El estudio sugiere que la contribución de la microglía a las enfermedades primarias mitocondriales es mayor de lo sospechado y abre nuevas vías de estudio para paliar estos desórdenes del neurodesarrollo. Además, este trabajo señala a la mitocondria como una nueva vía para modular la función de la microglía, cuya actividad está estrechamente ligada a la neurodegeneración, según lo explicado por la US y el IBiS en sendas notas de prensa.

El desarrollo del cerebro es un proceso «altamente complejo y delicado», que requiere de la actividad coordinada de diferentes tipos celulares. En este proceso, es fundamental el sistema inmune innato cerebral, la microglía, cuyas células actúan como ‘barrenderas’ para eliminar las neuronas y las conexiones no funcionales, esculpiendo de manera fina y en función de la experiencia postnatal la funcionalidad del órgano. El estudio de la microglía ha cobrado gran importancia en los últimos años debido a la estrecha relación entre la actividad de estas células con distintas enfermedades del sistema nervioso.

Anteriormente, el grupo del investigador Alberto Pascual mostró un papel clave de la microglía en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En concreto, se describió que la microglía depende del oxígeno y la actividad de la mitocondria, la central energética celular, y que la enfermedad de Alzheimer afecta la actividad microglial a través de estas vías.

En el presente trabajo se ha abordado el estudio de la contribución de la mitocondria a la actividad de la microglía. Para ello, se han usado técnicas genéticas y modelos de ratón que han permitido disminuir en la microglía la actividad de uno de los elementos centrales para el uso de oxígeno en las mitocondrias, el complejo I mitocondrial. Sorprendentemente, la pérdida de este complejo no limita inicialmente la actividad fisiológica de la microglía, sino que incluso la estimula.

Con el tiempo, estas células terminan siendo disfuncionales, produciendo finalmente la alteración de otras células cerebrales, deterioro cognitivo y la muerte temprana de los animales. Mutaciones similares a las realizadas en estos modelos de ratón se asocian en humanos con el síndrome de Leigh, una enfermedad primaria mitocondrial que afecta a uno de cada 40 000 nacidos a nivel mundial. Este síndrome progresa con problemas neurológicos y estudios previos habían definido la relevancia de la microglía en la progresión de la enfermedad.

«El estudio va un paso más allá y señala a la microglía como una célula directamente responsable de la enfermedad, contribuyendo a la progresión no solo por el daño que se pueda producir en otras células como las neuronas, sino alterando el desarrollo cerebral», matiza el profesor Juan José Pérez Moreno, coautor principal del trabajo.

Por tanto, este estudio abre nuevas dianas terapéuticas y define las ventanas de actuación en enfermedades primarias mitocondriales. Adicionalmente, los resultados pueden tener consecuencias en cómo interpretamos la neuro-inflamación subyacente a los procesos de neurodegeneración, y como la actividad de la microglía podría ser controlada en dichos procesos. Esto será objeto de estudios futuros.

24 julio 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Mediante varias pruebas de comportamiento, los investigadores estudiaron la función cognitiva de ratones antes y después de la exposición a la radiación. Los ratones hembra obtuvieron los mismos resultados en todas las pruebas, lo que indica una resistencia a las lesiones por radiación. Sin embargo, los ratones macho no podían recordar o realizar ciertas tareas tras la exposición a la radiación. Este deterioro cognitivo se correlaciona con la pérdida de sinapsis y la evidencia de un exceso de reactividad microglial potencialmente perjudicial tras el tratamiento. Los investigadores se centraron entonces en una vía de la microglía importante para la eliminación de sinapsis. Los ratones con esta microglía mutante no sufrieron deterioro cognitivo tras la radiación. Y otros a los que se administró Leukadherin-1, capaz de bloquear esta misma vía, tampoco sufrieron deterioro cognitivo.

Los investigadores aseguran que esta investigación ofrece una posible diana para desarrollar terapias que prevengan o mitiguen tales déficits en las personas que necesitan radioterapia cerebral.

Ver artículo: Hinkle JJ, Olschowka JA, Willianms JP, O’Banion MK. Pharmacologic Manipulation of Complement Receptor 3 Prevents Dendritic Spine Loss and Cognitive Impairment After Acute Cranial Radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys [ Internet]. 2023[ citado 4 feb 2024]; 16(23): DOI:https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2023.12.017

10 enero 2024| Fuente: Neurología.com| Tomado de | Noticia

Mediante varias pruebas de comportamiento, los investigadores estudiaron la función cognitiva de ratones antes y después de la exposición a la radiación. Los ratones hembra obtuvieron los mismos resultados en todas las pruebas, lo que indica una resistencia a las lesiones por radiación. Sin embargo, los ratones macho no podían recordar o realizar ciertas tareas tras la exposición a la radiación. Este deterioro cognitivo se correlaciona con la pérdida de sinapsis y la evidencia de un exceso de reactividad microglial potencialmente perjudicial tras el tratamiento. Los investigadores se centraron entonces en una vía de la microglía importante para la eliminación de sinapsis. Los ratones con esta microglía mutante no sufrieron deterioro cognitivo tras la radiación. Y otros a los que se administró Leukadherin-1, capaz de bloquear esta misma vía, tampoco sufrieron deterioro cognitivo.

Los investigadores aseguran que esta investigación ofrece una posible diana para desarrollar terapias que prevengan o mitiguen tales déficits en las personas que necesitan radioterapia cerebral.

Referencia: Hinkle JJ, Olschowka JA, Williams JP, Banion MK. Pharmacologic manipulation of complement receptor 3 prevents dendritic spine loss and cognitive impairment after acute cranial radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys[Internet]. 2023[citado 10 ene 2024]; 22:S0360-3016(23)08254-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.12.017.

