Se descubrió que la activación de un inflamasoma llamado NLRP3 no era constante a lo largo del día, sino que estaba regulada por el reloj circadiano de 24 horas del organismo. Este ritmo diario determina cuándo los macrófagos son más eficientes a la hora de detectar amenazas y cuándo alcanzan sus niveles máximos de energía para organizar una respuesta. La investigación también destaca el papel clave de las mitocondrias, productoras de energía de la célula, en la conducción de estos cambios diarios en la actividad inmunitaria.

«Cuando los macrófagos creen que es por la mañana, su activación del inflamasoma es más rápida y potente», ha explicado la profesora Annie Curtis, investigadora principal del estudio en la Facultad de Farmacia y Ciencias Biomoleculares del Royal College of Surgeons in Ireland (RCSI).

«Esto significa que la respuesta inmunitaria se intensifica durante las primeras horas del día, un momento en el que estamos despiertos y es más probable que nos encontremos con desafíos ambientales, como lesiones o infecciones», ha añadido.

El estudio tiene importantes implicaciones para la comprensión y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la artritis, en las que los inflamasomas hiperactivos desempeñan un papel clave. Los síntomas de estas enfermedades suelen empeorar por la mañana, algo que esta investigación podría ayudar a explicar.

Estos hallazgos pueden ayudar a perfeccionar los tratamientos de las enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, las nuevas terapias dirigidas a los inflamasomas podrían ser más eficaces si se administraran en momentos específicos del día, cuando la actividad de los macrófagos alcanza su punto máximo», ha finalizado James O’Siorain, autor principal del estudio.

26 diciembre 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

El carácter disperso del sistema inmunitario plantea tres interesantes incógnitas muy difíciles de resolver: cuántas células inmunitarias tenemos, cuántas tenemos exactamente en cada órgano y cuánto es su peso total.

Un interesante estudio recién publicado trata de responder a estas preguntas. Como contar una a una las células es completamente imposible, los autores han usado una triple estrategia.

En primer lugar, han realizado una extensa revisión bibliográfica, recabando todos los datos disponibles referidos a la presencia de células inmunitarias en los tejidos. En concreto, trataron de recopilar las distintas densidades celulares, es decir, el número de células por gramo de tejido, además de datos histológicos.

Nuestra misión es compartir el conocimiento y enriquecer el debate.

En segundo lugar, emplearon imágenes de células en canales múltiples, una nueva tecnología que permite identificar muchos biomarcadores de manera simultánea. Eso permite reconocer tejidos y fenotipos celulares complejos.

Y, en tercer lugar, echaron mano de la de convolución basada en patrones de metilación. Aunque el nombre puede parecer rocambolesco, la de convolución celular consiste en estimar, mediante técnicas computacionales, la proporción de células que existe en un tejido concreto. Como cada célula tiene un patrón de metilación característico, la combinación de ambas técnicas permite identificar las diferentes subpoblaciones celulares presentes en una muestra.

Nuestro sistema inmune tiene 1,8 billones de células

El uso y la validación cruzada de estas tres técnicas ha permitido a los autores llegar a la conclusión de que una persona prototípica –eso sí, varón de 20-30 años, 176 cm de estatura y 73 kg de peso– tiene un total de 1,8×10¹² células. Es decir, casi dos billones (según la nomenclatura española) de células. Son muchas, especialmente si tenemos en cuenta que los tejidos muscular y adiposo constituyen el 75 % del total de la masa corporal pero que, al tratarse de células muy grandes, solo representan el 0,2 % de todas las células de nuestro organismo.

La mayoría de las células inmunitarias se ubican en dos lugares: la médula ósea y el tejido linfático. La médula ósea contiene un 40 % de esa astronómica cantidad total de células –en un 80 %, neutrófilos–. En el tejido linfático se ubica el 39 % de las células inmunes, con un importante predominio de linfocitos. La piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal albergan, cada uno de ellos, un modesto 3 % del total.

Distribución de las células inmunitarias en el cuerpo humano. Estimaciones de las poblaciones de células inmunitarias por tipo de célula y tejido agrupadas por tejidos y sistemas primarios. GI significa tracto gastrointestinal. PNAS, CC BY-NC-ND.

Los macrófagos, que tienen una escasa representación en muchos tejidos, se acumulan en el hígado, donde representan el 70 % de las células inmunitarias de este órgano. También residen aquí un 30% de todas las células NK. De ahí se deduce que el hígado juega un importante papel en la respuesta inmunitaria, en especial en lo que se refiere a la eliminación de antígenos que han entrado por vía digestiva.

Si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría más de un kilo

El estudio ofrece algunos descubrimientos sorprendentes. Por ejemplo, que si el sistema inmunitario fuese un órgano sólido pesaría 1.2 kg. O, lo que es lo mismo, tendría casi el mismo peso del hígado, considerado el órgano más grande y pesado.

De esos 1.2 kilos, los macrófagos, que representan apenas el 15 % del total de células inmunitarias, pesarían 600 gramos. Y las aún más escasas células dendríticas pesarían otros 100 gramos más. ¿Por qué? Pues debido al gran tamaño de estos dos tipos de células, que se contrapone al de los pequeños linfocitos, que a pesar de su elevado número solo representarían menos de 200 gramos en su conjunto. La masa de células inmunitarias contenidas en la médula ósea y el tejido linfático es la más relevante de todas (30 % y 27 % del total, respectivamente).

No obstante, la mayor sorpresa está relacionada con el tracto gastrointestinal. A diferencia de lo que se pensaba, aquí solo se ubica un 3 % del total de células inmunitarias, muchas menos de las esperadas. Y resulta también sorprendente que en el digestivo se acumulen alrededor de un 70 % de las células plasmáticas totales, que son las productoras de anticuerpos.

Mirando al futuro

Este estudio es relevante porque combina múltiples aproximaciones para resolver problemas que no permiten un abordaje directo, y que podría ser de interés para determinar el número de células pertenecientes a otros linajes.

Lo que es más importante aún, al ofrecernos una distribución global de las células del sistema inmunitario puede ayudarnos a entender mejor su organización global y, por tanto, cómo modularlo para diseñar terapias innovadoras.

Sender R, Weiss Y, Navon Y, Milo I, Azulay N, Keren L, et al.  The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body. PNAS[Internet]2023[citado 23 oct 2023];120 (44): e2308511120. https://doi.org/10.1073/pnas.2308511120.

25 octubre 2023 | Fuente:  Conversación

Un linaje de macrófagos asociados a lípidos reconfigura el paisaje espacial del tejido adiposo en la obesidad temprana

La infiltración de macrófagos del tejido adiposo (ATM) se asocia con disfunción del tejido adiposo y resistencia a la insulina en ratones y humanos. Los datos unicelulares recientes destacan una mayor heterogeneidad de ATM en la obesidad, pero no proporcionan un contexto espacial para la dinámica del fenotipo ATM. Integramos RNA-Seq unicelular, transcriptómica espacial e imágenes de tejido adiposo murino en un estudio temporal de la obesidad inducida por la dieta. En general, las células inmunes proinflamatorias predominaron en la obesidad temprana, mientras que las ATM antiinflamatorias no residentes predominaron en la obesidad crónica. Un subconjunto de estos ATM antiinflamatorios eran transcriptómicamente intermedios entre los monocitos y los macrófagos maduros asociados a lípidos (LAM) y eran consistentes con un precursor de LAM (pre-LAM). Los pre-LAM se asociaron espacialmente con estructuras en forma de corona (CLS) de obesidad temprana, que indican disfunción del tejido adiposo. Los datos espaciales mostraron colocalización de transcripciones de ligando-receptor relacionadas con la señalización de lípidos entre monocitos, pre-LAM y LAM, incluidos Apoe, Lrp1, Lpl y App. La expresión pre-LAM de estos ligandos en la obesidad temprana sugirió señalización a LAM en el microambiente CLS. Nuestros resultados perfeccionan la comprensión de la diversidad macrófagos del tejido adiposo (ATM)  y brindan información sobre la dinámica del linaje LAM durante el desarrollo de la enfermedad metabólica.

Comentarios

El tejido graso, por mucho que haya sido vilipendiado, es un órgano corporal increíblemente complejo y esencial involucrado en el almacenamiento de energía y la producción de hormonas, entre otras funciones. Sin embargo, los estilos de vida modernos han provocado una epidemia mundial de obesidad y el correspondiente aumento de afecciones relacionadas, como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.

Los investigadores están intentando descubrir los conceptos básicos de cómo se estructura el tejido adiposo y, específicamente, la inflamación asociada con la obesidad, con la esperanza de descubrir la conexión entre la acumulación de grasa y los malos resultados de salud.

