El estudio, en el cual han participado el Grupo de investigación en Células madre y cáncer del IMIM y médicos y médicas de los servicios de Dermatología y de Anatomía Patológica del Hospital del Mar, ha analizado el efecto de la combinación de los dos tipos de tratamiento sobre el melanoma maligno. En estudios anteriores, los mismos investigadores ya habían demostrado la utilidad de bloquear la expresión del oncogén BRAF, para reducir la capacidad de reparación de las células de cáncer de colon y recto después de recibir tratamiento quimioterápico.

Los investigadores han analizado los dos tratamientos por separado y de forma conjunta en ratones y en células tumorales in vitro. La combinación de los dos abordajes mostró un efecto superior en todos los ensayos después de una semana de tratamiento. A la vez, sus beneficios se mantuvieron una vez finalizado el tratamiento. «Hemos demostrado el potencial terapéutico de la combinación de los dos tratamientos en la erradicación de las células cancerosas. Esta estrategia no solo puede prevenir la aparición de resistencias a alguno de los abordajes, sino que ofrece una nueva perspectiva terapéutica para los pacientes con mutaciones que afectan al oncogén BRAF», analiza el Dr. Lluís Espinosa, investigador del IMIM-Hospital del Mar y del CIBERONC y firmante del estudio.

El estudio también apunta que bajas dosis de quimioterapia, evitando su toxicidad, combinadas con el tratamiento habitual con inhibidores de BRAF, pueden tener un gran efecto sobre la progresión del melanoma metastásico. Además, por el hecho que el tratamiento combinado elimina las células tumorales en lugar de parar su crecimiento, también se evitarían tratamientos largos y la posible aparición de resistencias. Por otra parte, los investigadores creen que este abordaje podría ser aplicado a otros tipos de cáncer, incluyendo algunos subtipos raros de melanoma que actualmente no tienen tratamiento porque no presentan mutaciones en el oncogén BRAF. Los autores del estudio consideran que esta posibilidad es de fácil evaluación, al existir ya los tratamientos, que están siendo utilizados de forma habitual en el tratamiento de diversos tipos de tumores.

En este caso «el mecanismo es simple, al combinar a bajas dosis de quimioterapia, de muy baja toxicidad, con inhibidores de BRAF, dañamos, por una parte, el ADN de la célula con la quimioterapia, y por otra impedimos a la célula repararse gracias a los inhibidores de BRAF. Esto no solo potenciaría el efecto de cada uno de los tratamientos, sino que también podría hacer este efecto irreversible», explica el Dr. Fernando Gallardo, jefe de sección del Servicio de Dermatología y firmante del trabajo. «La evaluación preclínica en los modelos animales con melanomas con la mutación en el oncogén BRAF nos ha permitido validar la eficacia de este nuevo abordaje terapéutico para el tratamiento de este tipo de cáncer», dice el Dr. Alberto Villanueva, investigador del ICO y el IDIBELL que ha liderado los estudios preclínicos.

Uno de los principales problemas para el tratamiento con inhibidores de BRAF, el tratamiento de referencia en esta enfermedad, es que las células cancerosas vuelven a proliferar al adquirir resistencia a este abordaje, ya que el inhibidor solo las para, no las elimina. La posibilidad de utilizar esta combinación con quimioterapia podría eliminar el problema de algunas resistencias y de la recaída a la enfermedad.

 octubre 28/2021 (Dicyt)

Un estudio que se publica en la edición on line de The New England Journal of Medicine (NEJM) desvela que la resistencia adquirida a la inmunoterapia anti PD-1 frente al cáncer puede deberse a defectos en rutas moleculares implicadas en la señalización del receptor de interferón y en la presentación de antígenos.

Un equipo de investigación dirigido por Antoni Ribas, de la Universidad de California en Los Ángeles, ha evaluado los mecanismos que evitan que el sistema inmune de algunos individuos responda a la inmunoterapia antitumoral. El porcentaje de respuesta objetiva y duradera a los inhibidores de PD-1 es del 75 por ciento aproximadamente. Sin embargo, en pacientes sometidos a terapia continuada se han apreciado recidivas tardías después de alcanzar la regresión tumoral en un primer momento.

El trabajo se basó en el análisis de biopsias de cuatro pacientes con melanoma metastásico que habían alcanzado el objetivo inicial de regresión tumoral en respuesta al anti PD-1 pembrolizumab, pero la enfermedad había progresado meses o años después. Se tomaron muestras tanto de las lesiones iniciales como de las que se produjeron tras las recidivas.

El análisis mediante la secuenciación de exoma completo detectó la selección clonal y la proliferación de los tumores con resistencia adquirida. Además, en dos pacientes se apreciaron mutaciones en el gen del receptor de interferón asociado a la cinasa de Janus 1 (JAK1) o a la cinasa de Janus 2 (JAK2). En un tercer paciente se halló una mutación en el gen de la microglobulina beta 2 (B2M).