11 enero 2024| Fuente: Neurología.com| Tomado de | Noticia

Para investigar las conexiones entre APOE, lípidos y daño cerebral, los autores estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a acumular tau en el cerebro. Estos ratones empiezan a desarrollar signos de neurodegeneración en torno a los 6 meses de edad. A los 9 meses y medio, sus cerebros están gravemente dañados y ya no son capaces de realizar tareas ordinarias. Los ratones también eran portadores de una segunda modificación genética: sus propios genes APOE habían sido eliminados y sustituidos por una variante del gen APOE humano -APOE3 o APOE4- que duplica o triplica el riesgo de Alzheimer. La investigación reveló que la APOE4 está relacionada con un metabolismo distorsionado de los lípidos en el cerebro. En ratones tau de 9 meses y medio portadores de APOE4, las mismas zonas cerebrales que se atrofiaron y dañaron también acumularon un exceso de lípidos, con un patrón extraño, alterándose los niveles de más de 180 tipos de lípidos.

Una de las diferencias más llamativas era que la microglía de esas zonas estaba repleta de ésteres de colesterol. APOE3 no tuvo el mismo efecto. La microglía llena de lípidos se vuelve hiperinflamatoria y empieza a segregar elementos nocivos en el cerebro. Por tanto, la eliminación de lípidos podría reducir la inflamación cerebral y la neurodegeneración. Para analizar esta situación, los autores utilizaron un agonista del LXR. Los investigadores administraron el fármaco GW3965 a ratones tau portadores de APOE4 a partir de los 6 meses de edad. Los ratones fueron evaluados a los 9 meses y medio, momento en el que sus cerebros normalmente habrían sufrido daños considerables. Los ratones que recibieron el fármaco conservaron un volumen cerebral significativamente mayor que los que recibieron placebo. También tenían niveles más bajos de tau, menos células inflamatorias, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y eran mejores construyendo nidos, lo que se podría traducir en importantes implicaciones terapéuticas.

Ver más información:  Litvinchuk A, Suh JH, Guo JL, Lin K, Davis SS, Bien-Ly N, et al. Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist. Neuron[Internet].2023[citado 7 dic 2023]. Published: November 22, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.023

8 diciembre 2023| Fuente: Neurología.com| Tomado de |Noticia

La enfermedad de Alzheimer está aumentando en todo el mundo. A tenor de los datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), casi el 3% de los ciudadanos españoles sufren de demencia y, de todos estos casos, aproximadamente 800.000 son de Alzheimer. Sin embargo, la inversión para investigación se sitúa muy por debajo de la realizada en otras enfermedades como el cáncer.

“Estamos en pañales con respecto a otras patologías”, lamenta Pablo Aguiar, investigador del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (Cimus), de la Universidad de Santiago. Aun así, los esfuerzos de los científicos están cristalizando en hallazgos que hacen temblar lo que se consideraban certezas sobre esta dolencia.

Un estudio reciente publicado en JAMA Neurology y coordinado precisamente por Aguiar, ha desmontado la teoría de que una tauropatía primaria es por sí sola causa de Alzheimer. “Parece una entidad diferente, con un deterioro cognitivo mucho más leve y menos acelerado”, explica el investigador.

Acumulación simultánea

Según las conclusiones de este trabajo, para que se desarrolle Alzheimer, tiene que existir una acumulación simultánea de la proteína tau y la placa beta amiloide: “La proteína tau se concentra en el lóbulo temporal, pero si no está la placa amiloide no sucede la expansión, es la amiloide la que dispara la tau en el cerebro”.

Los coautores Alejandro Costoya-Sánchez, de la Universidad de Santiago, y Alexis Moscoso, de la Universidad de Gotemburgo, realizaron durante cinco años el seguimiento de 965 personas con una edad media de 74 años. Examinaron los resultados de las pruebas de imagen obtenidas por PET, resonancia magnética nuclear, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) y de pruebas neuropsicológicas.

Los investigadores encontraron que la sintomatología, cuando existía solo una tauropatía primaria, se mantenía estable hasta el quinto año, mientras que cuando coexistía con la placa beta amiloide se disparaba: “Esta distinta evolución es lo que indica que se trata de patologías diferentes”.

El trabajo tendrá implicaciones clínicas: “Hay que explicar el pronóstico. Relativamente es una buena noticia que sólo se detecte la presencia de tau”. Además, la terapia antiamiloide que llegará a Europa a principios de 2024 no será eficaz para el tratamiento de estos pacientes.

“A medida que más pacientes se realizan biomarcadores, vamos encontrando más personas con marcadores negativos de amiloide y este estudio nos ayudará a entender mejor su evolución y a predecir qué podemos esperar a largo plazo”. Es la valoración de Alberto Lleó, investigador principal del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber ISCIII), quien expone otros avances que están cambiando conceptos y, por tanto, el horizonte de la enfermedad de Alzheimer.

Los recientes ensayos con terapias antiamiloide demuestran que se puede modificar el curso de la enfermedad en las fases sintomáticas iniciales. “Se creía que en esta etapa sería demasiado tarde. Y esto es solo el principio, las terapias en Alzheimer están todavía en su infancia”, destaca Lleó. No obstante, un estudio también demuestra que hay que actuar cuando la patología tau está comenzando porque si la carga es muy alta, el tratamiento no es efectivo: “Esto nos obligará a realizar un diagnóstico precoz para poder maximizar el efecto”. Eso sí, los estudios en sujetos con Alzheimer pero sin síntomas hasta ahora no han dado resultados.

También había mucho escepticismo con los marcadores en sangre para Alzheimer, se creía que había que ir a un compartimento central como el LCR: “Actualmente solo están disponibles en investigación, pero se prevé su aprobación para uso clínico en los próximos años, ya que han mostrado resultados similares a los que ofrece el LCR”.

