Las mastocitosis constituyen un grupo de enfermedades raras muy heterogéneas de difícil diagnóstico y tratamiento, ya que además de presentarse con manifestaciones clínicas diversas su sintomatología no coincide entre los pacientes. Se caracterizan por la presencia de mastocitos patológicos en uno o más órganos o tejidos, dando lugar a mastocitosis sistémicas o cutáneas que no tienen curación.

Durante las I Jornadas Médicas de Patología Mastocitaria que ha organizado la Asociación Española de Mastocitosis en la Universidad de Murcia se han abordado las múltiples facetas de la enfermedad desde el punto de vista de las tres especialidades más implicadas: hematología, dermatología y alergología.

La mastocitosis sistémica (MS) es una enfermedad hematológica mieloproliferativa en la que la proliferación de mastocitos suele producirse en la médula ósea, se da en adultos y puede o no presentar alteraciones en piel. El 90 por ciento de las MS, incluyendo indolentes y agresivas, presentan mutación D816V de KIT. Y más del 25 por ciento de las indolentes también presentan esta mutación en otras células de la médula ósea (mutación multilineal).

Su clasificación actual incluye la mastocitosis indolente sistémica, la asociada con hemopatías, la sistémica agresiva y la leucemia del mastocito, enfermedad rarísima y sin alteraciones en piel. Todas ellas se diagnostican con biopsia de médula ósea. Por otra parte, las mastocitosis cutáneas debutan en niños y requieren tratamiento dermatológico. Se clasifican en mastocitosis cutánea macropapular, cutánea difusa y mastocitoma. Se diagnostican por los síntomas clínicos y la histología de las lesiones cutáneas, descartando implicación sistémica.

«En las MS administramos citostáticos, terapias dirigidas, anticuerpos monoclonales y trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero no conseguimos remisiones completas», reconoce Iván Álvarez Towse, investigador del Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha (CLMast), que urge a lograr un tratamiento para MS de mal pronóstico.

«Cada caso debe evaluarse cuidadosamente de forma individualizada y de acuerdo a diferentes consideraciones clínicas y biológicas», dice al exponer el abanico de terapias para cada subtipo: en MS negativa a la mutación D816V, screening de mutaciones de KIT potencialmente sensibles a imatinib; cuando hay enfermedad clonal hematológica no asociada a la línea celular de los mastocitos, alotrasplante de progenitores hematopoyéticos (si estuviera indicado para la hemopatía), y las formas agresivas y quiescentes -de progresión rápida se pueden tratar con cladribina, midostaurin e interferón. Destaca el avance terapéutico en leucemia del mastocito, enfermedad muy rara hematológica y sin lesiones cutáneas, que Álvarez Towse ha tratado por primera vez con gentuzumab-ozogamicina logrando respuesta completa.

Tratamiento antimediador
Almudena Matito, investigadora del área de alergología del CLMast, detalla las terapias contra los síntomas y signos en categorías no agresivas de mastocitosis. Por un lado, estabilizadores mastocitarios, como el cromoglicato disódico, algunos histamínicos y, en casos que no responden, el anticuerpo monoclonal omalizumab. Y para bloquear la acción de los mediadores mastocitarios liberados se usan fármacos con diferentes mecanismos, como antihistamínicos de tipo 1 y 2, montelukast, rupatadina y factor de activación plaquetaria. Los corticoides se reservan para situaciones muy concretas, por sus efectos secundarios, al igual que el ácido acetil salicílico.

«Para llegar a un control de los síntomas es necesario combinar varios de estos fármacos continuadamente o como medicación de rescate para resolver episodios agudos y potencialmente graves». Matito advierte que los pacientes tienen que evitar factores desencadenantes, desde agentes físicos (calor, cambios de temperatura, fricción en mastocitomas, endoscopias o manipulación gastrointestinal en cirugías) hasta emocionales (estrés o ansiedad), pasando por un listado de fármacos (antiinflamatorios, anestésicos, coloides, contraste radiológico, interferón a2b, cladibrina) y por las picaduras de insectos himenópteros o las llamadas moscas de burro, que pueden llevar a anafilaxia. En situaciones graves se recurre a tratamiento de emergencia con antihistamínicos 1 y 2, corticoides y autoinyector de adrenalina cuando hay antecedentes de anafilaxia. En algunos pacientes hay que facilitar tratamiento psicológico/psiquiátrico.