Un nuevo estudio de Lindsey Muir, Ph.D., candidato a doctorado Cooper Stansbury y sus colegas utiliza el análisis unicelular de la expresión genética combinado con transcriptómica espacial para revelar tipos e interacciones de células inmunes no reconocidas previamente dentro del tejido adiposo. La transcriptómica espacial es una tecnología más nueva que captura toda la expresión genética en pequeños puntos en una sección delgada completa de tejido.

Estudiar la grasa es más fácil de decir que de hacer. En tejidos que están organizados en capas definidas, por ejemplo la médula espinal o el cerebro, “es más fácil hacer controles con sus datos e identificar esta o aquella capa como un tipo de célula particular y saber que debería expresar los genes X, Y y Z”, dijo Muir, profesor asistente de investigación en el Departamento de Medicina Computacional y Bioinformática.

«Con el tejido adiposo, es mucho más difícil porque los tipos de células se distribuyen uniformemente por todo el tejido, sin capas celulares definidas». En la obesidad, las células grasas o adipocitos se expanden y pueden alcanzar un límite que, en última instancia, provoca la muerte celular y conduce a la inflamación.

Para comprender mejor los tipos de células inmunitarias dentro del tejido adiposo y dónde se encuentran entre sí en la obesidad, el equipo alimentó a ratones con una dieta rica en grasas durante 14 semanas, recogió tejido graso y luego utilizó análisis espaciales y de células individuales para producir una lectura de todos los ARNm presentes en la muestra.

Utilizando un proceso computacional conocido como agrupamiento en los datos de células individuales, pudieron agrupar células cuya composición genética se parecía más entre sí que otros grupos o la muestra general.

Descubrieron algo sorprendente sobre la población de macrófagos de las muestras, una célula inmune cuyo trabajo es limpiar las células muertas y los desechos.

«Sabíamos que los macrófagos probablemente tendrían múltiples subtipos, lo que nos sorprendió fue el número que surgió, que era muy diferente entre sí y aparecía en diferentes momentos y se volvía más dominante con el tiempo».

Identificaron cinco tipos, a los que denominaron Mac1, 2, 3, 4 y 5. Los Mac1 residían en el tejido tanto en ratones delgados con una dieta normal como en ratones obesos. Mac2 y Mac3, que fueron identificados por sus genes proinflamatorios, alcanzaron su punto máximo después de 8 semanas de dieta alta en grasas.

Sin embargo, a medida que la dieta alta en grasas avanzaba hasta las 14 semanas, predominaban las células Mac4 y Mac5, que tenían una baja expresión de genes proinflamatorios, mientras que las células proinflamatorias Mac2 y Mac3 disminuían.

“La idea en el campo ha sido que el tipo de macrófagos que se acumulan en la obesidad promueven un estado inflamatorio. Según estos datos, hay mucho más en la historia”, dijo Muir.

Su hipótesis es que Mac4 y Mac5 son los macrófagos asociados a lípidos (LAM) descritos en su propio trabajo anterior y por otros investigadores y pueden ser una señal de que el cuerpo intenta sofocar un nivel dañino de inflamación proveniente de macrófagos proinflamatorios y adipocitos moribundos.

A continuación, la sección minuciosamente cuidadosa del tejido graso fresco congelado permitió el análisis mediante transcriptómica espacial. Cada punto de análisis en el método espacial tiene un código de barras único que se adhiere al ARNm en el tejido encima de ese punto, por lo que la expresión genética se puede mapear posteriormente en ubicaciones específicas del tejido utilizando los códigos de barras como coordenadas. En este método, también se obtienen imágenes de las secciones justo antes de la recolección del ARNm. El estudio examinó estas imágenes en busca de marcadores reveladores llamados estructuras en forma de corona, estructuras que están asociadas con la resistencia a la insulina.

«Una vez que aparecen estructuras en forma de corona, tardan mucho en desaparecer y su apariencia indica disfunción del tejido», señaló Muir. «Utilizando el procesamiento de imágenes, identificamos, en función de la densidad de estas regiones, lo que probablemente sería una estructura similar a una corona y luego verificamos que podíamos verlas visualmente», dijo Muir. Estas estructuras tenían expresión genética que indicaba la presencia de LAM Mac4 y Mac5.

Con más información sobre la composición celular y la organización espacial del tejido adiposo en el contexto de la obesidad, el siguiente paso, dijo Muir, es examinar los procesos de señalización y las proteínas asociadas con el desarrollo de LAM y los trastornos metabólicos.

Conclusiones

Nuestros datos revisan la comprensión actual de los cambios fenotípicos ATM en la obesidad. Identificamos hitos importantes en el desarrollo de MN-LAM y proporcionamos un contexto espacial para la señalización mieloide implicada en la disfunción metabólica. Nuestro estudio proporciona claridad sobre los tipos de células y la señalización involucradas en la formación y acumulación de estructuras en forma de corona (CLS), incluida la dinámica espacial del desarrollo de LAM en la obesidad.

Referencia

Stansbury CM, Dotson GA, Pugh H, Rehemtulla A, Rajapakse I, Muir LA. A lipid-associated macrophage lineage rewires the spatial landscape of adipose tissue in early obesity. JCI Insight [Internet].2023[citado 20 oct 2023];8(19): e171701. doi: 10.1172/jci.insight.171701.

21 octubre 2023 | Fuente: IntraMed| Tomado de Noticias médicas 

Tras un estudio dirigido por la Universidad de Queensland sobre la respuesta de las células inmunitarias al virus, se está más cerca de encontrar un tratamiento que evite la inflamación galopante en pacientes con COVID-19 grave.

La doctora Larisa Labzin y la profesora Kate Schroder, del Instituto de Biociencia Molecular de la UQ, junto con la doctora Sarah Londrigan, del Instituto Peter Doherty de Infección e Inmunidad, han descubierto que la mayoría de las células inmunitarias que contribuyen a la inflamación crónica no están infectadas por el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19.

Según el Dr. Labzin, en lugar de desencadenar una respuesta protectora para eliminar el virus, estas células no infectadas llamadas macrófagos detectan daños y muerte en las células vecinas y desencadenan una fuerte respuesta inflamatoria.

«Se produce un desequilibrio en la respuesta inmunitaria porque la mayoría de los macrófagos no están infectados por el virus», explica el Dr. Labzin.

«Acabamos con demasiadas células inmunitarias que acuden al lugar de la infección y causan muchos daños colaterales: demasiada inflamación y poca lucha contra el virus».

«Es un arma de doble filo para el organismo: el sistema inmunitario que ataca una enfermedad infecciosa en una fase temprana es protector, pero cuando es prolongado o excesivo, puede provocar una inflamación crónica».

El equipo de investigación del IMB está estudiando cómo actuar selectivamente sobre los macrófagos sin comprometer la capacidad del organismo para luchar contra el virus, con el fin de reducir la incidencia de la COVID grave.

En la actualidad se administran antiinflamatorios a los pacientes hospitalizados por COVID-19 después de que el virus haya alcanzado su pico máximo, para calmar la respuesta inmunitaria hiperactiva, pero los fármacos hacen que los pacientes sean susceptibles a infecciones secundarias.

Con los nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de los macrófagos, los investigadores pretenden diseñar antiinflamatorios que puedan administrarse antes para evitar que la inflamación se descontrole.

Según la profesora Kate Schroder, conocer mejor la biología fundamental del sistema inmunitario nos ayudará a combatir mejor las infecciones.

«Tenemos vacunas y antivirales para luchar contra el COVID-19, pero el virus sigue mutando, así que ésta es una forma de prepararnos para el futuro contra nuevas variantes y también contra futuras pandemias e infecciones».

Más información: Larisa I. Labzin et al. (2023). Macrophage ACE2 is necessary for SARS-CoV-2 replication and subsequent cytokine responses that restrict continued virion release. Science Signaling. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abq1366

Mayo 3/2023 (MedicalXpress) – Tomado de Immunology – Inflammatory disorders  Copyright Medical Xpress 2011 – 2023 powered by Science X Network

Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator

Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) Barcelona, liderados por el investigador de la Institución Catalana de Reservas y Estudios Avanzados (ICREA) Dr. Raúl Méndez, jefe del laboratorio de Control Traslacional del Ciclo Celular y Diferenciación, han descrito el mecanismo celular que coordina la finalización de la inflamación y han visto que la proteína CPEB4 juega un papel clave en el proceso mediado por macrófagos.

