Se puso a prueba el trióxido de arsénico en células de una de las variedades más agresivas de este tipo de tumores y el mismo exhibió resultados prometedores en la eliminación de las células tumorales, además de volverlas más sensibles a la radioterapia.

Este estudio, publicado en la revista Scientific Reports, contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Los meduloblastomas se dividen actualmente en 12 subgrupos, de acuerdo con sus características moleculares que también indican el pronóstico. Uno de los grupos con peor pronóstico es el que se conoce como SHH con mutación somática en el gen TP53, en cuyo tratamiento se combina la quimioterapia y la radioterapia, dice Paulo Henrique dos Santos Klinger, primer autor del artículo, fruto de su investigación de maestría en la FMRP-USP con beca del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil.

Este estudio integra el proyecto intitulado “La interacción entre blancos terapéuticos emergentes y las vías de desarrollo asociadas a la tumorigénesis, con énfasis en las neoplasias de niños y adolescentes”,  coordinado por Luiz Gonzaga Tone, docente de la FMRP-USP.

En este proyecto se enfocó la investigación en profundidad de la desregulación de las vías de señalización que controlan el desarrollo embrionario normal y su interrelación con el comienzo y la progresión del cáncer en la infancia y en la juventud, explica el investigador.

En niños, la radioterapia en el cerebro puede dejar graves secuelas cognitivas, endocrinas y de locomoción. De allí la búsqueda de tratamientos que disminuyan o eliminen la necesidad de irradiación.

En el estudio, los investigadores seleccionaron distintos linajes de células tumorales del subtipo SHH y testearon diferentes dosis de trióxido de arsénico, un fármaco que se emplea en el tratamiento de la leucemia mieloide. Asimismo, probaron una combinación de este tratamiento con distintas dosis de irradiación.

El fármaco por sí solo logró eliminar a las células tumorales e incluso evitar la formación de nuevas colonias celulares. Y sus efectos se potenciaron cuando se combinó el medicamento con la irradiación. Al aplicárselo en células sanas, mostró escaso efecto tóxico.

El trióxido de arsénico por sí solo podría incluso erigirse como un tratamiento para portadores de meduloblastoma de hasta tres años de edad, y podría explorarse su acción combinada con quimioterapéuticos clásicos contra meduloblastomas. A los niños de esa franja etaria no puede tratárselos con radioterapia en el cerebro a causa de los daños irreversibles que puede provocar la radiación en el sistema nervioso.

Mutación

La elección de esta droga obedeció al hecho de que se la conoce porque bloquea la misma vía de señalización celular, denominada SHH, en la leucemia. Esencial durante la génesis del embrión humano, la SHH es desactivada cuando culmina la embriogénesis. Cuando se reactiva, por motivos que aún se desconocen, termina derivando en ciertos tipos de cáncer, tales como algunos de piel, meduloblastomas y distintos tipos de leucemia.

Otra ventaja del trióxido de arsénico residió en su capacidad de penetración en la barrera hematoencefálica, que es la estructura que protege al sistema nervioso central contra las sustancias potencialmente tóxicas presentes en la sangre. Estudios previos demostraron que, en los meduloblastomas, la penetración fue razonable, explica Elvis Terci Valera, médico asistente del hospital escuela (Hospital de Clínicas) de la FMRP-USP y docente del posgrado del Programa de Salud de Niños y Adolescentes de la institución, quien coordinó el estudio.

Normalmente, los meduloblastomas del grupo SHH tienen un pronóstico intermedio, con la mitad de los pacientes que responden bien al tratamiento. Sin embargo, cuando ocurre la mutación somática en el gen TP53, el pronóstico es peor. Sucede que ese gen tiene la función de chequear la vía SHH, y puede corregir eventuales alteraciones que llevan al cáncer.

La mutación germinativa en ese gen apunta hacia el llamado Síndrome de Li-Fraumeni, que se caracteriza por un conjunto de factores clínicos que generalmente comprenden la pérdida de la función del gen TP53 que aumenta las posibilidades de aparición de distintos tipos de tumores”, dice Dos Santos Klinger. Entre los niños y los adolescentes que padecen este síndrome se registra una frecuencia aumentada del surgimiento de meduloblastomas, particularmente del subgrupo SHH.

