La comunidad científica ya hace tiempo que conoce el papel que la diabetes mellitus del tipo II tiene en el desarrollo otras enfermedades, como por ejemplo la retinopatía, la nefropatía o la cardiopatía diabética, y sospecha que pueda estar también relacionada con otras, como el párkinson.

De las primeras, ya está descrito cuál es el mecanismo que las conecta. En el caso de la enfermedad de Parkinson, todavía quedaban por desvelar aspectos importantes sobre los mecanismos moleculares que sostienen esta relación con la diabetes y sobre los cuales ahora ha puesto luz el grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos de la Universidad de las Illes Balears (UIB).

La carboxietilisina, un compuesto generado en exceso en personas con diabetes mellitus del tipo II, altera las propiedades estructurales de la alfa-sinucleína, la proteína responsable del párkinson.

Los resultados, publicados recientemente en la revista Chemical Science, representan una importante contribución a la comprensión de como la diabetes puede influir en el desarrollo del párkinson y, a la vez, resultan fundamentales para el futuro diseño de estrategias terapéuticas para combatir los procesos neurodegenerativos asociados a la diabetes mellitus.

De hecho, el mecanismo que relaciona la diabetes y el párkinson tiene un elemento en común con el que la asocia con otras patologías: se sabe que lo desencadena la hiperglucemia, es decir, el incremento de los niveles de glucosa.

Muchas patologías que tradicionalmente se han relacionado a la diabetes, aparecen por la reacción de la glucosa con diferentes proteínas, que las modifica y  altera la función. Este proceso, denominado glicación, se da en el espacio extracelular e implica la formación de nuevos compuestos, conocidos como productos finales de la glicación (AGE).

La acumulación de estos AGE sobre algunos de los aminoácidos de las proteínas, como son las lisinas y las argininas, se ha conectado directamente con el desarrollo de patologías asociadas a la diabetes mellitus.

La alfa-sinucleína, la proteína del párkinson

En el caso del párkinson, se sabe que las personas que sufren la dolencia presentan unos depósitos insolubles intraneuronales, formados esencialmente por una sola proteína: la alfa-sinucleína. La acumulación de estos depósitos causa la muerte de las neuronas y el desarrollo de la dolencia.

La alfa-sinucleína se encuentra principalmente en el interior del citoplasma de las células neuronales y se caracteriza por no tener una estructura tridimensional concreta. Esta plasticidad estructural le permite participar de manera directa en un gran número de procesos biológicos, como el encapsulamiento lipídico de la dopamina que las neuronas emplean para comunicarse entre ellas.

Por este motivo, una pérdida en la funcionalidad del alfa-sinucleína implica que las dopaminas no se puedan transferir, que las neuronas no se puedan comunicar y que las órdenes motoras tampoco se puedan enviar.

No se sabía que la carboxietilisina se formaba antes de la agregación de la alfa-sinucleína, algo que condiciona la estrategia terapéutica para intentar disminuir la predisposición que las personas diabéticas tienen a sufrir párkinson

Estudios previos habían mostrado como la alfa-sinucleína de personas diabéticas que habían muerto debido al párkinson estaba modificada químicamente. Concretamente, el cambio se daba en las lisinas por medio de la formación de un nuevo compuesto sobre ellas, la carboxietilisina (CEL), que provenía directamente de la acción del metilglioxal.

El metilglioxal es un compuesto carbonílico altamente reactivo que se genera a raíz de la metabolización de la glucosa en el interior celular. También daña las células, y por eso la mayoría de ellas tienen un sistema endógeno de eliminación.

En el caso de las neuronas el sistema no es demasiado eficiente, de manera que el exceso de glucosa implica un exceso de metilglioxal. Este reacciona rápidamente con las proteínas intracelulares, y las modifica químicamente.

Hasta ahora, no se sabía si esta CEL se formaba antes de la agregación y depósito de la alfa-sinucleína, o bien una vez los depósitos de agregados ya se habían formado. El conocimiento de esta información resulta de vital importancia, puesto que condiciona la estrategia terapéutica para intentar disminuir la predisposición que las personas diabéticas tienen a sufrir párkinson.