Cuatro subtipos

Asimismo, hoy se sabe que el Alzheimer es muy heterogéneo desde el punto de vista biológico, más allá de la presencia de amiloide y tau. Se han descrito cuatro subtipos en función del patrón de atrofia y carga de tau predominante. El patrón típico y más frecuente es el que afecta al lóbulo temporal, pero hay otros con afectación parietal y con atrofia leve: “En el futuro es previsible que podamos tratar de forma diferente estos subtipos. Por ejemplo, podremos tratar de manera distinta a una persona joven con Alzheimer APOE4 positivo con angiopatía amiloide que a una persona mayor que sea APOE4 negativo, con diabetes y una variante del gen TREM2”.

Por otra parte, Alberto Lleó destaca las investigaciones que demuestran que la microglía juega un papel fundamental en la progresión de esta enfermedad, ya que según el perfil puede amplificar o puede atenuar la cascada de fenómenos que ocurren en el cerebro: “Hoy ya hay estudios en Alzheimer con fármacos que modulan la microglía y muchos más que están diseñándose todavía en fases preclínicas”.

En estos momentos existen más de 180 estudios con dianas terapéuticas muy diversas, como la neuroinflamación, el daño sináptico o el componente vascular.

Ver más información:  Costoya-Sánchez A, Moscoso A, Silva-Rodríguez J, Pontecorvo MJ, Devous MD, Aguiar P, et al. Increased Medial Temporal Tau Positron Emission Tomography Uptake in the Absence of Amyloid-β Positivity. JAMA Neurol [Internet]. 2023[citado 28 nov 2023];80(10):1051–1061. doi:10.1001/jamaneurol.2023.2560

28 noviembre 2023 | Fuente: Diario Médico| Tomado de | Neurología

La microglía y su papel en el desarrollo del cerebro

Con el nombre de microglía se conoce a un grupo de células inmunitarias que se encuentra en el sistema nervioso central, o SNC. Estas células actúan como la primera línea de defensa del SNC contra lesiones, infecciones y otras amenazas. También desempeñan un papel muy relevante en el mantenimiento de la homeostasis neuronal, la eliminación de desechos y la remodelación de sinapsis (las conexiones entre neuronas).

“La microglía se ha definido históricamente como los macrófagos del cerebro, y como tales pertenecen al sistema inmunitario innato”, explica José Luis Venero, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla e Investigador Responsable del Grupo Envejecimiento neuronal del IBiS. “Ahora bien, es una célula muy dinámica y cada día resulta más evidente que este grupo juega, además, un papel decisivo en funciones muy importantes del sistema nervioso central: en la conectividad del cerebro, en la regulación de la neurogénesis [la aparición de nuevas neuronas], en la regulación de la excitabilidad neuronal, etc.”.

Durante el desarrollo del sistema nervioso central, en las primeras etapas, conocidas como embrionaria y posnatal temprana, se produce la conexión de numerosos sistemas neuronales. Esto es lo que forma el SNC, en definitiva. En dicho proceso, la microglía juega un papel fundamental. Las alteraciones potenciales durante estas fases se relacionan con enfermedades del neurodesarrollo como enfermedades del espectro autista, trastornos bipolares y problemas cognitivos varios.

Descubriendo la microglía ARG1 +

El equipo de investigación internacional liderado formado por el Instituto de Medicina Ambiental de la Universidad Karolinska en Suecia y la Universidad de Sevilla en España, han descrito en este estudio cómo un subconjunto particular de microglía, expresan la enzima Arginasa-1. Por esta razón, el grupo de células ha sido denominado microglía ARG1+. A la luz de la investigación, este contribuye al establecimiento del sistema colinérgico neuronal, el cual está involucrado en muchas funciones importantes del cerebro, durante el desarrollo posnatal temprano del ratón.

Usando imágenes de todo el cerebro de estos animales, se descubrió que la microglía ARG1 + se encuentra en regiones específicas del cerebro en desarrollo, predominantemente en el cerebro basal anterior y el estriado ventral, donde se encuentran los cuerpos de neuronas colinérgicas en gran número. La subclase microglíal ARG1 + coexiste con la conocida microglía homeostática (ARG1 -) dentro de esas regiones cerebrales, lo que indica que deben tener propiedades intrínsecas. El análisis de secuenciación de su genoma demostró que la microglía ARG1 + exhibe un perfil de expresión génica distinto en comparación con la microglía que no expresa ARG1.

“Nuestro estudio ha identificado a una subpoblación específica de la microglía en la maduración del sistema colinérgico”, incide el profesor Venero.

“Este es fuertemente afectado cuando se sufre la enfermedad de Alzheimer. De hecho, la mayoría de los genes de riesgo recientemente identificados en la enfermedad de Alzheimer se asocian de forma muy precisa con la microglía”. Esta relación, como apunta el catedrático, podría desvelar una correlación entre la microglía ARG1+ y la aparición de enfermedades como el alzhéimer.

“Queda por ver si la población microglial identificada en nuestro estudio tiene una relación directa con esta enfermedad”, contrasta Venero sobre esta cuestión. “Sin embargo, como dato relevante, la enfermedad de Alzheimer tiene una mayor incidencia en mujeres. Curiosamente, nuestro estudio demuestra que la eliminación selectiva del gen que caracteriza a esa subpoblación [identificada como arginasa-1] en la microglía produce deficiencias en los procesos de memoria a largo plazo, especialmente en hembras de ratón” según señala Rocío Ruiz, miembro del equipo de investigación y profesora titular del dpto. de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla.

