7 de febrero 2024| Fuente: EFE| Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Este hallazgo puede marcar un hito en el desarrollo de fármacos de nueva generación

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer. Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.    El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando. El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50 por ciento de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad. Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza.

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Nueva diana terapéutica

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de nuevos fármacos

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho. El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Referencia

Cuesta-Hernández H N, Contreras J, Soriano-Maldonado P, Sánchez Wndelmer J, Yeung W, Martín Hurtado A, et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nat Commun[Internet].2023[citado 4 nov 2023]; 6548. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

6 noviembre 2023 | Fuente: CNIO| Tomado de Noticias

Por influencias hereditarias una persona podría sufrir obesidad, pero los genes no explican mucho la diferencia de peso entre las personas miembros de una misma familia, aunque los gemelos idénticos muchas veces son el mejor ejemplo.

 Investigadores alemanes describieron, en un artículo publicado en la revista especializada Science, el descubrimiento de un mecanismo molecular para la obesidad que podría explicar por qué el peso podría ser diferente hasta en los hermanos idénticos.

Especialistas consideran que la variación de peso se explica por los cambios en el microbioma del intestino y por modificaciones epigenéticas, alteraciones en la actividad de los genes que no alteran la secuencia del ADN.

 Los cambios epigenéticos se producen cuando las moléculas se adhieren al ADN o a las proteínas que lo envuelven formando conjuntos de genes, propiciados por factores en el medio ambiente y pueden transmitirse de una generación a la siguiente.

 Sin embargo, debido a que los cambios epigenéticos que promueven la obesidad en las personas sigue siendo poco clara, el fisiólogo J.Andrew Pospisilik, del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo, Alemania, decidió investigarlo.

 Pospisilik y su equipo notaron un extraño patrón de aumento de peso en algunos ratones mutantes, que tenían una sola copia de un gen llamado Trim28, la mayoría de los roedores eran obesos y otros muy delgados, con muy pocos en el medio.

 Para descubrir por qué, los científicos midieron la actividad de los genes en esos animales, ya que el Trim28 controla la actividad de otros genes, por lo que es un modificador de la epigenética.

 En los ratones obesos, la actividad de un conjunto de interacción de genes fue rechazada. Estudios previos han implicado a esos genes en el control de peso corporal y algunos se activan en las células de grasa y en el hipotálamo, el área del cerebro que desencadena el hambre.

 Las funciones de los genes siguen siendo incierta, pero Pospisilik y sus colegas estiman que el Trim28 ayuda a formar un interruptor epigenético que puede lanzar la obesidad mediante la supresión de estos genes.

 La cuestión que los investigadores se plantearon a continuación es si el mismo mecanismo fomentaría la obesidad en los seres humanos, después de todo los ratones tienen una sola copia del Trim28, mientras que las personas tienen dos.

 Para averiguarlo, el equipo tomó muestras de grasa de niños que se encontraban en el hospital para cirugía y encontraron que la actividad del Trim28 fue anormalmente baja en los niños que tenían obesidad.

 «Hay un subgrupo de niños que se parecen mucho a los ratones obesos» en sus mediciones de Trim28, señala Pospisilik.

 Los investigadores también analizaron los datos de 13 pares de gemelos idénticos en el que uno era delgado y otro obeso, y descubrieron que la actividad de ese gen estaba aún más disminuida en el hermano con más kilogramos de peso.

 «Demostramos que se puede tener un fuerte fenotipo (la obesidad) sin ninguna base genética», afirma Pospisilik tras explicar que antes se solía pensar que los efectos epigenéticos podían modificar el peso de las personas por sólo unos pocos kilogramos.

 Otros especialistas recibieron con agrado este descubrimiento que podría contribuir a la búsqueda de vías para prevenir o, bien, revertir la obesidad.

marzo 06/2023(Notimex) – Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2016. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La actividad de ciertos grupos de linfocitos que influyen en el funcionamiento de las vías respiratorias podría tener que ver con la aparición del asma, según una investigación de la Universidad de Leicester, Reino Unido, que apunta a que su bloqueo podría abrir la puerta a nuevos tratamientos frente a esta patología.

En concreto, el estudio, realizado a partir de un ensayo en ratones y publicado en Science Translational Medicine, ha revelado que inhibir la actividad de los grupos de linfocitos Th2 y Th17, presentes en las vías respiratorias, reduce la aparición del asma.