Actuación de la CEL sobre la alfa-sinucleína

Para contribuir a la comprensión del mecanismo que correlaciona la diabetes y la enfermedad de Parkinson, los investigadores diseñaron un estudio que combinaba el uso de diferentes técnicas experimentales biofísicas con técnicas computacionales.

En concreto, produjeron la alfa-sinucleína humana de forma recombinante y seguidamente, emplearon un proceso sintético para sustituir las quince lisinas que contiene su secuencia por unidades de CEL. Una vez se obtuvo la alfa-sinucleína modificada, se estudiaron sus propiedades estructurales y su capacidad de agregar (formar depósitos insolubles), y los resultados se compararon con los obtenidos a partir de la alfa-sinucleína nativa.

Esta descripción constituye una notable aportación a la clarificación del mecanismo molecular mediante el cual la diabetes facilita el desarrollo del párkinson.

La estructura de la alfa-sinucleína se estudió empleando de manera combinada la resonancia magnética nuclear (RMN) y la dinámica molecular, haciendo uso de una aproximación que simula que los átomos, o conjuntos de átomos, se comportan como esferas.

Los resultados han demostrado que la formación de la CEL afecta a la conformación de la alfa-sinucleína y cambia las propiedades de su dominio catiónico, y por tanto probablemente interfiera su función biológica, concretamente sobre aquella que implica la unión lipídica de la proteína.

Además, el hecho de que la CEL  inhiba la agregación de la alfa-sinucleína demuestra que la formación de este AGE in vivo tiene lugar una vez los depósitos de alfa-sinucleína están formados dentro de las neuronas y no antes. Esta descripción constituye una notable aportación a la clarificación del mecanismo molecular mediante el cual la diabetes facilita el desarrollo del párkinson.

El estudio se ha hecho íntegramente en la Universidad de las Illes Balears con la participación de los investigadores Laura Mariño, Rafael Ramis,  Rodrigo Casasnovas, Joaquín Ortega, Bartomeu Vilanova, Juan Frau y Miquel Adrover.

mayo 13/2020 (SINC)

Referencia:

Mariño, L.; Ramis, R.; Casasnovas, R.; Ortega-Castro, J.; Vilanova, B.; Frau, J.; Adrover, M. : Unravelling the effect of N(ε)-(carboxyethyl)lysine on the conformation, dynamics and aggregation propensity of α-synuclein. Chemical Science, 11, 3332-3344.

Las mallas se usan para ayudar a promover la curación de los tejidos blandos dentro del cuerpo después de una cirugía y son comunes en operaciones como la reparación de hernias, pero conllevan un mayor riesgo de infección ya que las bacterias pueden formar una biopelícula en la superficie de la malla.

Las infecciones de la piel y los tejidos blandos son las infecciones bacterianas más comunes, que representan alrededor del 10 % de los ingresos hospitalarios, y una proporción significativa de estas son infecciones secundarias después de la cirugía.

Actualmente, cualquier infección se trata con antibióticos, pero la aparición de cepas resistentes a los antibióticos, o superbacterias, ha llevado a los científicos a buscar alternativas.

Un equipo internacional de científicos e ingenieros dirigido por el doctor Piergiorgio Gentile, de la Universidad de Newcastle , Reino Unido, y la doctora Elena Mancuso, en la Universidad de Ulster, ha demostrado que es posible crear un nanorevestimiento electrostático en la malla Intercalando ocho nanocapas de miel de Manuka (con una carga negativa) entre ocho capas de un polímero (con una carga positiva), que en el laboratorio inhibe las bacterias durante hasta tres semanas a medida que la miel se libera lentamente.

El doctor Gentile, autor principal e ingeniero biomédico de la Universidad de Newcastle, explica que ‘la malla se implanta dentro del cuerpo para proporcionar estabilidad mientras los tejidos internos sanan pero, desafortunadamente, también proporciona la superficie perfecta para que crezcan las bacterias y una vez que las bacterias forman una biopelícula en la superficie, es muy difícil tratar la infección.