El trabajo, publicado en la revista eLife detalla cómo, de manera fisiológica, al iniciarse la inflamación se pone en marcha un equilibrio entre la proteína TTP (pro-inflamatoria) y CPEB4 (antiinflamatoria) que regula el inicio y la finalización de la inflamación.

Sorprendentemente, los investigadores observaron que, al iniciarse la inflamación, se estimula tanto la vía pro inflamatoria como la antiinflamatoria, solo que la segunda se activa con un cierto desfase temporal.

“La inflamación necesariamente tiene que ser limitada en el tiempo, de lo contrario, lo que está diseñado para reparar y solucionar infecciones y lesiones, se convierte en sí mismo en un problema. En este trabajo, describimos un mecanismo celular muy sensible y preciso que regula este proceso y entenderlo es crucial para poder abordar enfermedades que cursan con inflamación crónica, que lamentablemente son muchas”, explica el Dr. Méndez.

El trabajo, que se ha llevado a cabo en colaboración con el laboratorio de Señalización y Ciclo Celular que dirige el Dr. Ángel Nebreda en el IRB Barcelona, detalla cómo ratones que carecen de la proteína CPEB4, no logran finalizar el proceso inflamatorio y, como consecuencia sufren un choque séptico. En personas, los investigadores han observado que pacientes con sepsis presentan niveles muy elevados de CPEB4, en un intento por reducir esa inflamación.

La estabilidad del RNA mensajero como “herramienta” de precisión

Las proteínas son las encargadas de llevar a cabo la mayoría de las funciones celulares, como la activación y desactivación de un proceso inflamatorio. Las células tienen muchos mecanismos para regular los niveles de cada proteína, y uno de ellos es a través de las moléculas de ARN mensajero, que constituyen el paso previo a la producción de la proteína. En este mecanismo, que define el inicio y el final de la inflamación, las proteínas que lo orquestan regulan la estabilidad de las moléculas de ARN mensajero.

Así, durante la finalización de la inflamación, la proteína TTP desestabiliza los ARN que promueven la producción de mediadores inflamatorios. Mientras, la proteína CPEB4 “protege” a las moléculas de ARN mensajero del programa antiinflamatorio y evita que TTP las degrade. “De esta manera se consigue potenciar el efecto antiinflamatorio a la vez que se reduce el inflamatorio”, concluyen las Dras. Clara Suñer y Annarita Sibilio, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.

Futuros trabajos del laboratorio se centrarán en estudiar este mecanismo de regulación en otras células del sistema inmune y otros escenarios donde también hay respuestas celulares temporales a determinados estímulos, como puede ser la ingesta de alimentos.

junio 12/2022 (Dicyt)

Referencia:

Suñer, C., Sibilio, A., Martín, J., Castellazzi, C. L., Reina, O., Dotu, I., … & Méndez, R. (2022). Macrophage inflammation resolution requires CPEB4-directed offsetting of mRNA degradation. Elife, 11, e75873.

Un nuevo estudio explica por primera vez cómo la covid-19 provoca una inflamación grave en algunas personas, lo que da lugar a problemas respiratorios agudos y a daños multiorgánicos.

El trabajo, publicado en la revista Nature, también desvela que los anticuerpos desarrollados cuando se contrae la covid-19 pueden aumentar a veces esta reacción, mientras que los generados por las vacunas de ARNm parecen no hacerlo.

El equipo investigador, dirigido por Judy Lieberman y Caroline Junqueira del Hospital Infantil de Boston, junto a Michael Filbin del Hospital General de Massachusetts  (ambos en Estados Unidos), analizó muestras de sangre fresca de pacientes con coronavirus que acudían al servicio de urgencias y las compararon con las de individuos sanos o con otras afecciones respiratorias. También observaron el tejido de las autopsias de pulmón de personas que habían fallecido por la infección.

“Queríamos entender qué distingue a los pacientes con covid-19 leve de los graves”, afirma Lieberman. “Sabemos que muchos marcadores inflamatorios están elevados en las personas con enfermedad severa, pero no conocíamos qué desencadenaba esta reacción”.

Sabemos que muchos marcadores inflamatorios están elevados en las personas con enfermedad grave, pero no conocíamos qué desencadenaba esta reacción, explica Judy Lieberman, investigadora del Hospital Infantil de Boston

Explosión de señales inflamatorias

Los autores descubrieron que el SARS-CoV-2 puede infectar a los monocitos, las células inmunitarias de la sangre que actúan como centinelas y ofrecen una respuesta temprana a la infección; así como a los macrófagos, unas células similares presentes en los pulmones. Una vez infectados, ambos sufren un tipo de muerte celular, conocida como ‘muerte ardiente’ o piroptosis,  que libera una explosión de potentes señales inflamatorias de alarma.

“En los pacientes contagiados, alrededor del 6 % de los monocitos sanguíneos morían de esta manera”, señala Lieberman. “Es una cifra importante, porque las células moribundas se eliminan rápidamente del organismo”. Al examinar el tejido pulmonar de las personas que fallecieron por la covid-19, hallaron que aproximadamente una cuarta parte de los macrófagos del tejido también estaban pereciendo.

Cuando los investigadores analizaron las células en busca de signos de SARS-CoV-2, observaron que alrededor del 10 % de los monocitos y el 8 % de los macrófagos pulmonares estaban infectados.

Los científicos descubrieron que el SARS-CoV-2 podía infectar a los monocitos y macrófagos, lo que desencadenaba un proceso de muerte celular conocido como piroptosis.

Este hecho fue toda una sorpresa, ya que los monocitos no llevan receptores ACE2, −la principal vía de acceso del virus al interior de las células −, mientras que los macrófagos presentan cantidades pequeñas.

El trabajo demostró que, aunque el SARS-CoV-2 era capaz de infectar a los monocitos y macrófagos, no era capaz de producir nuevos virus infecciosos. Los autores creen que esto se debe a que las células murieron rápidamente por piroptosis antes de que los nuevos virus pudieran formarse completamente.

“Consideramos que [la piroptosis] es un factor importante que contribuye a la gravedad de la covid-19. La respuesta inflamatoria es inicialmente protectora: recluta y activa, células inmunitarias en los lugares de infección”, explica a SINC Lieberman.

No obstante, en personas propensas a la inflamación, como los ancianos, esta reacción puede descontrolarse. “Cuando está fuera de control, hace que los pulmones se llenen de líquido y los vasos sanguíneos se vuelven permeables”, añade la experta.

Los anticuerpos facilitan la infección

Un determinado grupo de monocitos era especialmente propenso a la infección: los portadores de un receptor llamado CD16. Los investigadores descubrieron que estas células inmunitarias constituyen solo un 10 % de todos los monocitos, pero su número aumentó en los pacientes con covid-19. Asimismo, era más probable que estuvieran contagiados. Cerca de la mitad lo estaban, en comparación con ninguno de los monocitos sanguíneos clásicos.

El receptor CD16 parece reconocer los anticuerpos contra la proteína de la espiga del SARS-CoV-2, lo que facilita la infección de los monocitos portadores de dicho receptor

El receptor CD16 parece reconocer los anticuerpos contra la proteína de la espiga del SARS-CoV-2. Los científicos creen que estos anticuerpos pueden facilitar la infección de los monocitos portadores del receptor. “Los anticuerpos recubren el virus, y las células con el receptor CD16 captan entonces el virus”, indica Lieberman.

Sin embargo, cuando el equipo estudió a pacientes sanos que habían recibido vacunas de ARNm contra la covid-19, los anticuerpos que desarrollaron no parecían facilitar el contagio. Los autores sugieren que los anticuerpos generados por la vacuna tienen propiedades ligeramente diferentes a los que se desarrollan durante la infección y no se unen tan bien al receptor CD16. Como resultado, estas células inmunitarias no entran en contacto con el virus.

Según Lieberman, los resultados proporcionan un mecanismo para explicar las causas de la enfermedad grave. Sugiere además que, aunque los anticuerpos anti-SARS son muy útiles − ya que bloquean el contagio de las células pulmonares y de las vías respiratorias −, algunos pueden ser tanto protectores como perjudiciales. “Este trabajo ayudará a entender por qué la administración de plasma de convaleciente o de anticuerpos monoclonales no es siempre beneficiosa”, concluye la experta.

abril 10/2022 (SINC)

Referencia:

Junqueiras et al. (2022) “FcγR-mediated SARS-CoV-2 infection of monocytes activates inflammation”. Nature

El hallazgo, que se publica en Science Immunology, contribuye a desmontar el paradigma de la inmunología clásica (que aún está en los libros de texto) que establece, entre las diferencias del sistema inmunitario innato y el adaptativo, que el innato es un arma de respuesta rápida de primera línea sin memoria inmunológica.

