, et al. Short-Chain Fatty Acid Production by Gut Microbiota Predicts Treatment Response in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res[Internet]. 2024[citado 28 ene 2024]. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0195

25 enero 2024| Fuente: Diario Médico| Tomado de |Noticias| Medicina

Desde el pasado mes de septiembre, el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital 12 de Octubre de Madrid, dispone de un ensayo clínico para el tratamiento de enfermos con mieloma múltiple (MM) recurrente, primero en la Comunidad de Madrid, cuyo objetivo es confirmar que el tratamiento con células CAR-T anti-BCMA ( antígeno de maduración de célula B), proteína que expresa la célula que produce el MM, es más eficaz que el abordaje convencional.

Su confirmación es esencial porque permitirá la aprobación de este tipo de terapia avanzada en enfermos con MM en primera recaída, según Joaquín Martínez López, jefe del citado servicio y coordinador del estudio.

Mediante esta tecnología, que supone la modificación genética de los linfocitos para actuar frente a las células tumorales, el equipo del 12 de Octubre ya ha tratado con buenos resultados a dos pacientes con MM, “los dos primeros en Madrid tratados con este tipo de terapia y ambos en remisión completa, tres meses, y mes y medio, respectivamente, sin haber presentado reacciones adversas. Los resultados son, por tanto, muy prometedores y esperamos que en el futuro, cuando finalice el ensayo clínico, se confirme que esta terapia es más eficaz que la convencional”, subraya este hematólogo.

Tratamientos convencionales agotados 

Para el ensayo se han seleccionado a ocho pacientes, incluidos los dos ya tratados, con MM recidivante cuyo denominador común es que ya no respondían a tratamientos convencionales.

El procedimiento para iniciar la terapia con CAR-T  (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico), establece que el paciente debe someterse a un proceso de aféresis con el fin de extraer linfocitos que, una vez recogidos, se congelan y se envían a una empresa farmacéutica de Estados Unidos, donde se lleva a cabo la modificación genética.

Es en esta fase cuando se introduce el CAR-T en el linfocito del paciente, un tipo de anticuerpo que debe actuar frente a las células tumorales. “Esta alteración genética permite que la combinación del linfocito con el CAR-T reconozca a la proteína BCMA, responsable de la proliferación del MM en el organismo, y la destruya. Una vez concluida esta etapa, se replica hasta alcanzar la dosis que se transfunde al paciente, aproximadamente 10 mililitros”, explica Martínez López.

En el plazo de un mes, el producto obtenido se envía de nuevo al Hospital 12 de Octubre, hecho que coincide con el inicio terapéutico del paciente y que debe permanecer ingresado diez días para controlar la aparición de posibles efectos secundarios.

El Servicio de Hematología y Hemoterapia del 12 de Octubre dispone de las instalaciones necesarias y adecuadas, como el Laboratorio de Producción de Terapias Avanzadas, para realizar ensayos clínicos en diferentes tipos de cáncer hematológico. Además del ensayo clínico en MM, el equipo va a iniciar otros dos con terapia celular para el tratamiento de leucemias y otros tumores sólidos en pacientes que no responden a quimioterapia, iniciativas que se encuadran dentro de la Estrategia Regional de Terapias Avanzadas de la Comunidad de Madrid.

marzo 05/2021 (Diario Médico)

Nota:

La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia celular CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico y terapia de linfocitos T con CAR.

El Antígeno de maduración de célula B, también conocido como BCMA por las iniciales de su nombre en inglés es un antígeno proteico transmembrana de 27 kD situado en la superficie celular que se expresa principalmente en los linfocitos B.

Tal y como explica Carol Moreno, del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona, concretamente en el campo del mieloma múltiple ha habido grandes avances en cuanto al tratamiento con la incorporación de los inhibidores del proteasoma, de los inmunomoduladores y más recientemente de un anticuerpo monoclonal humano contra el antígeno CD38, que ha demostrado gran eficacia en estos pacientes y cuyo uso ya ha sido aprobado en combinación con otros regímenes en recaída y también en primera línea en pacientes no candidatos a trasplante. Estas combinaciones permiten erradicar la enfermedad residual mínima en un alto porcentaje de pacientes, mejorando de forma notable su pronóstico.

Ahora tenemos factores pronósticos y predictores de respuesta, que suponen un gran avance

Junto al MM, otra enfermedad que está proporcionando grandes “alegrías” a los hematólogos es la leucemia linfocítica crónica (LLC): Los avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad nos han permitido disponer de factores pronósticos y predictores de respuesta, principalmente alteraciones del gen de TP53 y mutaciones de los genes de las IGVH que hoy en día se aplican para determinar cuál es la mejor opción terapéutica para nuestros pacientes”.

Altamente efectivos

En este sentido, Carol Moreno destaca la importancia de la introducción de nuevos tratamientos biológicos dirigidos a dianas terapéuticas específicas: Es el caso de los inhibidores de las vías de señalización del receptor de células B, como ibrutinib, y de los inhibidores de BCL-2, como venetoclax, que han mejorado de forma notable el pronóstico de los pacientes con leucemia linfocítica crónica y que de forma más relevante han demostrado ser altamente efectivos en pacientes con LLC de alto riesgo definidos por presencia ya sea de alteraciones del gen TP53 o de genes IGVH no mutados que predicen claramente una respuesta muy pobre al tratamiento convencional con quimioinmunoterapia. La introducción de estas terapias dirigidas orales ha revolucionado el tratamiento de esta enfermedad, desplazando las terapias más convencionales a un segundo plano”.

Ensayos clínicos

En todos estos avances que sin duda han marcado un antes y un después en el abordaje de las neoplasias hematológicas han jugado un papel determinante los distintos ensayos clínicos desarrollados en este ámbito: “Los ensayos clínicos han sido y son fundamentales ya que nos han permitido confirmar que terapias dirigidas orales tales como ibrutinib son más efectivas que los tratamientos convencionales tanto en pacientes jóvenes como en pacientes mayores con comorbilidades. Estos ensayos han hecho posible cambiar los algoritmos de tratamiento en los pacientes con leucemia linfocítica crónica. Además, también han permitido demostrar que otra sinergia de terapias como es venetoclax en combinación con anticuerpos monoclonales anti-CD20, ofrece un beneficio superior comparado con quimioinmunoterapia en pacientes en recaída y, más recientemente, también en pacientes mayores con comorbilidades.

Carol Moreno señala que en el momento actual la mayoría de los ensayos van dirigidos a las combinaciones de estas terapias orales. “Quizás la más atractiva sería ibrutinib en combinación con venetoclax, con el objetivo de mejorar la tasa de remisiones clínicas alcanzando enfermedad residual no detectable y poder así parar el tratamiento”.

Para Moreno, en este contexto de innovación que caracteriza la realidad actual de la hematología, el acceso a estas nuevas terapias es una asignatura pendiente: La ciencia está avanzando de forma rápida. El mayor conocimiento de la biología de las enfermedades hematológicas, junto con la aplicación de técnicas de secuenciación masiva, la bioinformática y la innovación en el campo de la inmunoterapia, han permitido y están permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos altamente efectivos, pero también de coste elevado; de ahí que el principal reto futuro sea la accesibilidad de estos para poder tratar a nuestros pacientes.

diciembre 31/2019 (Diario Médico)