El estudio ofrece una mejor comprensión del desarrollo del cerebro y la contribución de la diversidad de la microglía a ese proceso, y también podría proporcionar nuevas pistas sobre cómo manejar trastornos del neurodesarrollo o neurodegenerativos que presentan un componente cognitivo. “Hay que tener en cuenta que nuestro estudio aporta claves muy relevantes para entender como maduran los sistemas neuronales con funciones decisivas en nuestro comportamiento”, señala el experto.

Del descubrimiento accidental al futuro del combate contra el alzhéimer

Esta investigación es el fruto de siete años de trabajo y representa, en palabras del investigador, “un enorme esfuerzo colectivo donde han participado distintos grupos nacionales e internacionales”.

El trabajo ha sido codirigido por los Doctores Bertrand Joseph, del Instituto Karolinska de Suecia, y José Luis Venero, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), y ha contado con la colaboración a nivel nacional de dos grupos de la Universidad Pablo de Olavide (UPO) dirigidos por el Dr. Jose Ángel Armengol y el Dr. Antonio Rodríguez-Moreno.

“El gran reto ha sido identificar y caracterizar la función de una nueva subpoblación microglial”, incide, de nuevo, el profesor Venero. “La identificación inicial de esta subpoblación fue completamente accidental. Un estudiante postdoctoral del grupo de Bertrand Joseph, Vassilis Stratoulias, se dispuso a probar una batería de anticuerpos en tejido cerebral de ratones jóvenes, encontrando un marcaje selectivo en zonas asociadas al tejido colinérgico. A partir de ese momento, el trabajo conjunto para tratar de caracterizar su función nos llevó a la deleción [eliminación] selectiva del gen ARG1 en las células de la microglía”.

El trabajo posterior, combinando técnicas de transcriptómica, biología celular y molecular, comportamiento, microscopía electrónica y electrofisiología, llevó al grupo estos últimos siete años persiguiendo identificar y entender cómo la población microglial ARG1 + participa en la maduración y en el establecimiento de los procesos de memoria y aprendizaje a largo plazo.

“Nuestro estudio refuerza una corriente de opinión acerca de la existencia de diferentes subpoblaciones microgliales con funciones diferenciadas dentro del SNC. La heterogeneidad microglial es especialmente relevante durante las etapas del desarrollo cerebral. Una función incorrecta de la microglía puede ser el detonante en la etiopatología de enfermedades del neurodesarrollo muy importantes, o incluso neurodegenerativas, tales como el alzhéimer o el párkinson. Esta investigación ayuda abrir nuevas vías que nos permitirán comprender mejor cómo se producen y cómo podemos combatirlas”, señalan los expertos.

Referencia

Stratoulias, V., Ruiz R, Kanatani S, Osman AM, Keane L, Armengol JA, Rodríguez Moreno A, et al. ARG1-expressing microglia show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain. Nat Neurosci 26, 1008–1020 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01326-3

30 /08/2023(Eureka Alert) Tomado News Realease Copyright © 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) han descubierto que una vía de señalización inmunitaria específica impulsa la inflamación y la neurodegeneración relacionadas con el envejecimiento. El trabajo, publicado en Nature, puede ayudar a comprender los mecanismos que subyacen a las deficiencias y enfermedades asociadas al envejecimiento.

El nuevo estudio demuestra que una vía de señalización molecular denominada cGAS/STING desempeña un papel fundamental en el impulso de la inflamación crónica y el deterioro funcional durante el envejecimiento. Mediante el bloqueo de la proteína STING, los investigadores lograron suprimir las respuestas inflamatorias en células y tejidos senescentes, lo que se tradujo en una mejora de la función tisular. cGAS/STING es una vía de señalización molecular que detecta la presencia de ADN en las células. En ella intervienen dos proteínas, la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) y el estimulador de genes interferón (STING). Cuando se activa, cGAS/STING desencadena una respuesta inmunitaria para defenderse de las infecciones víricas y bacterianas.

La investigación descubrió que la activación de la proteína STING desencadena patrones específicos de actividad génica en la microglía, las células inmunitarias de primera línea de defensa del cerebro. Estos patrones de activación genética coincidían con los que aparecen en la microglía en distintas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento. Los investigadores estudiaron los efectos del bloqueo de la proteína STING en ratones envejecidos. Como era de esperar por su papel central en el impulso de la inflamación, la inhibición de STING alivió los marcadores de inflamación tanto en la periferia como en el cerebro. Además, los animales que recibieron inhibidores de STING mostraron mejoras significativas en la memoria espacial y asociativa. El bloqueo de STING también afectó a la función física, con una mejora de la fuerza y la resistencia musculares.
El estudio avanza en el conocimiento de la inflamación relacionada con el envejecimiento y ofrece posibles estrategias para frenar el deterioro cognitivo en enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad. La elucidación precisa de la interacción neuroinmune que rige la neurotoxicidad dependiente de la microglía también es prometedora para el estudio futuro de las enfermedades neurodegenerativas.

Referencia

Referencia: Gulen, M.F., Samson, N., Keller, A. et al. cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature 620, 374–380 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1

Neurología.com

El estudio publicado en Nature Aging, ha demostrado que los bajos niveles de oxígeno sistémicos en las llamadas placas seniles del cerebro, reduce la capacidad defensiva del sistema inmune contra la enfermedad de Alzheimer.

La investigación ha demostrado que cuando esto ocurre, se potencia la acción de los trastornos asociados a la enfermedad del Alzheimer, tales como la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Asimismo, los niveles reducidos de oxígeno alrededor de las placas seniles comprometen la actividad de la microglia.

Cuando a esto se le suma la reducción en el aporte de oxígeno al cerebro debido a otras patologías sistémicas, la microglia no es capaz de proteger y se produce un aumento de la enfermedad asociada a la enfermedad neuronal.