En este trabajo se describe por primera vez que la administración por vía respiratoria de BCG “induce memoria inmunológica en los macrófagos alveolares, y que estos pueden ser activados con la vacuna e inducir protección a largo plazo”, explica el autor principal del estudio, Nacho Aguiló, investigador del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón y CIBERES.

El estudio se llevó a cabo en colaboración con investigadores del Instituto de Salud Carlos III, el Instituto de Farmacología y Biología Estructural de Toulouse (Francia) y la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos).

Dianas celulares de las vacunas

Según el postulado tradicional de la inmunología, “las células innatas, como macrófagos o monocitos, no tendrían la capacidad de recordar un primer contacto con un microorganismo y responder de manera más efectiva en subsiguientes encuentros. Esto es algo que los paradigmas de la inmunología atribuyen únicamente a las células del sistema inmune adaptativo, es decir linfocitos T y B, los cuales han sido las dianas de las vacunas clásicas. Pues bien, en la última década este paradigma está cambiando, y desde el año 2012 aproximadamente, diferentes trabajos han mostrado que células innatas como monocitos tienen la capacidad de memoria, y que esta capacidad puede ser explotada con algunas vacunas, principalmente las vacunas vivas como BCG. Este tipo de respuesta inmunológica se ha llamado Inmunidad Innata Entrenada”, expone Aguiló.

Su trabajo describe que la administración pulmonar de BCG induce eficazmente la activación duradera de macrófagos residentes en los pulmones (alveorales), proporcionando protección a largo plazo frente a una infección experimental con el patógeno Mycobacterium tuberculosis, así como frente a una neumonía letal causada por la bacteria Streptococcus pneumoniae.

Protección frente a más de un patógeno

“Una de las características de los macrófagos en general, y también de los macrófagos alveolares, es su amplia capacidad de reconocimiento de patógenos. A diferencia de los linfocitos, que son muy específicos de un estímulo determinado, los macrófagos tienen estrategias para reconocer y eliminar diferentes tipos de microorganismos, tanto virus como bacterias. Esto hace que potencialmente, la activación a largo plazo de los macrófagos alveolares mediante la vacuna pueda inducir protección no específica frente a diferentes patógenos, más allá del patógeno frente al que estaban diseñadas inicialmente”.

El grupo de Aguiló lleva años investigando el uso de vías de inoculación alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. La vía pulmonar es una ruta que induce una respuesta inmunológica directa en los pulmones, lo que no se consigue por otras vías, como la intradérmica actualmente usada en clínica. Estos científicos de la Universidad de Zaragoza, bajo la dirección del profesor Carlos Martín, también participan en el desarrollo de la candidata vacunal contra la tuberculosis MTBVAC , ahora de lleno en la fase clínica.

“En el caso de MTBVAC, por el hecho de ser una vacuna viva, también tiene la capacidad de inducir inmunidad innata entrenada por lo que tendría también la ventaja de proteger frente a más de un patógeno al mismo tiempo”, comenta Aguiló.

Por aerosoles

Si bien los datos aportados por estos científicos y los de otros grupos indican que la vacunación por vía respiratoria con BCG es muy ventajosa respecto a la intradérmica en modelos animales, incluyendo en primates no humanos, Aguiló recuerda que “el desafío con la vacunación respiratoria es que las autoridades regulatorias no van a permitir administrar BCG por vía intranasal, dada la cercanía del cerebro, por lo que hay que ir a la ruta del aerosol. Esto puede resultar un problema ya que la vacuna es una bacteria viva y hay que asegurarse de que sobrevive al proceso de nebulización. En nuestro laboratorio hemos hecho pruebas nebulizando nuestra vacuna MTBVAC con un nebulizador estándar de los usados por pacientes asmáticos y los resultados son muy prometedores. De hecho, en breve vamos a empezar un experimento con un grupo holandés en el que van a probar a nebulizar MTBVAC en primates, para ver si la vacuna llega al pulmón e induce una respuesta inmunológica fuerte”.

Aguiló considera que “en los próximos años va a haber una revolución en la vacunología, tanto en el desarrollo de nuevas vacunas, como de nuevas rutas de administración, y por supuesto las vacunas de ARNm van a tener un papel muy destacado en esta revolución. Esa es la parte positiva que podemos sacar de la pandemia, el avance cualitativo que ha supuesto para el desarrollo de una nueva plataforma de vacunación. Creo que a día de hoy no somos capaces de anticipar cómo estará el campo de las vacunas dentro de 10-15 años”.

septiembre 26/2021 (Diario Médico)

Existe prácticamente un consenso entre los científicos que indica que el agravamiento de la COVID-19 está relacionado con un desequilibrio de la respuesta inmune contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, aún no se sabe exactamente qué componentes del sistema de defensa actúan en forma desregulada en esos casos, ni tampoco por qué. En un estudio dado a conocer en la plataforma medRxiv, científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, sugieren algunas respuestas referentes a una parte de este rompecabezas.

En el artículo en el que se hace referencia a dicho estudio, aún no revisado por pares, los autores describen de qué manera el contacto con el nuevo coronavirus altera el funcionamiento de los macrófagos, una especie de “barrenderos” del sistema inmunológico, encargados de eliminar por la vía de la fagocitosis los restos de las células muertas y de otras partículas extrañas presente en el organismo.

Mediante experimentos realizados in vitro, los científicos descubrieron que al incorporar células infectadas con el SARS-CoV-2 aún activo, los macrófagos empiezan a producir cantidades excesivas de moléculas pro inflamatorias, lo que puede hacer su aporte para disparar el cuadro que se conoce con el nombre de tormenta de citoquinas, que se observa en pacientes con la forma grave de la enfermedad. Asimismo, de acuerdo con este estudio, la fagocitosis de células muertas infectadas reduce hasta 12 veces la capacidad de los macrófagos para reconocer y remover otras células muertas que eventualmente surgen en su camino.

 “Millones de células mueren en nuestro organismo todos los días, y debe eliminárselas en forma eficiente. De lo contrario, podría interpretárselas como una señal de peligro o podrían generar autoantígenos, favoreciendo así el surgimiento de enfermedades autoinmunes. En los casos de pulmones afectados por el SARS-CoV-2, la remoción continua de las células muertas a cargo de los macrófagos resulta esencial para la regeneración del tejido. Y si la presencia del virus en las células fagocitadas subvierte esta función de los macrófagos, es posible que contribuya con el daño tisular extendido característico de la COVID-19”, dice Larissa Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) y coordinadora de la investigación, que contó con financiación de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.

Las evidencias preliminares

Los primeros test descritos en el artículo se realizaron con dos linajes de células epiteliales –uno procedente de un pulmón humano (Calu-3) y otro de un riñón de mono (Vero CCL81, uno de los principales modelos empleados para el estudio del SARS-CoV-2)–, que fueron infectados in vitro con el nuevo coronavirus. Los investigadores observaron que esta infección activa en las células epiteliales un proceso conocido como apoptosis, un tipo de muerte celular programada que normalmente no suscita una respuesta inflamatoria en el organismo.

Simultáneamente, en otro conjunto de células epiteliales, los investigadores indujeron la apoptosis mediante radiación ultravioleta. Se extrajeron células apoptósicas de ambos grupos (infectadas con el coronavirus y expuestas a la radiación) y se las dispuso para que interactuasen con cultivos de macrófagos derivados de monocitos humanos (uno de los tipos de leucocitos presentes de la sangre).

Tal como era de esperarse, al fagocitar células muertas a causa de la radiación, los macrófagos asumieron un fenotipo antiinflamatorio, que favorece la reparación del tejido lesionado. En tanto, cuando incorporaban células que contenían virus SARS-CoV-2 aún viables (con capacidad de infectar otras células) esa programación se perdía y los macrófagos pasaban a secretar altas cantidades de moléculas pro inflamatorias tales como la interleuquina 6 (IL-6) y la interleuquina 1 beta (IL-1β).

 “Nuestros resultados suministran evidencias de que el engolfado de células moribundas que cargan SARS-CoV-2 viables altera la programación antiinflamatoria y resolutiva [de la inflamación] en dirección hacia un fenotipo inflamatorio. La exacerbada producción de citoquinas observada como respuesta a la incorporación de células muertas infectadas puede contribuir en la hiperinflamación asociada a la COVID-19”, afirman los autores en el artículo.