Retos en investigación
Andrés García, investigador del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, centro que comparte red con CLMast, recalca los retos que deben presidir las nuevas investigaciones: saber por qué algunos pacientes con mastocitosis sistémica indolente progresan y otros no; desarrollar pruebas capaces de predecir qué pacientes van a progresar o quiénes tendrán posibilidades de respuesta al tratamiento, y buscar métodos diagnósticos menos invasivos que las actuales biopsias de médula. Este investigador apuesta por ensayos clínicos específicos para las MS con mutación D816V+, que son las mayoritarias y que aumenta las posibilidades de progresión cuando aparece en células mesenquimales en médula ósea.
marzo 16/2017 (diariomedico.com)

El laboratorio 11 del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) ha logrado identificar el perfil de expresión génica (GEP) de la mastocitosis sistémica, ha explicado a DM Andrés García Montero, uno de los coordinadores de este grupo de investigación salmantino liderado por Alberto Orfao. «Mediante comparación con las muestras de mastocitos normales se ha logrado identificar el GEP asociado a las mastocitosis sistémicas, 398 genes que se asocian fundamentalmente a respuestas inmunológicas innata e inflamatoria, con sobreexpresión de genes inducidos por interferón, genes involucrados en la respuesta a virus y moléculas inhibidoras de la ruta del complemento, e incremento de la expresión de genes involucrados en el metabolismo de lípidos y de las proteínas», ha recalcado García Montero.

Además, los investigadores explican que han logrado identificar el GEP específico de las formas agresivas y de las formas indolentes, en las que predominan la desregulación de la apoptosis y la expresión de genes implicados en regulación del ciclo celular, en las formas agresivas, y un incremento de la expresión de moléculas de adhesión en las formas indolentes.

En cuanto a las posibles aplicaciones de futuro, el grupo de investigación sostiene que a corto y medio plazo los objetivos pasan por identificar moléculas que se puedan utilizar para el diagnóstico o monitorización de la enfermedad en muestras poco invasivas como sangre periférica, mientras que a medio y largo plazo hay que identificar moléculas, o rutas moleculares, en las formas más agresivas que permitan el diseño, o la selección, de fármacos específicos para tratar a estos pacientes.

Predecir con tiempo
Este trabajo es fruto de una colaboración de casi 20 años, en el contexto de la Red Española de Mastocitosis (REMA), del grupo de investigación dirigido por Alberto Orfao en el Centro de Investigación del Cáncer y del grupo de Luis Escribano en la Unidad de Mastocitosis de Castilla-La Mancha (Hospital Virgen del Valle, de Toledo). Es una parte importante de la tesis doctoral de Cristina Teodosio y ha sido subvencionado por el Instituto de Salud Carlos III, en Madrid, la Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León, y la Fundación Sociosanitaria de Castilla-La Mancha con proyectos dirigidos por Andrés García Montero, Alberto Orfao y Luis Escribano.

Esta investigación nace de la necesidad real de encontrar marcadores moleculares específicos que permitan predecir con suficiente antelación qué pacientes con formas indolentes de mastocitosis son los que pueden progresar a formas agresivas.

Y, por otra parte, identificar qué rutas moleculares están diferencialmente activadas en ambos tipos de pacientes, para poder seleccionar moléculas diana que se puedan utilizar para diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

Material biológico
Para lograrlo se ha estudiado el perfil de expresión génica (GEP) de mastocitos purificados (con purezas superiores al 95-98 %) de muestras de médula ósea.

La gran dificultad que implicaba este trabajo consistía precisamente en obtener el material biológico, ya que los mastocitos son células muy poco frecuentes en la médula ósea de los individuos sanos y de los pacientes con formas indolentes (habitualmente menos del 0,01 % de las células de médula ósea).

Incluso en las formas agresivas es poco frecuente que el porcentaje supere el 1-3 %. Por este motivo, la selección de los pacientes y la obtención del material biológico (ARN de los mastocitos purificados) ha llevado más de seis años de trabajo.
abril 22/2013 (Diario Médico)

Teodosio C, García-Montero AC, Jara-Acevedo M, Sánchez-Muñoz L, Pedreira CE, Orfao A. Gene expression profile of highly purified bone marrow mast cells in systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol.(doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.674). Abr;131(4):1213-1224.e4. 2013 Feb 10.

El Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca y la Red Española de Mastocitosis (REMA) han iniciado un proyecto de investigación que pretende desentrañar las claves genéticas de una enfermedad rara, la mastocitosis sistémica, que se caracteriza por un incremento anormal en el número de unas células conocidas como mastocitos. Esta enfermedad provoca lesiones en la piel y su gravedad y evolución varían según los casos.

Estudios previos del grupo han identificado una alteración genética (una mutación activante del receptor c-kit) presente en el 95% de los pacientes. Sin embargo, esta alteración es común a la forma leve y grave de la mastocitosis. El objetivo que persigue el proyecto es identificar posibles alteraciones genéticas complementarias, responsables de la evolución de una mastocitosis indolente a una mastocitosis sistémica grave.

Para ello, estudiarán el genoma completo de cuatro a ocho pacientes que han sufrido esta evolución de la enfermedad mediante técnicas de secuenciación genómica masiva. Una vez identificadas las posibles alteraciones, se validarán los resultados en un grupo independiente de al menos 50 pacientes con formas indolentes y agresivas de mastocitosis.

La idea es encontrar un marcador pronóstico que permita determinar si un enfermo con la forma indolente es susceptible de derivar en la forma más agresiva de la enfermedad, permitiendo un seguimiento más exhaustivo del enfermo así como decidir si un tratamiento de quimioterapia, más agresivo, es adecuado.