El mecanismo propuesto en este estudio está mediado por la expresión de la molécula HIF1. La subida de los niveles de HIF1 compromete la actividad mitocondrial de las células de microglia y limita su capacidad protectora contra la enfermedad.

Este estudio abre nuevas líneas de investigación para mejorar la capacidad metabólica de la microglia, lo que permitiría tener una respuesta mantenida en el tiempo contra la enfermedad.

abril 28/2021 (Redacción Médica)

Aunque inicialmente se creía que la COVID-19 era una enfermedad a corto plazo, que duraba entre una y tres semanas, está claro que una cantidad sustancial de pacientes experimentarán síntomas más allá de eso, y algunos pacientes sufrirán problemas de salud durante más de 12 semanas. De hecho, para los pacientes que fueron inicialmente hospitalizados, más del 80 % informó al menos un síntoma que persistió más allá del primer mes.

Los síntomas de la COVID prolongado pueden variar ampliamente, como tos, fiebre baja, fatiga, dolor de pecho, dificultad para respirar, dolores de cabeza, dificultades cognitivas, dolor y debilidad muscular, malestar gastrointestinal, erupciones cutáneas, trastornos metabólicos, depresión y otras afecciones de salud mental.

En el contexto de otros trastornos y síndromes, estos síntomas parecen tener un fuerte vínculo con un desafío al sistema inmunológico. Incluso las infecciones leves y la inflamación de bajo grado pueden causar depresión o fatiga persistente.

Como se han propuesto varias causas para explicar la persistencia de estos síntomas de la COVID a largo plazo, desde la presencia de una carga viral baja y persistente y la reinfección, hasta los cambios en la actividad de las células inmunitarias y el daño tisular causado por la infección inicial, los investigadores han explorado los conocimientos obtenidos en las últimas décadas a partir de varios estudios a gran escala sobre el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, la depresión y otros trastornos de salud mental que muestran anomalías inmunitarias.

Los investigadores del King’s College de Londres argumentan que varias vías posibles podrían ser relevantes para comprender la persistencia de la COVID prolongada como la participación de las células gliales y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

También proponen estrategias para controlar los síntomas. Algunos de los síntomas de la COVID prolongada, la depresión y otros problemas de salud mental están relacionados con la inflamación crónica de bajo grado. Como tal, las estrategias de tratamiento actuales para pacientes con depresión incluyen medicamentos antiinflamatorios.

Los factores psicosociales también son muy importantes para regular nuestra activación inmunológica. Los investigadores consideran que las estrategias que abordan el nivel de estrés de un paciente con mayor apoyo social, ejercicio físico y una dieta ajustada también podrían ser útiles para controlar los síntomas a largo plazo relacionados con la COVID-19.

«Estamos sugiriendo aprovechar lo que hemos aprendido a lo largo de los años sobre cómo se comunican el cerebro y el sistema inmunológico y sobre la contribución del sistema inmunológico al desarrollo de síntomas de la COVID prolongada en otras afecciones médicas», explica la autora del estudio, Valeria Mondelli. Es probable que esto acelere nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes al COVID prolongado y la identificación de tratamientos efectivos».

febrero 14/2021 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Mondelli V., Pariante C.M.: What can neuroimmunology teach us about the symptoms of long-COVID? Oxford Open Immunology, Volume 2, Issue 1, 2021, iqab004, https://doi.org/10.1093/oxfimm/iqab004

El nuevo trabajo demuestra que la microglía también dirige a las neuronas a modificar su propia conectividad en respuesta a señales sensoriales.

El profesor asistente de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), Lucas Cheadle descubrió esta comunicación celular como investigador postdoctoral en el laboratorio de Michael Greenberg, neurocientífico de la Facultad de Medicina de Harvard. La investigación de Cheadle explora las conexiones entre la biología y el mundo externo, y está particularmente interesado en cómo se refinan los circuitos neuronales en respuesta a la experiencia sensorial.

«En gran medida, la arquitectura general y el cableado del cerebro se logra con el nacimiento, explica. Pero realmente se requiere esta sólida retroalimentación del medio ambiente para continuar con esa maduración».

A medida que un animal interactúa con su entorno, algunas conexiones neuronales se eliminan mientras que otras se fortalecen, explica. Es un proceso que, en los humanos, continúa durante décadas después del nacimiento.

En este sentido, Cheadle destaca que «lo que es realmente importante es que durante el desarrollo, las neuronas correctas se conectan entre sí de la manera correcta. Queremos tener un control estricto sobre cuántas conexiones hay y cuán fuertes son las conexiones. Así que eso es algo para lo que la experiencia sensorial es importante», añade.

Cheadle y sus colegas controlaron las conexiones entre las neuronas, o sinapsis, en un circuito de procesamiento visual en el cerebro de los ratones. Los ratones jóvenes necesitan información visual en el momento adecuado para desarrollar vías cerebrales relacionadas con la visión.

Pero si los ratones carecen de información visual durante un período crítico, los circuitos generan demasiadas sinapsis y los ratones terminan con conexiones anormales. El equipo descubrió que los circuitos dependían de la microglía, que, con los estímulos visuales adecuados, indicaba a las neuronas cercanas que podaran algunas de las sinapsis.

Este impacto en la conectividad neuronal representa un nuevo papel para la microglía en el cerebro sano y podría ayudar a explicar por qué las células se han visto implicadas en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo.

«Creo que este estudio se verá como un gran avance en nuestra comprensión mecanicista de cómo la experiencia sensorial y la microglía coordinan el proceso de poda sináptica que es fundamental para la maduración del cerebro en los primeros años de vida», dice Greenberg.