En detrimento de la eficiencia

Durante la siguiente etapa, se investigó qué sucedía con la expresión génica de los macrófagos luego de que estos fagocitaran células apoptósicas infectadas con el SARS-CoV-2. Se observó una merma en la expresión de genes claves para la actividad de las células de defensa, entre ellos, TIM4, SRA-I, CD36 e ITGB5. “Estos genes codifican receptores [proteínas] situados en la membrana de los macrófagos y reconocen una sustancia llamada fosfatidilserina, a la que se considera como la señal universal de la muerte celular”, comenta Cunha.

Tal como explica la investigadora, este fosfolípido suele estar presente en la parte interna de la membrana celular, pero cuando las células mueren, la fosfatidilserina pasa a la superficie exterior, y puede entonces ser detectada por los macrófagos mediante receptores tales como TIM4 y CD36. “Para promover una reparación eficiente de las lesiones y evitar la acumulación de material necrótico en el organismo, los macrófagos deben ser capaces de reconocer y remover constantemente células muertas, sin solución de continuidad. Con todo, nuestros experimentos demostraron que, al incorporar células apoptósicas que contienen SARS-CoV-2, esa capacidad de fagocitosis queda ostensiblemente reducida”, comenta Cunha.

Cuando se dispusieron las células epiteliales muertas por radiación en los cultivos de macrófagos, los que habían tenido contacto previo con células infectadas con el virus se mostraron 12 veces menos capaces de cumplir la función de limpieza. En otra prueba, se infectó un cultivo de macrófagos humanos con SARS-CoV-2 directamente. También en este caso se registró una merma de la actividad de fagocitosis, pero de tan solo dos veces.

Con células de pacientes

Análisis realizados en muestras sanguíneas de pacientes con la COVID-19 moderado o severo –extraídas durante el día de la internación– apuntaron altos niveles de moléculas pro inflamatorias tales como IL-6, IL-1β, además de interleuquina 8 (IL-8) e interleuquina 10 (IL-10). Al compararlas con la sangre de voluntarios sanos, también se observó un incremento de la proporción de monocitos circulantes (leucocitos que dan origen a los macrófagos) y, en este grupo de células, una mayor proporción de monocitos con fenotipo pro inflamatorio.

El análisis de expresión génica indicó que los monocitos de los pacientes con la COVID-19 expresaban en menor cantidad a los receptores CD36, SRA-I, ITGB5 y TIM4 cuando se los comparó con los monocitos de los voluntarios sanos. Y cuanto más graves eran los síntomas informados al momento del ingreso al hospital, más acentuada era la caída de la expresión de los receptores de fagocitosis, según los autores del artículo. En la prueba subsiguiente, los monocitos de los pacientes con la COVID-19 fueron “desafiados” in vitro con células apoptósicas de ratón. Tal como era de esperarse, fueron mucho menos eficientes en la tarea de limpieza que los monocitos aislados a partir de la sangre de voluntarios sanos.

Con la ayuda de herramientas de bioinformática, y en el marco de una colaboración con el profesor de la USP Helder Nakaya, los investigadores analizaron de nuevo los datos de expresión génica de estudios publicados anteriormente y disponibles en bancos públicos. Dicho análisis confirmó que, en los pacientes con la forma grave de la COVID-19, la merma en la expresión de los genes que promueven la fagocitosis de células muertas aparece mucho más acentuada que en los enfermos con síntomas leves.

Por último, se analizaron células de defensa infiltradas en muestras de pulmones de personas que murieron de la COVID-19, obtenidas mediante autopsias. “Observamos células mononucleares que habían sido reclutadas en la circulación para combatir al virus en los pulmones. También en este caso observamos una merma de la expresión de los receptores, lo cual sugiere que la capacidad de fagocitosis de esas células de defensa se encontraba comprometida”, comenta Cunha.

Según los autores, la falla en la remoción de las células muertas puede contribuir en el extenso daño de los tejidos que se observa en los pulmones de los pacientes con la COVID-19. “Entre otros factores, esto puede favorecer el surgimiento de las complicaciones respiratorias que desarrollan los individuos que padecen la forma grave de la enfermedad y aumentar la susceptibilidad a las infecciones bacterianas secundarias”, culminan.

Este trabajo contó con la participación del equipo del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP–, y de médicos e investigadores del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP. Entre los autores del artículo se encuentran los profesores Fernando Q. Cunha, Alexandre T. Fabro, Helder Nakaya, Dario S. Zamboni, Paulo Louzada-Junior y Rene D. R. Oliveira.

mayo 04/2021 (Dicyt)

Este proyecto, enmarcado en la Plataforma Salud Global del CSIC, también cribará fármacos que puedan contrarrestar la inflamación inducida por el virus. La pandemia de SARS-CoV-2 ha producido, hasta el momento, más de un millón de muertes en el mundo y no existen tratamientos específicos para los pacientes.

La pandemia de la COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, está en expansión en el mundo y las razones por las cuales algunas personas desarrollan una inflamación exacerbada que desemboca en enfermedad severa se desconocen. “Nuestro proyecto, denominado INFLACOVID, está construyendo una plataforma de células «in vitro» en las que estudiar los procesos inflamatorios y de muerte celular que inducen diversos componentes virales de SARS-CoV-2, sobre todo en células de pulmón, un órgano que puede tener comprometida su función debido al proceso inflamatorio en la COVID-19”, explica la inmunóloga del CSIC María Montoya, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC).

“La enfermedad COVID-19 también plantea otro problema: no sabemos qué medicamentos específicos pueden contrarrestar la inflamación inducida por el virus que se puedan usar en los pacientes”, señala Montoya. “La plataforma celular desarrollada servirá para hacer una primera selección de posibles compuestos que disminuyan la inflamación inducida por el virus”, añade.

“De esta forma, dispondremos de una serie de fármacos antiinflamatorios específicos para SARS-CoV-2. Los resultados de este proyecto no solo aumentarán nuestro conocimiento de la interacción de SARS-CoV-2 con las células del hospedador, sino que ayudará a seleccionar fármacos específicos que se puedan usar en el futuro con pacientes de la COVID-19”, explica la investigadora.

 La reacción descontrolada del sistema inmunitario

“El sistema inmunitario funciona como un ejército coordinado, con distintos niveles de actuación y respuesta. Su objetivo es defendernos frente a una gran variedad de patógenos”, indica Montoya. “Cuando un virus nuevo como el SARS-Cov-2 entra en nuestro organismo, las células infectadas lanzan señales de alarma que captan otras células vecinas, avisándolas de la entrada del invasor, con el objetivo de evitar la replicación del virus”, añade.

En esta respuesta ante el invasor, un tipo de células inmunitarias denominadas macrófagos liberan citoquinas, unas proteínas que dilatan los vasos sanguíneos y reclutan células que combaten los virus. A continuación, un torrente de glóbulos blancos (las células encargadas de combatir a los patógenos) ataca a las células. El problema es que estos atacan tanto a las células infectadas como a las sanas, y provocan una inflamación.

“En sí, el proceso de inflamación es una reacción local de los tejidos frente a un agente que provoca daño en ellos”, explica Montoya. “En esta respuesta intervienen diversos tipos de células del sistema inmune y mediadores químicos secretados por varios tipos celulares. Es un proceso complejo y que está fuertemente regulado, ya que es capaz de provocar daños en varios órganos, incluso comprometiendo su función”.

En casos graves de la COVID-19, se ha observado que el sistema inmunitario reacciona de una forma exacerbada o descontrolada y puede llegar a dañar los tejidos y provocar un fallo multiorgánico.

diciembre 02/2020 (Dicyt)

La enfermedad cardiovascular y, en particular, la aterosclerosis constituye una de las principales causas de mortalidad en adultos en países occidentales. Por lo tanto, estudiar esta patología es fundamental y, en esta línea, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CiberCV) del grupo de Luis Miguel Blanco en el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), han identificado un nuevo mecanismo implicado en el desarrollo de estas lesiones.

En un trabajo publicado en Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB) Journal, en el que han contado con la colaboración del grupo de Jesús Egido, de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y Joan C. Escola, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en Barcelona, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CiberDEM),  los investigadores han analizado el papel que desempeña la proteína CD163, específica de un tipo de células inflamatorias, los macrófagos, en la progresión de la lesión aterosclerótica.

Esta enfermedad consiste en la acumulación progresiva de colesterol y células inflamatorias en la pared arterial, dando lugar a la placa aterosclerótica que, en estadios avanzados, puede provocar la muerte debido a un infarto de miocardio o ictus cerebral.