Los investigadores ahora pretenden poner a prueba el medicamento en modelos animales, con el fin de verificar si los resultados serán los mismos. En caso positivo, el tratamiento podría testearse futuramente en humanos.

 julio 29/2020 (Dicyt)

Referencia:

Dos Santos Klinger, P.H., Delsin, L.E.A., Cruzeiro, G.A.V. et al. Arsenic Trioxide exerts cytotoxic and radiosensitizing effects in pediatric Medulloblastoma cell lines of SHH Subgroup. Sci Rep 10, 6836 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-63808-9

Este nuevo método tiene una precisión similar a la de las caras tecnologías de secuenciación de última generación y aporta a la toma de decisiones concernientes al mejor tratamiento, aun en países con pocos recursos.

Los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, salieron publicados en la revista Acta Neuropathologica Communications.

Los investigadores analizaron tumores de 92 pacientes con edades entre 1 y 24 años atendidos en tres hospitales de São Paulo: el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, dependiente de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina del campus principal de la USP,  en la ciudad de São Paulo, y el Centro Infantil Boldrini, Campinas.

Para ello emplearon el método conocido como PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en tiempo real (qPCR), que requiere el uso de un equipo que cuesta en promedio 30 mil dólares y que es bastante común en laboratorios de genética y en algunos hospitales brasileños, de acuerdo con Gustavo Alencastro Veiga Cruzeiro, quien realizó este trabajo durante su doctorado en la FMRP-USP, con beca de la FAPESP.

En una primera ronda, los científicos verificaron la expresión de 20 genes asociados a los meduloblastomas, dos menos que los normalmente analizados con las tecnologías más caras, como el NanoString nCounter. El costo del análisis de cada muestra fue igual en todas las tecnologías: 60 dólares, un valor idéntico al de las tecnologías de alta precisión disponibles para la evaluación de la expresión de los genes en tumores, de manera tal de permitir su clasificación en subgrupos.

Pero los investigadores fueron más allá: observaron también mediante qPCR que la expresión de tan solo seis genes claves en las muestras tumorales era suficiente para definir a qué grupo pertenecían. Y de este modo, el costo bajó a 26 dólares por muestra.

Los resultados se confirmaron mediante el empleo de un programa de computadora y con la aplicación de un algoritmo en 763 muestras de meduloblastomas, depositadas en un banco de datos y previamente clasificadas en institutos internacionales.

Por último, se enviaron 11 muestras aleatorias de las 92 recolectadas en Brasil al Hospital Infantil de Zúrich, en Suiza, y al Centro de Cáncer DKFZ de Heidelberg, en Alemania, para su análisis con las tecnologías más caras que se aplican como rutina. Los análisis fueron autorizados por los donantes de las muestras.

“Los equipos utilizados en los países desarrollados para la clasificación tienen un valor aproximado de 280 mil dólares en América del Sur. Los insumos utilizados en los análisis también tienen un precio elevado. Esto hace bastante onerosa la identificación del subgrupo en el cual los tumores se insertan, a los efectos de determinar el tratamiento más adecuado”, dijo Alencastro Veiga Cruzeiro.

Esta investigación forma parte del Proyecto Temático intitulado “La interacción entre blancos terapéuticos emergentes y vías de desarrollo asociadas a la tumorigénesis, con énfasis en neoplasias de niños y adolescentes”, coordinado por Luiz Gonzaga Tone, docente de la FMRP-USP.

“El objetivo de este proyecto consiste en obtener nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis de algunos tumores pediátricos y las posibles interacciones en las vías moleculares de desarrollo, en busca de viabilizar mejores criterios de clasificación y de abordaje del tratamiento. En el caso de los meduloblastomas, vimos que el criterio de clasificación molecular resulta fundamental”, dijo Tone, quien coordina el Grupo de Investigación en Oncología Molecular Pediátrica (GPOMP).

El protocolo estándar para el tratamiento de los meduloblastomas, que pueden afectar diferentes áreas del cerebelo, normalmente consiste en la remoción quirúrgica del tumor, la quimioterapia y radioterapia.