En el CSHL, Cheadle investigará esta interacción con más profundidad, rastreando las señales moleculares que conducen a desacoplar la sinapsis, así como los cambios que tienen lugar dentro de la microglia en respuesta a señales ambientales.

«La sola idea de que la microglía sea capaz de regular al alza la expresión de genes en respuesta a la experiencia visual es en sí misma fascinante para mí, porque se trata de células inmunes», reconoce.

septiembre 16/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Cheadle L.,Rivera S.A-; Jasper S., Phelps, Katelin A.,Ennis, BethStevensB., Burkly L.C. Phelps W.Ch.Lee A. ,Greenberg M.E.: Sensory Experience Engages Microglia to Shape Neural Connectivity through a Non-Phagocytic Mechanism. Neuron. 2020. In Press, Corrected Proof, Available online 14 September 2020. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.08.002

El alcohol aumenta su capacidad adictiva cambiando la geometría del espacio extracelular de la sustancia gris del cerebro. Así concluye una nueva investigación realizada en ratas y humanos que publica esta semana la revista Science Advances.

El trabajo, coordinado por Santiago Canals, del Instituto de Neurociencias (IN-CSIC), Wolfgang Sommer, del Instituto Central de Salud Mental de la Universidad de Heidelberg, Alemania, propone un mecanismo de adicción al alcohol desconocido hasta ahora.

El alcohol activa las células inmunitarias, que cambian su forma y características bioquímicas. Esta activación habilita rutas de difusión de compuestos que, sin el tóxico, estarían limitadas

Así, los expertos han comprobado que las responsables de dicho cambio son las células del sistema inmunitario que residen en el cerebro, denominadas microglias. El uso de esta sustancia tóxica activa estas células de defensa, que cambian su forma y características bioquímicas. Esta activación habilita rutas de difusión de compuestos que, en ausencia de alcohol, estarían limitadas.

“El espacio extracelular está formado por los huecos y canales que dejan libres los cuerpos celulares y sus densas ramificaciones citoplasmáticas, como las dendritas y los axones de las neuronas y otras células gliales, y está ocupado por líquido y proteínas”, explica Canals. “En el líquido extracelular circulan sustancias fundamentales para muchos procesos fisiológicos”.

“Al encoger sus numerosas prolongaciones, la microglía elimina barreras para la difusión, o lo que es lo mismo, habilita rutas que estaban bloqueadas. El siguiente paso es averiguar si este efecto es producido directamente por la acción del alcohol sobre la microglía, o lo hace de forma indirecta a través de intermediarios, como podrían ser el hígado o la microbiota intestinal”, añade.

Daños en el cerebro tras dejar de beber

En un trabajo previo, publicado en abril de 2019 en JAMA Psychiatry, este mismo grupo demostró que el alcohol sigue dañando el cerebro incluso después de dejar de beber. El hallazgo reflejaba un aumento de la difusividad en el cerebro por efecto del tóxico, pero los investigadores no sabían aún el motivo.

Este nuevo estudio, continuación del anterior, resuelve el misterio al demostrar que se debe a la activación de las células inmunitarias del cerebro y tendría un efecto importante sobre los neurotransmisores que se propagan en volumen, como la dopamina, fundamental para el funcionamiento del sistema de recompensa del cerebro.

“La transmisión en volumen es una comunicación ‘punto a punto’ entre un elemento presináptico y otro postsináptico. En ella, el neurotransmisor se libera al espacio extracelular y difunde por él, como una hormona, afectando a más de un elemento postsináptico”, aclara Silvia de Santis, del IN-CSIC y primera firmante del artículo. “Si la difusión en la sustancia gris está aumentada, la transmisión por volumen también”.

“Por una vía indirecta, como es cambiar la geometría del espacio extracelular, el alcohol facilita la adicción. Comprender y revertir estos cambios puede ayudar al desarrollo de tratamientos más eficaces”, afirman los autores

El alcohol facilita la adicción

Este estudio demuestra que hay una mayor difusividad media en la materia gris cerebral de los seres humanos y ratas que beben habitualmente.

Estas alteraciones aparecen poco después del inicio del consumo en los roedores, persisten en la abstinencia temprana tanto en ratas como en humanos, y se asocian con una fuerte disminución de las barreras del espacio extracelular, explicada por una reacción de la microglía a un agente agresor como el alcohol.

“Por una vía indirecta, como es cambiar la geometría del espacio extracelular, el alcohol facilita la adicción. Este es un mecanismo totalmente nuevo. Al mismo tiempo, identificamos también un nuevo sistema de interacción inmunitaria-cerebral”, resalta Wolfgang Sommer.

Para los autores, el aumento de la concentración y alcance espacial de neurotransmisores –como dopamina, glutamato o neuropéptidos– puede convertir las propiedades gratificantes débiles del alcohol en poderosos factores en la formación de hábitos de consumo, que eventualmente conduzcan a la adicción. “Comprender y revertir estos cambios puede ayudar al desarrollo de tratamientos más eficaces”, afirman.

junio 25/2020 (SINC)

Referencia:

De Santis S., Cosa-Linan A., Garcia-Hernandez R., Dmytrenko L., Vargova L., Vorisek I., Stopponi S., Bach P., Kirsch P., Kiefer F., Ciccocioppo R., Sykova E., Moratal D., Sommer W.H. y  Canals S.: Chronic alcohol consumption alters extracellular space geometry and transmitter diffusion in the brain. Science Advances.

El estudio, realizado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Salk Institute de Estados Unidos, se publica en la revista Nature.

Cuando llegamos a la adolescencia, nuestro cerebro contiene la mayoría de las neuronas que tendremos durante el resto de la vida.

Sin embargo, en el cerebro adulto existen aún unas zonas en las que se siguen generando nuevas neuronas, si bien, cerca del ochenta por ciento mueren antes de completar su maduración y diferenciación.

