Que el reloj interno de los seres vivos (organismos multicelulares, plantas, animales,…) está en sintonía con el movimiento de la Tierra, con el día y la noche y las estaciones del año, es una evidencia cuyo estudio permitió a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young ganar el Premio Nobel de Medicina de 2017.

En concreto, fueron galardonados por descubrir los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano (diurno-nocturno, veinticuatro horas) y/o circanual (cuatro estaciones, doce meses). Este fenómeno biológico viene de muy lejos: de cuando, antes de que la atmósfera tuviera su actual composición, la Tierra ya giraba sobre su eje y alrededor del Sol provocando un patrón de luz y oscuridad que influyó en la vida desde el principio.

El campo de investigación abierto por el fenómeno del ciclo circadiano/circanual es enorme, pero también son muchos los científicos interesados por él. Es el caso de Manuel Irimia, director del Grupo de Transcriptómica del Desarrollo y Evolución de los Vertebrados, y Roderic Guigó, director del Programa de Bioinformática y Genómica, ambos del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona. Aprovechando sus respectivas áreas de conocimiento y experiencia (Guigó participó en el Proyecto Genoma Humano y en proyectos de genomas de otras muchas especies, así como en el Encode) y sin financiación específica para este asunto, estos dos científicos son coautores de un artículo publicado en PLOS Biology, que amplía la lista de genes ya conocidos con variación circadiana y proporciona el primer listado exhaustivo de genes con variación estacional en cada tejido humano.

Porque hay que tener en cuenta, según explica a este diario Irimia, que hay un reloj biológico centralizado en el organismo que influye sobre pequeños relojes biológicos en cada tejido y órgano, y que cada uno de ellos tiene sus propias variaciones de la expresión génica en relación con el día y la noche y la estación del año. Por ello, pulmón y el corazón son más sensibles a los ciclos diurnos-nocturnos; y el cerebro y las gónadas, a los cambios estacionales. La investigación también desvela cuándo se producen los cambios: por ejemplo, la expresión génica en los testículos aumenta en otoño y disminuye en la primavera.

Su lista de 1 748 genes con patrón estacional consistente en múltiples tejidos se distribuyen de esta forma: 308 en primavera, 361 en verano, 1 072 en otoño y 322 en invierno

El mismo estudio ha permitido observar que la variación de doce meses tiene un tamaño de efecto parecido a la variación de 24 horas. La mayor proporción de genes estacionales se encuentran en los testículos (25,6 %), uno de los tejidos con menor proporción de genes día-noche, seguido de múltiples subregiones del cerebro. En contraste, el ventrículo izquierdo del corazón muestra el nivel más bajo de estacionalidad (2,8 %).

Herramientas de ‘big data’ y ‘data science’

Con herramientas de big data y data science, en un estudio in silico (hecho por computadora o vía simulación computacional), estos autores analizaron millones de datos de expresión génica de 46 tejidos humanos distintos; es decir, midieron los cambios en la actividad de los genes dentro de las células en los diferentes tipos de tejidos.

Los datos fueron proporcionados por 932 donantes del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx).Se trata de un banco de tejidos y base de datos utilizados por la comunidad científica para explorar los efectos de la expresión y variación génica en la salud y la enfermedad humana.

Los citados científicos del CRG lo usaron para evaluar el impacto de la variación circadiana (día y noche) y circanual (estaciones) en la expresión génica en todo el cuerpo humano.

Informa el CRG de que las mediciones para el proyecto GTEx se toman en el momento en que un donante muere, y se incluyen la hora y la estación del año de cada muerte en los metadatos. A diferencia de otros estudios que solo pueden inferir el momento de la muerte, los datos de GTEx proporcionan el tiempo exacto, una medida que es importante para la validez de los hallazgos.

Irimia precisa que el artículo del que es coautor, posiblemente, sea enmendado o ampliado por otros similares que usen mejores estadísticas y algoritmos, pero que este, por sí mismo, ya permite especular acerca de posibles futuros usos.

