En un estudio publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology, los investigadores describen cómo utilizaron microscopía crioelectrónica avanzada para obtener información detallada sobre la enzima conocida como ADN polimerasa zeta (Pol zeta), cuya arquitectura y mecanismo han sido un misterio para científicos durante años.

«Resolver la estructura de la enzima Pol zeta completa a una resolución casi atómica nos permite abordar preguntas de larga data sobre cómo esta polimerasa única se replica a través de eventos diarios que dañan el ADN, al mismo tiempo que proporciona una plantilla para diseñar medicamentos contra cánceres que son refractarios a quimioterápicos convencionales», señala el autor principal, Aneel Aggarwal, profesor de Ciencias Farmacológicas en la Escuela de Medicina Icahn en el Mount Sinai.

ADN polimerasa zeta, es la enzima crucial que permite que las células combatan los más de 100 000 eventos que dañan el ADN que ocurren diariamente por actividades metabólicas normales e intrusiones ambientales como la luz ultravioleta, la radiación ionizante y los carcinógenos industriales.

El equipo de Mount Sinai, que incluyó a la primera autora Radhika Malik, profesora asistente de ciencias farmacológicas, aprendió cómo la enzima protege las células de las tensiones ambientales y celulares naturales y provocadas por el hombre a través de una intrincada estructura de cuatro proteínas diferentes que se conectan entre sí en una configuración pentamérica o similar a una cadena de margaritas.

Se espera que esta arquitectura proporcione información valiosa a los científicos para el desarrollo futuro de medicamentos diseñados para inhibir el ADN polimerasa en el tratamiento de cánceres como el de pulmón, próstata y ovario de células no pequeñas, que a menudo se vuelven resistentes a la quimioterapia después de su uso inicial en pacientes.

La razón de esa resistencia es que las quimioterapias como el cisplatino en realidad dependen de sus efectos dañinos para el ADN. Por tanto, bloquear o inhibir la función de Pol zeta hace que las células cancerosas sean más sensibles al impacto terapéutico de la quimioterapia.

 «El desarrollo de inhibidores eficaces se ha visto obstaculizado en el pasado por la falta de información estructural sobre Pol zeta, explica el doctor Aggarwal. Nuestro trabajo ofrece ahora una imagen mucho más clara y esperamos que estos nuevos conocimientos estimulen los esfuerzos de los científicos de todo el mundo para crear nuevas terapias eficaces. Para los miles de pacientes con tumores resistentes a la quimioterapia, estos hallazgos podrían resultar particularmente valiosos al satisfacer una necesidad insatisfecha en su batalla contra el cáncer».

La falta de progreso a lo largo de los años se debió en gran parte al hecho de que los estudios estructurales de la ADN polimerasa zeta estaban limitados por los bajos rendimientos y la imposibilidad de obtener cristales que difractan bien.

El doctor Aggarwal y su equipo han superado este problema empleando microscopía crioelectrónica. Esta tecnología, que permite obtener imágenes de moléculas congeladas rápidamente en solución, está revolucionando todo el campo de la biología estructural a través de sus imágenes de alta resolución de moléculas complejas.

septiembre 14/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Gomez-Llorente, Y., Jebara, F., Patra, M. et al.: Structural basis for active single and double ring complexes in human mitochondrial Hsp60-Hsp10 chaperonin.Nat Commun 11, 1916 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15698-8

Los coronavirus replican sus grandes genomas en el citoplasma de la célula huésped. Lo hacen transformando las membranas de la célula huésped en peculiares vesículas de doble membrana (DMV). El ARN viral recién hecho necesita ser exportado de estos DMV al citosol para ser empaquetado en formas completas e infecciosas del virus. Hasta la fecha, sin embargo, no se han detectado aperturas al citosol en los compartimentos de replicación de las DMV.

Tratando de comprender cómo se exporta el ARN viral desde los DMV sellados, estos investigadores utilizaron la tomografía electrónica para visualizar la etapa intermedia de la infección de una célula por el coronavirus de la hepatitis del ratón, utilizada en lugar del SARS-CoV-2 debido a las limitaciones de bioseguridad para los estudios de microscopía crioelectrónica ‘in situ’.

Identificaron una estructura en forma de corona específica de un coronavirus (un poro molecular que abarca las dos membranas del DMV) que probablemente desempeñe un papel durante la liberación de ARN del compartimento. En trabajos posteriores, utilizando muestras preestablecidas de células infectadas por el SARS-CoV-2, demostraron que la estructura también está presente en los DMV inducidos por el SARS-CoV-2.

Los autores «suponen» que esta estructura puede ser un complejo genérico con un papel fundamental en el ciclo de replicación de los coronavirus, facilitando la exportación de ARN viral recién sintetizado de los DMV al citosol. «Aunque el modo exacto de funcionamiento de este poro molecular aún está por dilucidar, puede ofrecer un objetivo general de droga específica para coronavirus», concluyen.

agosto 10/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.