Intercalando la miel en una multicapa sobre la superficie de la malla y liberándola lentamente, el objetivo es inhibir el crecimiento de la bacteria y detener la infección incluso antes de que comience, detalla. Estos resultados son realmente muy emocionantes. La miel se ha utilizado para tratar heridas infectadas durante miles de años, pero esta es la primera vez que se ha demostrado que es efectiva para combatir las infecciones en las células del interior del cuerpo.

Por su parte, la doctora Mancuso, profesora del Centro de Nanotecnología e Bioingeniería Integrada (NIBEC) de la Universidad de Ulster, agrega que, aunque hasta ahora se han investigado numerosos recubrimientos a base de antibióticos, construidos a través de enfoques en capas y destinados al desarrollo de implantes antibacterianos, se ha encontrado que el efecto de los antibióticos puede disminuir con el tiempo, ya que potencialmente se pueden desarrollar bacterias resistentes.

La miel se ha utilizado para tratar heridas infectadas desde la antigüedad y miles de años antes del descubrimiento de bacterias. Se cree que la mayoría de la miel tiene algunas propiedades para matar bacterias porque contiene productos químicos que producen peróxido de hidrógeno.

Sin embargo, en 1991, un estudio de Nueva Zelanda demostró que cuando se elimina el peróxido de hidrógeno de la miel de Manuka, hecha de néctar recolectado por las abejas que se alimentan del árbol silvestre de Manuka, era el único tipo que mantenía su capacidad de matar bacterias. Esto se debe a la presencia de un ingrediente único, ahora identificado como metilglioxal, que tiene propiedades antimicrobianas específicas.

Así, utilizando miel de Manuka de uso médico, el equipo utilizó la tecnología de ensamblaje capa por capa para crear capas alternas de miel cargada negativamente y polímero biocompatible convencional cargado positivamente para modificar la superficie de la membrana electrohilada, cada capa de solo 10-20 nanómetros de espesor.

Probado in vitro en diferentes líneas celulares de tejidos blandos para evaluar su biocompatibilidad, las mallas funcionalizadas fueron expuestas a una variedad de infecciones bacterianas comunes como infecciones por estafilococo resistente a la meticilina (MRSA), Staphylococcus y E. coli.

Demasiada poca miel no será suficiente para combatir la infección, pero demasiada miel puede destruir las células, explica el doctor Gentile. Al crear este sándwich cargado de 16 capas pudimos asegurarnos de que la miel se liberara de forma controlada durante dos o tres semanas, lo que debería dar tiempo a la herida para que se cure sin infección.

La doctora Mancuso agrega que esta investigación ha demostrado la combinación prometedora de un agente antibacteriano derivado de forma natural con un enfoque de nanotecnología, que puede traducirse en el diseño y desarrollo de nuevos dispositivos médicos con funcionalidad avanzada.

diciembre 08/2019 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Así, se ha encontrando que los animales con múltiples copias del gen Glo1 exhibían mayores niveles de ansiedad. Posteriores demostraciones han puesto de manifiesto que el incremento de la ansiedad por Glo1 está mediado por la disminución de los niveles de metilglioxal, según Abraham Palmer, profesor de Genética Humana de la Universidad de Medicina de Chicago, y principal autor de esta investigación que se publica en el último número del Journal of Clinical Investigation (doi:10.1172/JCI61319). «La investigación ha demostrado que Glo1 es la causa del comportamiento ansioso y no solo una correlación».

Receptores GABA
En el estudio también se demuestra que el mayor o menor grado de ansiedad se relaciona, al menos en los ratones transgénicos de laboratorio, con el mayor o menor número de copias de Glo1. Margaret Distler, de la misma universidad, señala que metilglioxal es un potente estimulador de la actividad de los receptores GABA. «GLo1 puede convertirse en una diana útil, incluso para trastornos como la esquizofrenia, autismo y trastornos afectivos».
mayo 20/2012(Diario Médico)

Margaret G. Distler, Leigh D. Plant, Greta Sokoloff, Andrew J. Hawk, Ivy Aneas, Abraham A. Palmer, et. al. Glyoxalase 1 increases anxiety by reducing GABAA receptor agonist methylglyoxal. J Clin Invest. publicado mayo 15/2012.