Prevención de la enfermedad

Los investigadores han estudiado los mecanismos a través de los cuales el receptor CD163 de macrófagos -células del sistema inmune que intervienen en la defensa del organismo para eliminar sustancias extrañas, en exceso o agentes patógenos- regula el desarrollo de la lesión aterosclerótica. En este trabajo, gracias a ratones modificados genéticamente, han detectado que la presencia de estos macrófagos antiinflamatorios que expresan esta proteína es esencial para prevenir el avance de esta enfermedad.

Según Carmen Gutiérrez, investigadora del IIS-FJD, con el trabajo han demostrado que la ausencia de CD163 favorece la acumulación de lípidos en células, y por tanto propicia la evolución de la enfermedad.

“La deficiencia en esta proteína se asocia al incremento de un receptor (CD36) del ‘colesterol malo’ (LDL, lipoproteínas de baja densidad), dando lugar a un aumento de la acumulación de lípidos en el interior de la lesión aterosclerótica, lo que hace que las placas progresen más rápidamente y sean más propensas a la rotura”.

Por lo tanto, indica Nerea Méndez, investigadora del CiberCV y del IIS-FJD, y coautora del trabajo, “el aumento de la expresión de CD163 en macrófagos podría ser una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la aterosclerosis, debido a su papel protector durante la progresión de esta enfermedad”.

octubre 11/2020 (Diario Médico)

Los macrófagos son células que componen el sistema inmune innato y están presentes en todos los tejidos del cuerpo. En griego antiguo, el término significa algo así como gran comedor. En el cerebro, estás células inmunes se denominan microglia y son relevantes para un desarrollo y funcionamiento normal del cerebro.

No obstante, tras un proceso inflamatorio (accidente cerebrovascular, infecciones cerebrales, esclerósis múltiple o alzhéimer), aparecen otros macrófagos que migran desde la médula ósea, que se diferencian de los macrófagos que residen en el cerebro.

Este estudio buscaba estudiar la diferencia entre los macrófagos que residen en el cerebro y los que han migrado hasta él en enfermedades cerebrales. Para ello, el equipo analizó la información genética en ratones introduciendo un interruptor molecular en un gen llamado Cxcr4. De esta manera, el interruptor se activaba solo con las células madre,  procedentes de la médula ósea, donde se originan todas las células inmunes que circulan en la sangre, generando una proteína fluorescente coloreada.

La microglia en el cerebro no se ilumina

Este modelo permitía distinguir entre las células inmunes inmigrantes y las microglias por su color, ya que las microglias residentes en el cerebro no quedaban marcadas, según ha explicado el profesor y doctor Ralf Stumm del Hospital de la Universidad de Jena, que ha dirigido esta investigación.

Los investigadores observaron que durante la vida saludable de los ratones prácticamente ningún macrófago generado por las células madre de la médula ósea se había asentado el cerebro, mientras que después de un derrame cerebral numerosos macrófagos habían migrado desde la sangre y comenzado a atacar al tejido cerebral muerto y el tejido sano adyacente. No obstante, se retiraban por completo del tejido cerebral sano en los días siguientes y después solo se encontraban en el tejido cerebral muerto.

 La función del gen cxcr4

En un siguiente paso, los científicos desactivaron la función del gen Cxcr4 y dejaron intacto el interruptor molecular para detectar las células inmunes inmigrantes. La proteína Cxcr4 actúa como una antena, según explican los expertos, para una sustancia mensajera que influye en los procesos inflamatorios en el cerebro.

Los investigadores descubrieron que un accidente cerebrovascular atraía inicialmente menos macrófagos al cerebro cuando faltaba la función Cxcr4. En los días siguientes, los macrófagos que habían migrado al cerebro migraron de forma incompleta al tejido cerebral muerto, permaneciendo algunos en el tejido cerebral sano durante mucho tiempo, lo que impidió que la microglia residente se asentara.

Numerosos genes que son necesarios para una respuesta inmune protectora no se activaron en los macrófagos inmigrantes, mientras que los genes promotores de la inflamación se sobreexpresaron en los macrófagos residentes, ha contado al respecto el profesor Mass, miembro del Grupo de Excelencia ImmunoSensation de la Universidad de Bonn.

En este sentido, quedaba demostrado que la ausencia del receptor Cxcr4 en ratones que habían sufrido un accidente cerebrovascular producía un mayor daño en el tejido cerebral y una peor condición general de los ratones. Los investigadores descubrían que el receptor Cxcr4 forma parte de una respuesta inmune con la que los macrófagos procedentes de la médula ósea protegen al cerebro.

Cuanto mejor comprendamos la activación espacial y temporal de la molécula Cxcr4 durante un accidente cerebrovascular, mejor podremos tratar a los pacientes con fármacos inhibidores de Cxcr4 en un futuro, ha concluido el profesor Stumm.

junio 16/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

La plasticidad de los macrófagos les permite desempeñar un papel central en la amortiguación de la inflamación y reparación de tejidos, según una investigación internacional encabezada por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y las universidades de Manchester y Edimburgo, y que ha publicado en un número especial de Science dedicado al estudio de reparación y remodelación de tejidos.

El trabajo muestra cómo amplificadores locales de la activación de macrófagos, mediada por el receptor IL-4Ralfa, promueven la reparación de tejidos del pulmón, de la cavidad peritoneal y del hígado tras la infección por parásitos o bacterias patógenas.

«Estos resultados amplían nuestra comprensión sobre la plasticidad de los macrófagos, demostrando que estas células integran señales específicas de tejido necesarias para activar el programa de reparación», explica Cristina Casals, investigadora del departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la UCM y miembro del Ciber de Enfermedades Respiratorias (CiberES).

En el pulmón, la señal local es una molécula llamada proteína del surfactante A (SP-A), componente importante de una sustancia lipoproteica, presente en los alvéolos, que evita que el pulmón colapse cuando exhalamos. En otros lugares, como la cavidad peritoneal y el hígado, el amplificador local es una proteína llamada C1q, que es estructuralmente similar a la SP-A y forma parte de nuestro sistema inmune innato.

Las citocinas implicadas en el proceso de reparación (IL-4/IL-13), a través de su receptor IL-4Ralfa, incrementan la producción de estos amplificadores locales (SP-A y C1q) por las células del tejido correspondiente y la expresión del receptor de SP-A y C1q (miosina 18A) en macrófagos.

Este sistema de amplificación permite la activación efectiva de los macrófagos para frenar la lesión y favorecer la reparación del tejido después de la infección con parásitos o bacterias patógenas.

El estudio también indica que la desregulación del programa de reparación puede contribuir al desarrollo de enfermedades, tales como fibrosis, consistente en una acumulación aberrante de tejido fibroso que deforma la arquitectura normal del tejido y, por tanto, su función.

«Para trasladar estos conocimientos a aplicaciones terapéuticas, es necesario investigar cómo se podría controlar localmente las funciones reparativas de los macrófagos para evitar el desarrollo de fibrosis», añade Casals.

Estos hallazgos también abren vías de conocimiento que podrían utilizarse para regular la plasticidad de los macrófagos y la regeneración de algunos tejidos que, a diferencia del hígado, intestino, epitelio, o la médula ósea, tienen poca capacidad regenerativa.

junio 28/2017 (diariomedico.com)

La investigación sobre una terapia curativa del VIH se ha centrado hasta ahora en eliminar el virus de los linfocitos T. Sin embargo, un equipo de investigadores de la División de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte ha encontrado que el patógeno persiste en los macrófagos que infecta. Se trata de un nuevo reservorio viral, cuyo descubrimiento, que se publica en Nature Medicine, tiene implicaciones significativas en las pesquisas de la cura del VIH.

«Estos resultados son un cambio paradigmático, porque muestran que células diferentes a los linfocitos T pueden servir como reservorio para el VIH», dice Jenna Honeycutt, autora principal del trabajo. «El hecho de que los macrófagos infectados por el VIH puedan persistir significa que cualquier posible intervención terapéutica para erradicar el virus podría tener como objetivo dos tipos muy distintos de células».

Este laboratorio dirigido por J. Victor Garcia, profesor de Inmunología en la Universidad de Carolina del Norte, ya demostró en trabajos anteriores la capacidad de los macrófagos tisulares para apoyar la replicación del VIH In vivo en la ausencia total de linfocitos T humanos. Pero entonces no determinaron cómo responderían los macrófagos a la terapia antirretroviral (TAR) ni si estas células representaban un reservorio para el VIH una vez se instauraba el tratamiento.

Utilizando un modelo de ratón humanizado para tener solo células de linaje mieloide (MoM) y carecer de linfocitos T, Garcia y su equipo demostraron que la TAR suprime de forma rotunda la replicación del VIH en los macrófagos tisulares. Sin embargo, cuando se interrumpió el tratamiento, se observó un rebote viral en un tercio de los animales. Este hecho es consistente con el establecimiento de infección persistente en los macrófagos tisulares.