El profesor del departamento de Infección, Inmunidad e Inflamación de la Universidad de Leicester y autor del estudio, Peter Bradding, ha asegurado que esta investigación da «una nueva perspectiva» acerca de los mecanismos moleculares que provocan el asma. «Como los nuevos tratamientos que bloquean los mecanismos del Th2 pueden estimular los del Th17, sería más efectivo bloquear la actividad de ambos grupos y no solo de uno. Esto podría ensayarse en un futuro con grupos de pacientes», ha explicado.

El primer paso de la investigación, realizada en conjunto con el National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) y Genentech, fue analizar las muestras de pulmón de 51 pacientes con asma, en las que se identificaron tres combinaciones de linfocitos presentes en las vías respiratorias y a los que se denominó ‘Th2-high’, ‘Th17-high’ y ‘Th2/Th17-low’.

Se observó que todos los pacientes presentaban una alta actividad de Th2 o de Th17, o una baja actividad de ambos en conjunto, pero en ninguno de los participantes se observó una alta actividad de Th2 y Th17 a la vez. Después, se crearon modelos de ratones con asma para probar las distintas combinaciones de actividad del Th2 y el Th17, en los que se observó que el bloqueo de solo uno de los grupos estimulaba la actividad del otro.

El asma afecta a alrededor de cinco millones de personas en Reino Unido, aunque no todos los pacientes responden de la misma forma a los tratamientos. Hasta ahora, las terapias están dirigidas a regular la actividad de unas moléculas específicas de los pulmones, lo que sugiere que los síntomas típicos del asma podrían estar causados por diferentes procesos

agosto 31 / 2015 (JANO)

Entender mejor el mecanismo molecular puede dirigir a nuevos medicamentos.

El estudio, publicado en «Cell Reports«, ha explorado la progresión cardiaca desde el debilitamiento inicial hasta el fallo cardiaco, y han encontrado una proteína, conocida como RBFox2, que juega un rol crítico en el proceso.

La insuficiencia coronaria, la tensión alta y los defectos cardiacos son algunos de los factores que pueden conllevar el fallo cardiaco, que no tiene cura y es normalmente tratado con fármacos, cambios en el estilo de vida y dispositivos cardiacos y oxígeno. En algunos casos se requiere el trasplante de corazón.

El equipo ha estudiado los cambios celulares que ocurren durante el debilitamiento del músculo cardiaco durante la transición de bombear intensamente a mantener un flujo suficiente de sangre, conocido como el estadio compensatorio, hasta la insuficiencia en la que mantener un adecuado suministro de sangre, llamado descompensación.

Para responder a esta pregunta el equipo ha explorado el RBFox2, un gen que sintetiza proteínas conocido por estar involucrado en el desarrollo temprano del corazón y su puesta en funcionamiento.

Los investigadores experimentaron con una reducción de la proteína RBFox2 en ratones especialmente diseñados con esta falta. En los experimentos, los ratones con deficiencia de esta proteína desarrollaban síntomas de insuficiencias similares a los de aquellos ratones que tenían una restricción de aporte de sangre, sugiriendo una conexión funcional entre la reducción de RBFox2 y el fallo del músculo cardiaco.

El equipo afirma que los cambios genéticos con una eliminación inducida son similares a los que ocurren durante las restricciones de aporte sanguíneo que induce el fallo cardiaco, pero lo contrario de aquellos que tienen lugar durante la remodelación cardiaca. Además consideran que estos resultados podrían abrir la puerta a conocer nuevos medicamentos contra la insuficiencia cardiaca.

Marzo 05/ 2015 (Diario Médico)

El hallazgo se centra en las ceramidas, una familia de lípidos que forma parte de las membranas celulares y que también están implicadas en procesos de señalización celular.

Los autores han demostrado que estos lípidos pueden afectar ciertas áreas del hipotálamo e interferir los mecanismos que regulan la actividad del tejido adiposo pardo, aquel que no almacena lípidos, sino que los quema para obtener energía. La acción de las ceramidas sobre el hipotálamo disminuye esta capacidad para quemar grasa, lo que conlleva la disminución del gasto calórico y el incremento de la masa corporal, sin que se haya producido un aumento de la ingesta de alimentos.

El estudio ha sido publicado en la revista Cell Report

Frente a esta situación, el mismo equipo ha conseguido revertir el mecanismo por medio de la manipulación genética de una proteína implicada en el proceso. En el experimento, realizado con ratas, los animales tratados adelgazaron sin tener que comer menos, únicamente quemando más grasa en el tejido adiposo pardo, además de conseguir corregir su diabetes.

Los autores aseguran que el conocimiento de la mecánica de estos procesos moleculares permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico

diciembre 17/ 2014 Revista Neurología