Por eso, en estas regiones es necesaria la presencia de células inmunes especializadas, llamadas microglía, que eliminan las células muertas para proteger al cerebro.

Los investigadores del estudio han identificado los mecanismos celulares específicos que utiliza la microglía para eliminar a las neuronas muertas del cerebro.

En estos mecanismos juegan un papel crucial los receptores TAM, que podrían constituir una diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o procesos inflamatorios crónicos, como el Parkinson.

Hace dos décadas, investigadores del Salk Institute descubrieron que las células inmunes del organismo cuentan con receptores TAM.

Dos de estos receptores, llamados Axl y Mer, están presentes en células inmunes llamadas macrófagos y las ayudan a actuar como «recolectores de basura», identificando y eliminando los más de cien millones de células que mueren en el cuerpo humano cada día.

En este estudio, el equipo de investigadores se preguntó si los receptores Axl y Mer ejercerían el mismo papel en el cerebro, según explica la investigadora del CSIC Paqui González Través, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, en Madrid, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid.

La microglía son los macrófagos del sistema nervioso central y constituyen aproximadamente el diez por ciento de las células que tiene el cerebro, señala González Través, participante en el estudio y que ha trabajado en The Salk Institute con una beca de investigación Marie Curie de la Comisión Europea.

Los investigadores «eliminaron» Axl y Mer de la microglía de los ratones y observaron que se producía una enorme acumulación de células muertas, solo y exclusivamente en zonas muy concretas del cerebro: en las que se generan nuevas neuronas (llamadas zonas de neurogénesis).

«Cuando examinamos este proceso detenidamente y seguimos la maduración de la nuevas neuronas, observamos que en los ratones en los que se eliminaron Axl y Mer de la microglía, el número de nuevas neuronas que migraban y se integraban en el bulbo olfatorio (donde se halla la función olfativa de los animales) aumentaba enormemente en comparación con los animales de referencia», explica González Través explica.

Unos resultados, agrega, que «sugieren que Axl y Mer no solo ayudan a la eliminación de células muertas sino que también podrían ser capaces de identificar neuronas que aun estando vivas, son defectuosas o disfuncionales».
abriL 20/2016 (Notimex)

Según un estudio publicado en «Nature Communication» realizado por investigadores de la Cleveland Clinic (Estados Unidos), un tipo de célula inmunitaria conocida por agravar las enfermedades crónicas cerebrales en adultos puede proteger el cerebro de lesiones cerebrales traumáticas y puede desacelerar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores han creído durante largo tiempo que la microglia activada causa una inflamación nociva que destruye las células cerebrales sanas. El equipo de la Cleveland Clinic ha utilizado una técnica avanzada llamada microscopía electrónica en 3D para visualizar la activación de la microglia y los eventos subsiguientes en modelos animales.

Los científicos encontraron que la microglia, químicamente activada, emigra a sinapsis inhibitorias. Estas desalojan la sinapsis y, de ese modo, incrementan la estimulación neuronal y desencadenan una serie de eventos que mejoran la supervivencia de las células cerebrales.

«Nuestros descubrimientos sugieren que el sistema inmunitario ayuda a proteger el cerebro tras sufrir una lesión o durante una enfermedad crónica», explica Bruce Trapp, de la Cleveland Clinic. «Intentamos aprovechar el papel protector de la microglia para mejorar el pronóstico de pacientes con lesiones cerebrales traumáticas y retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y el ictus. Los métodos que hemos desarrollado nos ayudarán a comprender mejor los mecanismos de la neuroprotección».
julio 30/2014 (Diario Médico)

El estudio, que se publicó hoy en la revista Journal of Clinical Investigation (doi:10.1172/JCI67569.), demuestra que la exposición crónica a la principal sustancia psicoactiva del cannabis, el delta9-tetrahidrocannabinol (THC), ocasiona una inflamación en el cerebelo, el área del cerebro que coordina los movimientos y responsable del aprendizaje motor.

Según explicó a Efe uno de los investigadores del proyecto, Andrés Ozaita, hasta ahora se sabía que el consumo crónico de cannabis causa una disminución de los receptores de cannabis, que están presentes en casi todas las partes del cerebro y realizan funciones diferentes.

Con esta nueva investigación consiguieron demostrar que esta disminución de los receptores provoca un «ambiente neuroinflamatorio» en el cerebelo, ya que se activa la microglia, un conjunto de células consideradas como el sistema inmunitario del cerebro.

La microglia, que normalmente está en latente,se activa ante el THC del mismo modo que cuando hay un daño cerebral, de manera que se produce una inflamación que impide el correcto funcionamiento del cerebelo.

El estudio de la universidad española se realizó con ratones de laboratorio, que tras la exposición al cannabis, manifestaban problemas «leves» de coordinación motora, según ha explicado Ozaita.

Estos daños son reversibles porque la investigación ha demostrado que si se interrumpe el consumo de cannabis y se utilizan fármacos inhibidores de la microglia, los problemas de coordinación motora se reducen o desaparecen completamente.

Según los científicos, este mecanismo cerebral podría funcionar igualmente con los humanos ya que está demostrado que el consumo crónico elevado de cannabis genera también problemas de coordinación fina y una disminución del número de receptores de cannabis, de modo que lo único que falta por demostrar es que la microglia se activa también.
junio 24/2013 (EFE).-

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Laura Cutando, Arnau Busquets-Garcia, Emma Puighermanal, Maria Gomis-González, José María Delgado-García,  Andrés Ozaita. Microglial activation underlies cerebellar deficits produced by repeated cannabis exposure. J Clin Invest. Jun 24, 2013

Diversos estudios del Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia,  demostraron que la enfermedad induce neuroinflamación, que contribuye a ese deterioro cognitivo y motor, y que algunos antinflamatorios, como el ibuprofeno, son capaces de disminuir ese proceso inflamatorio y, al mismo tiempo, recuperar la capacidad de aprendizaje y la capacidad motora en modelos animales.