«Es el primer trabajo que demuestra que los macrófagos tisulares pueden estar infectados y que responden a la terapia antirretroviral», afirma Honeycutt. «Además, demostramos que los macrófagos infectados pueden persistir a pesar de la TAR, y lo más importante, que pueden reiniciar y mantener la infección después de la interrupción de la terapia, incluso en ausencia de células T, el principal objetivo de infección por VIH».

Ahora que estos investigadores han comprobado que el VIH persiste en los macrófagos, el siguiente paso es determinar qué regula esa persistencia, en qué lugares del organismo se produce, durante el tratamiento del VIH, y cómo responden a eventuales intervenciones terapéuticas dirigidas a erradicar virus.
abril 18/2017 (diariomedico.com)

Cuando el factor de transcripción C/EBPa se activa en la células B, estas se agregan y se convierten en macrófagos que ingieren la levadura. Después de 51 horas posteriores a   la activación, todos los patógenos (la levadura) han sido degradados. / Jose Luis Sardina, Francesca Rapino y Timo Zimmermann, CRG.

Todo lo que necesitas para reprogramar una célula B productora de anticuerpos y convertirla en un macrófago es una única molécula. Un nuevo trabajo, publicado en Stem Cell Reports  y liderado por expertos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona, demuestra que esta transformación es posible porque la molécula (C/EBPa, un factor de transcripción) genera un “cortocircuito” en las células de modo que pueden reexpresar los genes que inicialmente estaban reservados para actuar durante el desarrollo embrionario.

En los últimos 28 años, los investigadores han demostrado que ciertos tipos de células especializadas pueden convertirse en otros tipos celulares de forma dirigida, pero la ciencia que explica cómo sucede dicho cambio justo está saliendo a la luz. Esas transdiferenciaciones, así es como se llaman, incluyen convertir células de la piel en músculo (o célula muscular en grasa parda) con solo añadir uno o dos factores de transcripción. Los factores de transcripción son moléculas que se unen al ADN de la célula y provocan la expresión de otros genes.

“Durante mucho tiempo no estábamos seguros de si forzar las decisiones que cambian el destino de las células mediante la expresión de factores de transcripción en el tipo celular incorrecto podría enseñarnos algo sobre qué ocurre de forma normal durante la diferenciación”, explica Thomas Graf, autor sénior del estudio. “Lo que hemos encontrado es que ambos procesos son, en realidad, sorprendentemente similares”.

Aplicaciones en medicina regenerativa

Basándose en los experimentos que ha llevado a cabo el primer autor del trabajo, Chris van Oevelen, la transdiferenciación de células B ocurre cuando C/EBPa se une a dos regiones del ADN que actúan como potenciadores de la expresión génica. Mientras una de estas regiones normalmente se encuentra activa en las células inmunitarias, la otra solo se enciende cuando los precursores de macrófago están listos para diferenciarse. Ello indica que la convergencia de las dos vías de potenciación puede causar que una célula B actúe como un precursor de macrófago, y así daría lugar a una transdiferenciación antinatural.

“Esto nos ha enseñado mucho sobre cómo un factor de transcripción puede activar un nuevo programa de expresión génica (en nuestro caso, el de los macrófagos) pero todavía tenemos una incógnita al otro lado de la ecuación: en concreto, cómo el factor silencia el programa de la célula B, algo que debe ocurrir si la transdiferenciación va a funcionar”, apunta Graf. “Esta es una de las cuestiones en la que actualmente nos estamos centrando”.

Graf está interesado en esta vía porque la transdiferenciación de células B a macrófagos mediante inducción con C/EBPa puede convertir tanto células B humanas de linfoma o leucemia en macrófagos funcionales no cancerosos. El experto considera que la transdiferenciación inducida podría llegar a ser relevante a nivel terapéutico, si pudiéramos encontrar un fármaco capaz de reemplazar el factor de transcripción; por no hablar del hecho que la comprensión de los mecanismos del proceso ayudaría a laboratorios y científicos en todo el mundo que usan la transdiferenciación como técnica para generar células a la carta con vistas a la medicina regenerativa.

julio 31 / 2015 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/03/identifican-el-mecanismo-por-el-cual-una-celula-de-leucemia-se-convierte-en-una-celula-del-sistema-inmunitario/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/02/18/desvelan-el-mecanismo-de-la-dieta-y-el-ayuno-que-combate-la-inflamacion/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/02/18/desvelan-el-mecanismo-de-la-dieta-y-el-ayuno-que-combate-la-inflamacion/#comments Wed, 18 Feb 2015 06:04:20 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=39948 Un estudio describe cómo el compuesto beta-hidroxibutirato inhibe NLRP3, que forma parte de un conjunto de proteínas llamadas inflamasoma que promueven la respuesta inflamatoria en diabetes tipo 2, alzhéimer o trastornos autoinflamatorios.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, en New Haven, Conneticut, Estados Unidos, han encontrado que un compuesto producido por el organismo cuando estamos a dieta o ayunamos puede bloquear una parte del sistema inmunológico implicada en varios trastornos inflamatorios, como la diabetes tipo 2, la aterosclerosis o el alzhéimer.

En este trabajo, publicado en la edición digital de este lunes de la revista «Nature Medicine», los científicos describen cómo el compuesto beta-hidroxibutirato (BHB) inhibe directamente NLRP3, que forma parte de un complejo conjunto de proteínas llamadas inflamasoma. El inflamasoma impulsa la respuesta inflamatoria en varios trastornos que incluyen enfermedades autoinmunes, diabetes tipo 2, Alzheimer, aterosclerosis y trastornos autoinflamatorios.

 «Este hallazgo es importante porque los metabolitos endógenos como BHB, que bloquean la inflamasoma NLRP3, podrían ser adecuados contra muchas enfermedades inflamatorias, incluyendo aquellas en las que hay mutaciones en los genes NLRP3″, explica Vishwa Deep Dixit, profesor en la Sección de Medicina Comparada en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale.

BHB es un metabolito producido por el cuerpo en respuesta al ayuno, el ejercicio de alta intensidad, la restricción calórica o el consumo de la dieta cetogénica baja en carbohidratos. Dixit señala que es bien sabido que el ayuno y la restricción de calorías reducen la inflamación, pero no estaba claro cómo las células inmunes se adaptan a una menor disponibilidad de glucosa y si pueden responder a los metabolitos producidos a partir de la oxidación de grasas.

Trabajando con ratones y células inmunes humanas, Dixit y sus colegas se centraron en cómo los macrófagos, las células inmunes especializadas que producen la inflamación, responden cuando se exponen a cuerpos cetónicos y si impactan en el complejo inflamasoma.

El equipo introdujo BHB en modelos de ratón de enfermedades inflamatorias causadas por NLP3 y vio que éste reduce la inflamación, que también disminuyó cuando se dio a los ratones una dieta cetogénica, que eleva los niveles de BHB en el torrente sanguíneo. «Nuestros resultados sugieren que los metabolitos endógenos como BHB que se producen durante dietas bajas en carbohidratos, el ayuno o el ejercicio de alta intensidad puede reducir el inflamasoma NLRP3″, resume Dixit.

Febrero 17 / 2015 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/02/18/desvelan-el-mecanismo-de-la-dieta-y-el-ayuno-que-combate-la-inflamacion/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/29/logran-regenerar-pelo-modificando-celulas-del-sistema-inmune/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/29/logran-regenerar-pelo-modificando-celulas-del-sistema-inmune/#comments Mon, 29 Dec 2014 06:01:11 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=38955 Investigadores españoles confirman en ratones que los macrófagos activan el crecimiento de las células madre de la piel lo que aporta nuevos enfoques contra la pérdida de cabello y las causas del cáncer de piel.

Un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha desvelado una conexión entre el sistema inmune y la regeneración de la piel. Según el estudio publicado en PLOS Biology (doi: 10.1371/journal.pbio.1002002.), los macrófagos tienen la función de activar el crecimiento de las células madre de la piel, lo que permite la regeneración del pelo y, en algunos casos, provoca cáncer de células escamosas.

Mirna Pérez-Moreno, coautora del trabajo, ha confirmado que los macrófagos participan en el proceso de regeneración del pelo y ha asegurado que han logrado «inducir el crecimiento del pelo». Además, los investigadores han confirmado que los macrófagos secretan la proteína Wnt que es clave en el crecimiento del pelo. Comprobaron estas propiedades al reproducir de forma artificial el proceso. Inhibieron la proteína y, al hacerlo, retrasó el crecimiento del pelo.