Por ejemplo, la variación circadiana y circanual dentro de cada tejido humano incluye genes que son dianas terapéuticas para cáncer y que podrían beneficiarse de los cambios de las dosis del tratamiento en función de la estación del año. Y los ensayos clínicos de nuevos fármacos podrían apoyarse en los listados de genes relacionados para observar en qué momento del día y del año los resultados en salud de las nuevas terapias son mejores y/o si hay que ir cambiando dosis.

Además, los autores del estudio compararon su lista de 445 genes diurnos-nocturnos y la lista de 1 748 genes estacionales con una base de datos que incluye genes que sirven como dianas terapéuticas para fármacos que tratan varios tipos de enfermedades.

Encontraron que 91 genes diurnos-nocturnos (20%) son dianas para 1 071 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en el momento adecuado del día. También encontraron que 307 genes estacionales (18 %) son dianas para 2 632 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en la estación óptima: verano, otoño, invierno o primavera. Esto incluye 11 fármacos contra el cáncer, por ejemplo, el bortezomib, que se dirige a 16 genes estacionales, y el cisplatino, que se dirige a 15. La lista también incluye un fármaco contra el cáncer que sigue en fase de ensayo clínico.

El papel esencial de los ‘genes reloj’

Los autores del CRG también han hecho una lista de 445 genes con un patrón consistente diurno o nocturno en múltiples tejidos. En ese listado incluyen los llamados genes reloj, conocidos porque desempeñan un papel esencial en el ritmo circadiano y porque controlan cuándo los humanos están despiertos y activos. Irimia destaca que la variación de expresión de los genes reloj también se conserva en los babuinos y los ratones, aunque en este último caso el reloj está invertido por tratarse de un animal nocturno.

Entre los genes no reloj los autores ponen de relieve estos dos: el THRA, porque es un receptor de la hormona tiroidea que alcanza su punto máximo por la noche en 15 tipos diferentes de tejidos humanos, y el TRIM22, porque alcanza su punto máximo durante el día y es conocida por activarse en respuesta a las infecciones virales, restringiendo su capacidad de replicación (por ejemplo, inhibiendo la transcripción del VIH-1).

En el listado de genes con variación estacional figura la expresión del GLTSCR1 (Glioma tumor suppressor candidate region gene 1), que aumenta en otoño en 16 tipos diferentes de tejidos, incluso en el hemisferio cerebral. El GLTSCR1 está vinculado con trastornos de discapacidad intelectual.

Y también se incluye la expresión de los astrocitos, células que sostienen las neuronas, aumentan en otoño e invierno y generalmente disminuyen en verano. Según sugieren los autores del CRG, futuros estudios podrían evaluar el impacto funcional de este hallazgo y si está relacionado con los patrones estacionales de las enfermedades psiquiátricas y cerebrales.

Dice Irimia que este estudio no va a continuar, aunque no descartan volver a trabajar en él. No obstante, las evidencias al respecto van a seguir aumentando: otro estudio, en este caso suizo, publicado en Science también arroja datos sobre cómo el reloj circadiano modula la fisiología humana utilizando, al igual que el trabajo del CRG, los datos del GTEx.

febrero 20/ 2023 (Diario Médico)

El trabajo, recientemente publicado por la revista Cell Metabolism aborda de forma crítica y equilibrada la idea cada vez más establecida de que los astrocitos, que constituyen una clase de células cerebrales no neuronales, pero en estrecho contacto con las neuronas, “cooperan activamente con la función neuronal, de modo que a través del metabolismo energético modulan la actividad cerebral y la conducta del individuo”, explica el catedrático a Comunicación USAL.

En la revisión, los científicos describen, además, el impacto de estos mecanismos en el mantenimiento de la salud, dada la evidencia que demuestra que “los fallos en sistemas concretos de cooperación metabólica astrocito-neurona desencadenan enfermedades neurológicas y endocrinas”, subrayan. Así, en el estudio se detallan los mecanismos moleculares más plausibles que proporcionan la base científica que sustenta esta idea, una considerable parte de los cuales “son el resultado de nuestras contribuciones en la Universidad de Salamanca a lo largo de los años”, destaca Bolaños.