Con todo, se han descrito recientemente cuatro variedades de estos tumores que demandan terapias con distintos grados de agresividad. Dos de ellas responden mejor al tratamiento.

Entre los pacientes con tumores del subgrupo conocido como WNT, la sobrevida puede ser de hasta un 90% al cabo de cinco años de la culminación del tratamiento, lo cual constituye un pronóstico considerado muy bueno. Por ende, a ese grupo puede aplicársele una carga menor de radiación o incluso puede dejarse de lado este tipo de terapia, que puede dejar secuelas tales como problemas de desarrollo, de cognición, de locomoción y de habla.

La segunda variedad tumoral, conocida como SHH, tiene un pronóstico intermedio: algunos de los pacientes responden bien al tratamiento; otros no tanto. El tratamiento más sugerido en esos casos es la llamada terapia diana, con inhibidores específicos de una proteína clave. Sin embargo, estudios existentes muestran que algunos de los pacientes aún no responden a este tratamiento en razón de la diversidad existente en la población de células de este tipo de tumores.

Las otras dos variedades son conocidas como Grupo 3 y Grupo 4 y son las que producen más metástasis. Por este motivo, requieren un abordaje más agresivo de tratamiento. Pero aún se conoce poco acerca de la biología de estos subgrupos.

“En Brasil no se aplica ese abordaje molecular que se emplea en Suiza, Alemania y Canadá, entre otros países. En dichos países se efectúa la verificación del subgrupo del tumor y luego se opta por un tratamiento de mayor o menor intensidad”, dijo Alencastro Veiga Cruzeiro, quien actualmente realiza una pasantía posdoctoral en el Massachusetts General Hospital, de la Harvard Medical School, en Estados Unidos, con el apoyo de la FAPESP.

En Brasil, según Alencastro Veiga Cruzeiro, los pacientes con meduloblastomas siguen básicamente el mismo protocolo de tratamiento, con resección, quimioterapia y radioterapia, a excepción de algunos casos, tales como los de niños con menos de tres años.

De este modo, un paciente del grupo WNT, por ejemplo, el cual quizá no necesite radioterapia, termina siendo objeto de un tratamiento que sería recomendable para una persona con riesgo de metástasis. Aun cuando elimine el tumor, este tratamiento puede afectar la calidad de vida del niño para siempre.

Con todo, Alencastro Veiga Cruzeiro advierte que no siempre la qPCR permite arribar a un resultado preciso. Existe entre un 5% y un 10% de probabilidades de que este método no clasifique al tumor en ningún grupo. Pero esos casos corresponden a una minoría con la cual deben aplicarse los métodos más onerosos.

“En países de Latinoamérica, África y la India, con este método de bajo costo se puede clasificar satisfactoriamente a la mayor parte de esos tumores y suministrar información importante para la toma de decisiones clínicas”, dijo.

julio 28/ 2019 ( FAPESP)

Un equipo multicéntrico internacional, con participación el Hospital San Juan de Dios de Barcelona, identifica nuevas alteraciones genéticas del meduloblastoma.

La secuenciación genómica detallada del meduloblastoma, que supone el 75 por ciento de todo el cáncer del sistema nervioso central infantil, aporta pistas que podrían conducir a nuevos tratamientos, según destacan los artífices de este análisis que se publica en Nature.

Investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital (Estados Unidos) han descubierto que un tratamiento ya usado en el cáncer de piel podría ser efectivo contra el meduloblastoma, concretamente contra el subtipo SHH. Los resultados se publicaron en «Journal of Clinical Oncology«.

Una terapia dirigida y usada para tratar el cáncer de piel avanzado es también efectiva contra el más común subtipo de tumor cerebral meduloblastoma en adultos y estaría considerado para tratamiento de pacientes de nuevo diagnóstico, según el estudio liderado por St. Jude Children’s Research Hospital (Estados Unidos) y publicado en «Journal of Clinical Oncology«.

El fármaco, llamado vismodegib, está diseñado para bloquear a la proteína clave en la vía del Sonic Hedgehog (SHH). La vía está activa normalmente durante el desarrollo fetal e inapropiadamente activa en aproximadamente un 30 % de los tumores de meduloblastoma, incluyendo alrededor del 60 % de tumores en adultos y del 25 % de tumores en niños.