Asimismo, han encontrado implicaciones para la investigación en cáncer: «Las células madre de la piel se han identificado como las células que dan origen al cáncer de células escamosas, uno de los tumores más frecuentes en el mundo», ha explicado Pérez Moreno, que apunta la posibilidad de que «haya tumores relacionados con un desajuste en los macrófagos que secretan Wnt».

«Nuestro estudio subraya la importancia de los macrófagos como moduladores del proceso de regeneración de los tejidos y remodelación de los órganos, mucho más allá de su función como fagocitos», escriben los autores en la publicación científica. Además, añaden que se trata de la «primera evidencia que se tiene del papel de los macrófagos en el crecimiento cíclico del pelo».
diciembre 23/2014  (Diario Médico)

Castellana D, Paus R, Perez-Moreno M.Macrophages Contribute to the Cyclic Activation of Adult Hair Follicle Stem Cells.PLoS Biol. 2014 Dec 23;12(12):e1002002.

El trabajo, que se publica en el último número de The Journal of Experimental Medicine (DOI: 10.1084/JEM.20111569), ha analizado el mecanismo de acción de este factor de transcripción frente a agentes patógenos.

Regula y activa
Los macrófagos son células del sistema inmunitario que actúan como primera barrera de defensa frente a parásitos infecciosos. La investigación ha descubierto que, cuando los macrófagos detectan un patógeno, la proteína NFAT5 es la responsable de activar y regular su acción. Análisis in vivo han revelado que, en ausencia de NFAT5, una infección local de leishmaniosis es capaz de expandirse por todo el organismo.

Según Margarita del Val, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, «la proteína NFAT5 consigue que la destrucción del parásito por parte de los macrófagos sea eficaz, organizada y provoque el menor número de daños». Su acción, además, está involucrada en la producción de óxido nítrico (NO).

Arma clave
Cristina López-Rodríguez, investigadora en la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona, y directora del trabajo, considera a este compuesto como «una de las armas clave de los macrófagos». Además, la proteína les permite el envío de unas señales, llamadas interleucinas, que activan a otras células del sistema inmunitario.

Según Del Val, «el siguiente paso sería profundizar en su mecanismo de regulación para aplicarlo en la lucha contra otros agentes infecciosos».

El trabajo también ha contado con investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid y con la participación de María Buxadé, Giulia Lunazzi, Jordi Minguillón, Salvador Iborra, Rosa Berga-Bolaños y José Aramburu.
mayo 15/2012 (Diario Médico)

Maria Buxadé, Giulia Lunazzi, Jordi Minguillón, Salvador Iborra, Rosa Berga-Bolaños, Margarita del Val, et. al. Gene expression induced by Toll-like receptors in macrophages requires the transcription factor NFAT5.  J Exp Med 2012 209:379-393. Publicado febrero 6/2012.

Los macrófagos son células del sistema inmunitario que actúan como primera barrera de defensa frente a parásitos infecciosos. En este sentido, la investigación ha descubierto que, cuando los macrófagos detectan un patógeno, la proteína NFAT5 es la responsable de activar y regular su acción.

De hecho, el análisis «in vivo» ha revelado que, en ausencia de NFAT5, una infección local de leishmaniasis es capaz de expandirse por todo el organismo.

Según la investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa(centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) Margarita del Val, esta proteína consigue que la destrucción del parásito por parte de los macrófagos sea «eficaz, organizada y provoque el menor numero de daños».

Su acción, además, está involucrada en la producción de óxido nítrico. La investigadora en la Universidad Pompeu Fabra Cristina López-Rodríguez, que ha dirigido el trabajo, describe este compuesto como «una de las armas clave de los macrófagos».

Además, la proteína les permite el envío de unas señales, llamadas interleuquinas, que activan a otras células del sistema inmunitario.

Tras este hallazgo, Del Val ha puntualizado que «el siguiente paso sería profundizar en su mecanismo de regulación para aplicarlo en lucha contra otros agentes infecciosos».
mayo 11/2012 (Jano)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Maria Buxadé, Giulia Lunazzi, Jordi Minguillón, Salvador Iborra, Rosa Berga-Bolaños, Margarita del Val.Gene expression induced by Toll-like receptors in macrophages requires the transcription factor NFAT5.JEM vol. 209 no. 2 379-393; feb 6, 2012

Un equipo formado por investigadores de Estados Unidos y Francia estudiaron la proteína SAMHD1, que en su opinión tiene la principal tarea de proteger al organismo y revelaron sus mecanismos.

Los virus por su naturaleza solo pueden multiplicarse dentro de las células de otros organismos. Sin embargo, algunos elementos del sistema inmunológico son capaces de autodestruir sus “bloques” de construcción para de este modo frenar la proliferación del VIH.

Anteriormente se comprobó que los macrófagos, o células cuya función es devorar y destruir a invasores como los virus; y las células dendríticas, que se especializan en procesar material antigénico, son más resistentes al VIH, lo que les permite luchar contra él.

Los autores del estudio mostraron que la proteína SAMHD1, que se encuentra en los macrófagos y en las células dendríticas, es capaz de cortar la línea de suministro de materia prima que el VIH necesita para crear/replicar su ADN. Sin estos bloques de construcción o los compuestos que se llaman dNTPs, el VIH no puede reproducir su ADN en las células del organismo.

Resulta que la SAMHD1 destruye la mayor parte de los dNTPs, haciendo imposible que el virus se replique en los macrófagos. Pero en este caso, el VIH utiliza el macrófago como un refugio y sobrevive durante años, esquivando tanto los esfuerzos del sistema inmunológico como el ataque de los fármacos diseñados para combatirlo.

Además, los investigadores suponen que en una situación de escasez de «materia prima» el virus activa sus capacidades de mutación (una de las causas por las que el VIH es tan difícil de tratar) para eludir la defensa impuesta por la SAMHD1.

Los autores del estudio esperan que este descubrimiento sirva para elaborar nuevos tratamientos más efectivos contra el VIH y también suponen que tendrá implicaciones para el conocimiento de otros patógenos virulentos que utilizan un mecanismo semejante de replicación, como por ejemplo el virus del herpes.
febrero 27/2012 (CubaDebate)

La proteína S100A10, que se fija a la superficie de los macrófagos, corta el tejido barrera que separa al cáncer de esas células del sistema inmunológico, permitiendo que estas se combinen con las células tumorales y se propaguen.

Los resultados del estudio de los investigadores de la Universidad de Dalhousie, en Halifax, demuestran que la biología de los tumores es más compleja de lo que se creyó hasta ahora.

Normalmente, los macrófagos células de primera línea del sistema inmunológico pueden bloquear el desarrollo de un tumor al evitar que células normales se transformen en cancerígenas, afirmaron los científicos.

Sin embargo, esas células pueden ser atraídas por el tejido tumoral y reprogramadas, por lo que en lugar de combatir la enfermedad contribuyen a su desarrollo, apuntaron los especialistas.

«Esta proteína actúa como un par de tijeras», explicó David  Waisman, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y  Patologías de la mencionada universidad.

Para los científicos el próximo reto es entender la forma exacta del funcionamiento de esa proteína y desarrollar productos farmacológicos que permitan bloquear su acción.
noviembre 1/2011 (PL)

Kyle D. Phipps, Alexi P. Surette, Paul A. O’Connell, David M. Waisman. Plasminogen Receptor S100A10 Is Essential for the Migration of Tumor-Promoting Macrophages into Tumor Sites.  Cancer Res, publicado noviembre 1/2011:  71;  6676.

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Los investigadores entonces analizaron este tratamiento en un modelo experimental en ratones que estaban modificados genéticamente para desarrollar ADP y descubrieron que un subgrupo también respondía bien.

Dado que se sabe que CD40 promueve las células T y elimina la supresión cancerosa de las funciones del sistema inmune, los investigadores se sorprendieron al descubrir que los efectos antitumorales que proporcionaba esta inmunoterapia con CD40 implicaba a los macrófagos. Los macrófagos que eran activados por CD40 se infiltraban con rapidez en los tumores y facilitaban la eliminación del tejido tumoral.

Estos descubrimientos sugieren que las células T inducidas por la terapia no eran necesarias para activar el sistema inmune contra las células cancerosas. Concluyen que la activación de los macrófagos con CD40 podría proporcionar un medio de poner en marcha la inmunidad antitumoral en el ADP.

Madrid, marzo 24, 2011 El Médico Interactivo

Washington, octubre 8/2010 (PL)