Sin embargo, se ha comprobado que estos antinflamatorios no esteroideos producen efectos secundarios graves, como daño renal en modelos animales con fallo hepático y en pacientes con cirrosis hepática. Los trabajos de los investigadores del CIPF para paliar este problema dieron como resultado el descubrimiento de una nueva y prometedora diana terapéutica para tratar las alteraciones cognitivas y motoras de la encefalopatía hepática sin tener que sufrir los efectos secundarios de los antinflamatorios.

En concreto, se trata de una proteína llamada p38, perteneciente a las conocidas como MAP cinasas, sobre la que se puede actuar para recuperar la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática sin producir daño renal y carecería de efectos secundarios.

Según Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, el punto de partida y objetivo del estudio, que se publica en el último número de Gut (doi:10.1136/gut.2010.236083), era localizar una nueva diana terapéutica que permitiera eliminar la neuroinflamación en el cerebro sin producir efectos secundarios a nivel de riñón. Estudios recientes del grupo mostraron que la hiperamonemia, causa esencial de la encefalopatía hepática, induce la activación de la microglía en el cerebro, que a su vez produce neuroinflamación. Por tanto, hemos pensado que si revertimos la activación de la microglía podremos reducir la neuroinflamación sin afectar al riñón.

A esto se sumó que estudios de otros grupos sobre otras situaciones sugieren que algunos compuestos que reducen la activación de la microglía lo hacen inhibiendo la MAP cinasa p38, y se plantea la hipótesis de que los inhibidores de p38 reducirían la neuroinflamación y restaurarían la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática.

Los investigadores han probado inhibidores de la proteína MAP cinasa p38 en modelos animales de encefalopatía hepática. La disminución de la activación de la microglía se ha analizado morfológicamente por inmunohistoquímica en cortes de cerebro, mientras que la reducción de la neuroinflamación se ha confirmado midiendo factores inflamatorios, como las interleucinas, la actividad COX, iNOS.

Además, para comprobar si se recupera la función cognitiva se han realizado diversos test de aprendizaje -por ejemplo, uno de discriminación condicionada en un laberinto en Y.

Según el especialista, han mostrado «que las ratas con encefalopatía hepática por anastomosis porta-cava necesitan más tiempo para aprender la tarea que las normales. Y el tratamiento con el inhibidor ha restaurado su capacidad de aprender la tarea». Por otra parte, la actividad motora se ha determinado midiendo el movimiento de las ratas en un actímetro y la coordinación motora, con test como el del Rotarod. Ambas se han deteriorado en encefalopatía hepática y se han restauradocon el inhibidor de p38.

Vicente Felipo ha apuntado que «para poder ensayar la utilidad en personas con encefalopatía hepática mínima o clínica hay que esperar a disponer de un inhibidor de p38 que no produzca efectos secundarios relevantes.

Dado que están ensayando ya clínicamente estos inhibidores para otras enfermedades inflamatorias crónicas (artritis, psoriasis…), es de esperar que pronto se pueda probar la utilidad de estos inhibidores en pacientes con encefalopatía hepática». Y si los resultados confirman las expectativas, a corto plazo podrían incorporarse a la clínica.
noviembre 15/2011 (Diario Médico)

Ana Agusti, Omar Cauli, Regina Rodrigo, Marta Llansola, Vicente Hernández-Rabaza, Vicente Felipo. P38 MAP kinase is a therapeutic target for hepatic encephalopathy in rats with portacaval shunts. Gut 2011; 60:1572-1579, publicado junio 2/ 2011.

\»Estamos muy entusiasmados, porque nuestros datos muestran que la microglía es fundamental para conseguir una adecuada conectividad en el cerebro\», dice Cornelius Gross, quien dirigió el trabajo, \»las microglías comen sinapsis para hacer espacio a contactos más efectivos entre las neuronas y favorecer su crecimiento\», añade.

Las microglías están relacionadas con los glóbulos blancos que engullen patógenos y desechos celulares; los científicos sabían ya que las microglías realizan la misma tarea de limpieza cuando el cerebro está lesionado, \»tragando\» neuronas muertas o moribundas. Observando el cerebro en desarrollo del ratón bajo el microscopio, Gross y sus colegas encontraron proteínas de las sinapsis en el interior de la microglías, lo que indica que estas son también capaces de engullir sinapsis.

Para continuar con la investigación, los científicos introdujeron una mutación que reduce el número de microglía en el cerebro en desarrollo del ratón. \»Lo que vimos fue similar a lo que otros han observado en algunos casos de autismo en seres humanos; muchas más conexiones entre neuronas\», dice Gross. \»Por lo tanto, debemos ser conscientes de que los cambios en la forma de trabajo de las microglías podrían suponer un factor importante en los trastornos del neurodesarrollo que alteran las conexiones del cerebro.\»

La mutación que los científicos utilizaron tiene efectos temporales, por lo que finalmente aumenta el número de microglía y el cerebro del ratón establece las conexiones correctas. Sin embargo, esto sucede más tarde en el desarrollo de lo que lo haría normalmente y Gross y sus colaboradores se preguntan si ese retraso tendrá consecuencias a largo plazo. Por ejemplo: ¿Afectará esto a la conducta de los ratones? Al mismo tiempo, Gross y sus colaboradores planean investigar cómo se comportan las microglías en el cerebro adulto sano, donde su papel es esencialmente desconocido.
julio 22/2011 (Diario Salud)