Subitpo SHH
El meduloblastoma se desarrolla en el cerebelo en la base del cráneo, comprende cuatro diferentes subtipos, cada uno con diferentes alteraciones genéticas, y es el más común de los tumores malignos cerebrales en pediatría, pero menos común en adultos.

«A pesar de que era decepcionante que no todos los pacientes con el subtipo SHH meduloblastoma se beneficiarán, para los pacientes correctos estos resultados marcan el inicio de la nueva era en terapia dirigida», dijo Giles Robinson, primer autor y miembro ayudante del St. Jude Departament of Oncology. Además considera que es importante seguir con la investigación para «identificar las alteraciones genéticas que definen quienes son los pacientes adecuados».

Este Consorcio estudio Pediátrico del Tumor Cerebral comprendió estudios clínicos de fase II que incluyeron a 31 adultos y 12 niños con meduloblastoma avanzado. Todos los participantes tuvieron meduloblastoma que persistió o volvió siguiendo los tratamientos standard con cirugía, radiación y combinación con quimioterapia. Con esta terapia el tumor disminuyó o desapareció completamente en 8 semanas o más en cuatro participantes del estudio, incluyendo tres adultos, siguiendo el tratamiento con vismodegib. En 13 pacientes, o en el 41 % de los participantes con SHH meduloblastoma, la enfermedad se estabilizó y los tumores pararon de crecer a lo largo de más de 17 meses durante la terapia con vismodegib.

Utilidad
Los descubrimientos han hecho posible que este fármaco se incluyese en las pruebas del St. Jude Clinical para nuevos diagnósticos de meduloblastoma en pacientes pediátricos con una edad comprendida entre los 3 y los 22 años.

Un detalle del análisis molecular de pacientes con tumor en este estudio confirmó las sugerencias científicas de que la localización de las alteraciones genéticas en la vía SHH ayudó a predecir la sensibilidad, algo no evaluado sistemáticamente hasta ahora. El fármaco está diseñado para inhibir el smoothened, que es una proteína clave en la vía del SHH. Los tumores sensibles al vismodegib estaban presentaban alteraciones en los genes PTCH1, los cuales preceden al gen que codifica al smoothened de la vía SHH.

Supervivencia bajo perfil
«Esto significa que se necesitó un perfil completo del Sonic hedgehog meduloblastoma para identificar a los pacientes que se beneficiarán de vismodegib», afimó Robinson. También ayudó a desarrollar terapias en combinación para superar o evitar la resistencia a compuesto.

La supervivencia total para los pacientes con SHH meduloblastoma es del 70 %, pero la perspectiva es triste para aquellos con enfermedad recurrente. . «La gran esperanza es que las terapias dirigidas ayudarán a más pacientes a sobrevivir con pocos efectos secundarios a largo plazo», concluyó Robinson.
julio 31/2015 (Diario Médico)

La revista especializada en biología molecular Cell divulgó que el bloqueo del factor de crecimiento placentario PlGF condujo a la regresión de los cuatro subtipos del meduloblastoma en ratones.

Los resultados del equipo del Hospital General de Massachussets, Estados Unidos, liderado por Rakesh Jain, proponen usar anticuerpos contra el PlGF como nuevo enfoque terapéutico para este cáncer pediátrico.

Los meduloblastomas representan la quinta parte de los tumores cerebrales pediátricos, es 10 veces más común en niños que en adultos y requiere tratamientos agresivos, con cirugía, quimioterapia y radioterapia.

Si bien dicha terapia mejora la supervivencia de los pacientes, puede tener efectos secundarios a largo plazo en el desarrollo conductual y neurológico de los enfermos más jóvenes.

De ahí la importancia que los científicos conceden a la búsqueda de métodos menos perjudiciales, y que motivó el inicio de experimentos para bloquear la angiogénesis, formación de vasos sanguíneos a partir de otros existentes, en tumores adultos.