Las mutaciones en JAK1 y JAK2 tenían como resultado la falta de respuesta al interferón gamma, que se plasmaba en la falta de sensibilidad a sus efectos antiproliferativos en las células tumorales. La mutación en B2M conducía a la pérdida de expresión en superficie del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I.
julio 13/2016 (Diario Médico)

Las células presentadoras de antígeno son las encargadas de iniciar y regular la respuesta inmunitaria frente a patógenos y tumores. Estos, sin embargo, desarrollan mecanismos para escapar al control inmune, silenciando la respuesta de los linfocitos T citotóxicos que eliminan el tumor.

«La generación de células T citotóxicas que pueden ser rescatadas por la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 y anti-CD137 depende de una subpoblación concreta de células presentadoras de antígenos: células dendríticas dependientes del factor de transcripción Batf3, que toman antígenos de las células tumorales y los presentan a los linfocitos T, que así adquieren capacidad antitumoral», según Ignacio Melero, del CIMA y de la Clínica Universidad de Navarra, y codirector del trabajo que forma parte de la tesis doctoral de Alfonso Rodríguez.

Los anti-PD-1 han demostrado su eficacia en melanoma metastásico y cáncer de pulmón no microcítico en primera línea.

Factor predictivo
Según David Sancho, del CNIC y codirector del estudio, «esclarecer la célula presentadora que promueve la respuesta inmune antitumoral ayudaría al diseño de estrategias para elevar la eficacia terapéutica con anticuerpos inmunoactivadores y a buscar biomarcadores que predigan qué pacientes se beneficiarán del tratamiento». A su juicio, el análisis sugiere que estas células dendríticas dependientes de Batf3 pueden ser fundamentales en inmunoterapia tumoral».

Terapia individual
Los profesionales de Navarra coordinan un proyecto europeo, en el que también participa el CNIC, para obtener células presentadoras de antígeno de la sangre de pacientes con tumores mediante técnicas de selección celular y formular vacunas específicas para cada tumor y paciente.
enero 14/2016 (Diario Médico)

La prestigiosa revista New England Journal of Medicine (NEJM)(DOI: 10.1056/NEJMoa1412082) publica en su último número un artículo en el que se demuestra la eficacia de un anticuerpo monoclonal (nivolumab) en el aumento de la supervivencia global y de la respuesta al tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico comparado con tratamiento convencional con quimioterapia (dacarbacina).

Ana Arance, especialista senior del servicio de Oncología del Hospital Clínic, es una de las firmantes de este estudio, el primero en analizar el uso de este fármaco en pacientes no tratados previamente con melanoma diseminado.

La incidencia del melanoma avanzado aumenta año tras año, con 132 000 nuevos casos en el mundo, pero las opciones terapéuticas disponibles son muy limitadas. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de linfocitos PD1, que restaura una respuesta antitumoral mediada por el sistema inmune.

La incidencia del melanoma avanzado aumenta año tras año, con 132 000 nuevos casos en el mundo

Aparte de la quimioterapia convencional, existen dos inhibidores de la vía de señalización celular de las MAP quinasas (MAPK) que han demostrado, en un estudio publicado en el NEJM recientemente y en el que también participó Arance, ser más eficaces administrados en combinación que en monoterapia.

Sin embargo, este tratamiento solo es eficaz en un 40 % de los pacientes: aquellos que tienen melanoma metastásico con una de las mutaciones más prevalentes en este tumor, la mutación BRAF V600E. Este nuevo trabajo se centra en el 60 % de pacientes con melanoma avanzado y no mutado para los que las opciones de tratamiento son aún más limitadas.

El estudio, multicéntrico e internacional, se llevó a cabo con 418 pacientes. De forma aleatoria recibieron el tratamiento con nivolumab o con el agente quimioterápico, la dacarbacina, que se utiliza como tratamiento de primera línea en este tipo de cáncer.

Los resultados demuestran que la supervivencia al año de los pacientes aumenta con el uso del anticuerpo respecto a la quimioterapia –73 % con nivolumab respecto a un 42 % con dacarbacina–, así como también lo hace la respuesta al tratamiento 40 % vs 14 % respectivamente. El riesgo de muerte con este anticuerpo se reduce en un 58 % y los efectos adversos de la medicación son menores y menos graves que con la quimioterapia convencional.