Colaboración con la Universidad Paris-Saclay

Los grupos de investigación de Bolaños y Bonvento abordan desde sus respectivas universidades los aspectos metabólicos de la función cerebral desde aproximaciones experimentales distintas, pero complementarias. Motivo que determinó la colaboración científica internacional entre ambos para la ejecución de este estudio. Al respecto, el catedrático de la Universidad de Salamanca señala que, “llevamos colaborando desde hace más de 5 años, lo que ha dado como fruto la publicación de diferentes trabajos de mi equipo en revistas como Nature (2020), Nature Metabolism (2019) o Proceedings of the National Academy of Science of USA (PNAS) (2016)”.

En este sentido, cabe recordar que el laboratorio del profesor de la USAL está especialmente interesado en avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan la homeostasis energética y redox en las células del sistema nervioso central. Concretamente, su grupo estudia las proteínas y vías de señalización responsables de la adaptación del metabolismo neuronal a la continua y alta demanda energética y antioxidante impuesta por la neurotransmisión.

septiembre 17/2021 (Dicyt)

La enfermedad de Crohn es una patología inflamatoria intestinal que surge de la incidencia de factores ambientales sobre individuos genéticamente susceptibles.

Si bien la enfermedad es inicialmente episódica, con el tiempo suele evolucionar a crónica y refractaria, con complicaciones graves que requieren cirugía.

El tratamiento se basa en la administración sintomática de agentes antiinflamatorios e inmunosupresores, pero no existe actualmente una terapia realmente curativa.

Esta falta de alternativas se debe en parte al desconocimiento casi completo de los mecanismos patogénicos implicados. Recientemente se han identificado diferentes alteraciones genéticas que están asociadas con esta patología, abriendo un panorama completamente nuevo en el estudio de la enfermedad.

Aunque las disfunciones moleculares introducidas por la mayoría de estos genes de riesgo todavía se desconocen, es de esperar que un mayor conocimiento de estos mecanismos favorezca el desarrollo de formas de prevención y terapia realmente efectivas.

Ahora, el grupo de investigación dirigido por el Dr. Felipe X. Pimentel-Muiños en el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca) ha demostrado que una de las variantes genéticas que incrementa el riesgo de sufrir la enfermedad (la forma T300A de ATG16L1) es incapaz de unirse a la molécula TMEM59 en la que el laboratorio está trabajando desde hace algún tiempo.

Este defecto hace que ATG16L1 no pueda ser activada apropiadamente en respuesta a las infecciones bacterianas. De esta manera, las células que albergan el gen alterado no pueden defenderse con eficacia de la infección a través de un mecanismo denominado autofagia en el que tanto ATG16L1 como TMEM59 están involucrados.

Esta incapacidad provocaría mayor susceptibilidad a la infección por parte de la flora bacteriana intestinal y la aparición del proceso inflamatorio que caracteriza a la enfermedad. Los resultados del estudio se publican en Nature Communications.

El laboratorio ha identificado también el elemento proteico que es responsable en TMEM59 de unirse a ATG16L1, y ahora se está planteando utilizar esta información para encontrar otras proteínas similares capaces de regular ATG16L1 y cuya función normal también pueda verse alterada en presencia de ATG16L1-T300A.

Estas proteínas podrían estar vinculadas a otros defectos celulares causados por el gen de riesgo y que actualmente son de naturaleza desconocida. “El objetivo global a medio plazo es identificar el catálogo completo de proteínas activadoras de ATG16L1 que sufren alteraciones funcionales en presencia del gen patológico”, asegura el Dr. Pimentel. “Sabemos que existen estas moléculas, y tanto ellas como las funciones intracelulares en las que están involucradas aportarán información muy valiosa sobre los mecanismos celulares que favorecen el desarrollo de la enfermedad. Tenemos una magnífica oportunidad de dar un salto cualitativo en nuestro conocimiento de cómo se inicia la enfermedad de Crohn”, concluye.

El estudio ha contado con importante colaboración internacional con investigadores del Massachussets General Hospital (Universidad de Harvard) y la Universidad de Indiana en Estados Unidos, y ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Castilla y León, la Fundación Solórzano y el Broad Medical Research Program, un programa científico de la fundación estadounidense The Broad Foundation que está especializado en apoyar la investigación en las enfermedades inflamatorias intestinales.

junio 10/ 2016 (JANO)