Jain y su colega Steele Lei Xu descubrieron que el tratamiento con varios anticuerpos contra el PlGF redujo el crecimiento tumoral y su diseminación, y aumentó la supervivencia de los animales, aún sin inhibir la angiogénesis.

«Nuestro descubrimiento apoya la excitante posibilidad de que los bloqueos del PlGF en el meduloblastoma podría ser más eficaz y con menos efectos secundarios para los pacientes», acotaron.
marzo 1/2013  (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Matija Snuderl, Ana Batista, Nathaniel D. Kirkpatrick, Carmen Ruiz de Almodovar, Lars Riedemann, Elisa C. Walsh, et. al. Targeting Placental Growth Factor/Neuropilin 1 Pathway Inhibits Growth and Spread of Medulloblastoma. Cell 152(5) pp. 1065 – 1076.

Un equipo internacional de científicos descubrió que el meduloblastoma, el tumor cerebral maligno más frecuente en niños, tiene distintas mutaciones genéticas cuando se trata de un tumor primario o cuando ya se ha extendido a otras partes del cuerpo.

Los menores afectados por este cáncer, que surge en el cerebelo y se expande rápidamente a la médula espinal y el cerebro, reciben en la actualidad el mismo tratamiento tanto si el tumor es primario como si ya está en metástasis.

Aunque el 30 % de los niños ya sufre metástasis cuando son diagnosticados por primera vez, su tratamiento se determina sólo a partir de los marcadores genéticos hallados en el tumor principal.

Esto se debe a que hasta ahora los oncólogos habían considerado que las células del meduloblastoma primario eran muy similares o incluso idénticas a las de un cáncer en fase de metástasis.

Sin embargo, este estudio -llevado a cabo por la Universidad británica de Newcastle y el Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá)- muestra ahora que se producen mutaciones genéticas diferentes en las dos fases del tumor, lo que sugiere que cada uno de ellos debe recibir diferentes tratamientos.

El error a la hora de detectar las diferencias entre estos dos estadios del tumor podría estar minando la tasa de supervivencia de las terapias actuales, que actualmente se sitúa en el 60 %, explicó el neurocirujano y líder de la investigación, Michael D.Taylor, del equipo canadiense.

Este hallazgo «explica por qué algunos niños no experimentan ninguna mejoría con los tratamientos para su meduloblastoma. Todos pensábamos que las terapias basadas en los análisis del tumor primario tendrían un impacto en todos los tejidos afectados por la enfermedad», añadió Taylor.

En los ratones, los científicos detectaron que ambos tipos de tumores parecían ocupar dos «compartimentos» genéticos distintos, fruto de mutaciones en secuencias de ADN distintas que tenían lugar tras la metástasis.

Descubrieron así que, en general, tanto los tumores primarios como los metastásicos compartían sólo unas pocas mutaciones genéticas, y que algunas sólo estaban presentes en una de las fases del tumor.

Esto significa que si el cáncer se extiende, las metástasis son muy similares genéticamente entre sí, pero muy distintas del tumor que las originó.

Los autores observaron estas mismas diferencias en humanos, al estudiar todos los casos de este cáncer que pasaron en la última década por el Hospital para Niños Enfermos de Toronto.

El descubrimiento requiere ahora una investigación más profunda ya que el equipo debe identificar aún cuáles de esos genes mutan con suficiente frecuencia en los humanos como para que sirvan de diana de futuras terapias.

Sin embargo, Taylor se mostró optimista de que este hallazgo pueda incrementar la tasa de supervivencia y disminuir los efectos secundarios de los actuales tratamientos convencionales.

En este momento, la terapia estándar para los niños que sufren este tumor consiste en radiación sobre todo el cerebro y la médula espinal, junto con quimioterapia, lo que perjudica el desarrollo de su sistema nervioso.
Febrero 15/2012 Londres, (EFE).-

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Xiaochong Wu, Paul A. Northcott, Adrian Dubuc, Adam J. Dupuy, David J. H. Shih, Michael D. Taylor.Clonal selection drives genetic divergence of metastatic medulloblastoma. Nature.15 Feb 2012 .

Marzo 8, 2011, Jano

Chicago, Estados Unidos, junio 7/2010  (AFP)