Aunque este trabajo se ha centrado en pacientes que no tenían BRAF mutado, estudios previos han demostrado la eficacia del anticuerpo monoclonal independientemente de si hay o no mutaciones en ese gen. Así, en palabras de Arance, «dada la magnitud de los beneficios clínicos en los pacientes, este nuevo estudio cambiará la indicación en el tratamiento del melanoma avanzado».
noviembre 17/2014 (SNIC)

Caroline Robert, Georgina V. Long, Benjamin Brady, Caroline Dutriaux, Michele Maio, Ana Arance.Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation.Nov 16, 2014

Los resultados del plan de desarrollo clínico de fase III de GlaxoSmithKline (GSK) que evalúa la terapia con las terapias dirigidas, dabrafenib y trametinib, ambos en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600 se han presentado en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago. Los datos del estudio fase III de trametinib también han sido publicados en New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMe1205654).

Tanto el estudio BREAK3 de dabrafenib (inhibidor de BRAF) como el estudio METRIC de trametinib (inhibidor de MEK) han demostrado una mayor supervivencia libre de progresión de la enfermedad estadísticamente significativa en pacientes con melanoma avanzado o metastásico con mutación positiva BRAF V600, frente a los que recibieron quimioterapia. Además, los pacientes del estudio METRIC que recibieron trametinib vivieron significativamente más (supervivencia global, OS) que los sometidos a quimioterapia con dacarbazine. Los datos de supervivencia del estudio BREAK3 aún no son lo bastante maduros.

“Los resultados de los estudios clínicos de dabrafenib y trametinib presentados en el congreso suponen un avance importante hacia el conocimiento de cómo pueden beneficiar estos agentes en investigación a los pacientes con melanoma avanzado y metastásico. Sobre todo, trametinib es el primer inhibidor de MEK que ha demostrado beneficios clínicos en a través de un ensayo clínico de fase avanzada (fase III)”, señaló el doctor Rafael Amado, director de I+D Oncológica de GlaxoSmithKline. “Tenemos previsto la presentación de solicitudes de aprobación para dabrafenib y trametinib como tratamientos en monoterapia y recientemente hemos comenzado un programa de fase III para seguir investigando los efectos del tratamiento combinado en esta enfermedad”.

El estudio BREAK3 contó con la participación de pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600E y comparó dabrafenib con dacarbazine. En el estudio, la terapia con dabrafenib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 70 % (índice de riesgo, HR 0,30; p<0,0001) frente a la quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5,1 meses en el grupo de dabrafenib frente a 2,7 meses en el de dacarbazine. Los efectos adversos más comunes (20 %) en el grupo de dabrafenib fueron hiperqueratosis (37 %), dolor de cabeza (32 %), pirexia (25 % de grado 1/2; 3 % de grado 3), artralgia (27 %), papiloma cutáneo (24 %), alopecia (22 %) y síndrome de eritro-disestesia palmoplantar (20 %). Otras toxicidades cutáneas de interés incluyeron la fotosensibilidad (3 %) y el carcinoma escamoso de piel o queratoacantoma de grado 3 (5 %).

En el estudio METRIC participaron pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación de BRAF V600E o K e incluyó pacientes con un régimen anterior de quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,8 meses en el grupo de trametinib, significativamente superior a los 1,5 meses de la SLP media del grupo de quimioterapia, con una reducción del 55 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (HR 0,45; p<0,0001) en el grupo de trametinib. Además, los pacientes del grupo de trametinib lograron una mayor tasa de supervivencia global (OS) en el análisis provisional (HR 0,54;p=0,0136). Los efectos adversos más comunes (20 %) en el grupo de trametinib fueron rash cutáneo (57 %), diarrea (43 %), cansancio (26 %) y edema periférico (26 %). Otros efectos adversos asociados a trametinib en este estudio incluyeron hipertensión (15 %), corioetinopatía (< 1 %) y un descenso en la disfunción de la fracción de eyección/ventricular (7 %).

En el Congreso también se han presentado los resultados adicionales de otros estudios en fase temprana de ambos fármacos en investigación, incluido un estudio fase II de dabrafenib en pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600 con metástasis concurrentes en el cerebro y un estudio fase I/II de la combinación de dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600.

En todos ellos, se seleccionó a los pacientes a partir del estado de mutación BRAF de su tumor. Response Genetics Inc (RGI) realizó las pruebas de manera centralizada. Los resultados de estos estudios llaman la atención sobre el papel decisivo del diagnóstico complementario en la identificación precisa de los pacientes que pueden beneficiarse de estos fármacos. GSK y bioMerieux han colaborado en el desarrollo de un ensayo diagnóstico complementario que identifica específicamente las mutaciones BRAF V600 (V600E y V600K) en muestras de tumores y se prevé presentar la solicitud de aprobación precomercialización a la FDA en un futuro próximo.
junio 10/2012 (Jano.es)

Keith T. Flaherty, Caroline Robert, Peter Hersey,  Paul Nathan,  Claus Garbe,  Mohammed Milhem, et.al. Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. NEJM, publicado junio 4/2012.