A largo plazo este trabajo también abre la posibilidad de encontrar nuevas dianas moleculares asociadas a la enfermedad, y hasta ahora desconocidas, sobre las que desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento de la mastocitosis.

Una enfermedad rara:
La mastocitosis es una enfermedad clasificada como rara, ya que su incidencia es baja, en España se conocen unos 2400 casos. Según explica el director del proyecto, Andrés García, consiste en una alteración de los mastocitos, células del sistema inmune que nacen en la médula ósea y se distribuyen hacia zonas del cuerpo expuestas al exterior (piel, mucosas, tracto digestivo) para actuar como barrera defensiva.

La mastocitosis sistémica se desarrolla cuando los mastocitos se acumulan anormalmente en los diferentes tejidos, provocando alteraciones sistémicas que se manifiestan en forma de urticaria y manchas en la piel en las formas más leves o indolentes, y afectación a órganos internos con riesgo para la vida del enfermo en las manifestaciones más graves. Incluso la forma indolente cutánea es peligrosa, ya que se ha asociado a choques anafilácticos graves ante picaduras de insectos.

“El tratamiento normal es sintomático, aliviando las molestias, aunque también se puede llegar a utilizar quimioterapia”, comenta García. Este tratamiento, más agresivo y con fuertes efectos secundarios, solo está indicado cuando la enfermedad afecta gravemente a la esperanza o calidad de vida del paciente.

Además de la forma infantil, que provoca urticaria pigmentosa en niños, y que desaparece en la pubertad en un gran número de casos, la forma adulta se divide en tres grupos de pacientes según la forma detectada. Hay casos que solo desarrollan la forma leve, con manchas en la piel pero sin daños internos. En otros pacientes no se producen alteraciones cutáneas, y se detecta directamente la forma grave. Por último, en un tercer grupo de pacientes se detecta una evolución desde la forma leve hasta una mastocitosis sistémica grave con afectación de órganos internos. Es sobre este tercer tipo de enfermos sobre los que se va a desarrollar el proyecto.
julio 29/2012 (JANO.es)

Estudios previos del grupo han identificado una alteración genética (una mutación activante del receptor c-kit) presente en el 95% de los pacientes. Sin embargo, esta alteración es común a la forma leve y grave de la mastocitosis. El objetivo que persigue el proyecto es identificar posibles alteraciones genéticas complementarias, responsables de la evolución de una mastocitosis indolente a una mastocitosis sistémica grave.

Para ello, estudiarán el genoma completo de cuatro a ocho pacientes que han sufrido esta evolución de la enfermedad mediante técnicas de secuenciación genómica masiva. Una vez identificadas las posibles alteraciones, se validarán los resultados en un grupo independiente de al menos 50 pacientes con formas indolentes y agresivas de mastocitosis.

La idea es encontrar un marcador pronóstico que permita determinar si un enfermo con la forma indolente es susceptible de derivar en la forma más agresiva de la enfermedad, permitiendo un seguimiento más exhaustivo del enfermo así como decidir si un tratamiento de quimioterapia, más agresivo, es adecuado.

A largo plazo este trabajo también abre la posibilidad de encontrar nuevas dianas moleculares asociadas a la enfermedad, y hasta ahora desconocidas, sobre las que desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento de la mastocitosis.

Una enfermedad rara:
La mastocitosis es una enfermedad clasificada como rara, ya que su incidencia es baja, en España se conocen unos 2400 casos. Según explica el director del proyecto, Andrés García, consiste en una alteración de los mastocitos, células del sistema inmune que nacen en la médula ósea y se distribuyen hacia zonas del cuerpo expuestas al exterior (piel, mucosas, tracto digestivo) para actuar como barrera defensiva.

La mastocitosis sistémica se desarrolla cuando los mastocitos se acumulan anormalmente en los diferentes tejidos, provocando alteraciones sistémicas que se manifiestan en forma de urticaria y manchas en la piel en las formas más leves o indolentes, y afectación a órganos internos con riesgo para la vida del enfermo en las manifestaciones más graves. Incluso la forma indolente cutánea es peligrosa, ya que se ha asociado a choques anafilácticos graves ante picaduras de insectos.

«El tratamiento normal es sintomático, aliviando las molestias, aunque también se puede llegar a utilizar quimioterapia», comenta García. Este tratamiento, más agresivo y con fuertes efectos secundarios, solo está indicado cuando la enfermedad afecta gravemente a la esperanza o calidad de vida del paciente.

Además de la forma infantil, que provoca urticaria pigmentosa en niños, y que desaparece en la pubertad en un gran número de casos, la forma adulta se divide en tres grupos de pacientes según la forma detectada. Hay casos que solo desarrollan la forma leve, con manchas en la piel pero sin daños internos. En otros pacientes no se producen alteraciones cutáneas, y se detecta directamente la forma grave. Por último, en un tercer grupo de pacientes se detecta una evolución desde la forma leve hasta una mastocitosis sistémica grave con afectación de órganos internos. Es sobre este tercer tipo de enfermos sobre los que se va a desarrollar el proyecto.
julio 29/2012 (JANO.es)