Al menos el 2 % de las personas en Europa y en todo el mundo padecen enfermedades inflamatorias sistémicas, que suelen afectar a múltiples sistemas orgánicos. Muchas de estas enfermedades inflamatorias sistémicas se deben a la autoinmunidad, es decir, el sistema inmunitario del organismo se ataca a sí mismo.

La psoriasis es la más común y provoca manchas rojas, con picor y escamas en la piel, y también puede causar inflamación en las articulaciones. La artritis reumatoide provoca inflamación en las articulaciones de las manos y los pies y en otros sistemas orgánicos. En el lupus eritematoso sistémico, el organismo puede atacar la piel, las articulaciones, los riñones, las células sanguíneas, el cerebro, el corazón y los pulmones.

Las personas con enfermedades inflamatorias sistémicas tienen un mayor riesgo de sufrir infartos. Las enfermedades inflamatorias pueden aparecer a cualquier edad, pero su aparición suele producirse en la juventud. Este fue el primer estudio que examinó la frecuencia y el impacto de las enfermedades inflamatorias en pacientes jóvenes con infarto de miocardio.

El estudio utilizó datos del registro YOUNG-MI, en el que se inscribieron pacientes que sufrieron un infarto de 50 años o menos entre 2000 y 2016 y que fueron tratados en el Hospital General de Massachusetts y en el Hospital Brigham and Women’s de Boston, en Estados Unidos. Los investigadores identificaron a los pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas y los compararon con los que no tenían estas afecciones.

Entre los 2 097 pacientes con infarto de miocardio de 50 años o menos, 53 (2,5 %) tenían una enfermedad inflamatoria. La psoriasis era la más común (64 %), seguida del lupus (23 %), la artritis reumatoide (9%) y otras afecciones (4 %). Como era de esperar, los pacientes con enfermedades inflamatorias eran más mujeres. También eran más propensos a padecer hipertensión arterial, pero tenían tasas similares de colesterol alto y diabetes en comparación con los que no padecían enfermedades inflamatorias.

Durante una mediana de seguimiento de 11,2 años, los pacientes con enfermedades inflamatorias tenían casi dos veces más probabilidades de morir en comparación con los que no tenían enfermedades inflamatorias.

A continuación, los investigadores compararon las tasas de mortalidad de los 53 pacientes con enfermedades inflamatorias con una submuestra de 138 pacientes sin estas afecciones. Los dos grupos se emparejaron por edad, sexo y factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes, la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión arterial y el colesterol alto.

Los pacientes con enfermedades inflamatorias tenían 2,68 veces más probabilidades de morir durante los 11,2 años de seguimiento en comparación con el grupo emparejado sin enfermedades inflamatorias.

La autora del estudio, la doctora Brittany Weber, especialista en cardio-reumatología del Hospital Brigham and Women’s y de la Facultad de Medicina de Harvard, explica que «esto sugiere que la peor supervivencia a largo plazo de los pacientes jóvenes con infarto que padecen enfermedades inflamatorias podría estar relacionada con la inflamación frente a la mayor prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular».

La ‘Aspirina’ y las estatinas se recomiendan después de un ataque al corazón, pero el estudio descubrió que los pacientes con enfermedades inflamatorias tenían menos probabilidades de que se les prescribieran estos medicamentos al ser dados de alta que los que no tenían enfermedades inflamatorias.

«Nos sorprendió este hallazgo, reconoce la doctora Weber. Una de las razones podría ser la preocupación por las interacciones entre fármacos, ya que estos pacientes suelen tomar medicamentos que suprimen el sistema inmunitario. Dado que las enfermedades inflamatorias sistémicas son raras, las cifras de este estudio eran pequeñas, y es importante confirmar este resultado en otras cohortes similares».

La doctora Weber afirma que se necesitan herramientas para predecir con exactitud el riesgo de sufrir un infarto en individuos con enfermedades inflamatorias, a fin de orientar los esfuerzos de prevención, como las estatinas.

«Las calculadoras actuales, que se utilizan para determinar la elegibilidad para los medicamentos preventivos, generalmente subestiman el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas», añade.

En cuanto a la forma de prevenir el primer y los siguientes infartos, la doctora Weber dijo que las personas con enfermedades inflamatorias deben seguir los mismos consejos que la población general. «Los comportamientos de estilo de vida son increíblemente importantes, incluyendo una alimentación sana, actividad física y no fumar, además de controlar el colesterol, la presión arterial y la diabetes», advierte.

abril 01/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Weber BW., Stevens E., Perez-Chada LM:, Brown JM:, Divakaran S., Bay C., Bibbo C., Hainer J., Dorbala Sh., Blankstein R., Taqueti V.R., Merola JF., Elena Massarotti E., Costenbader K., Liao K., Di Carli MF.: Impaired Coronary Vasodilator Reserve and Adverse Prognosis in Patients With Systemic Inflammatory Disorders,JACC: Cardiovascular Imaging, 2021, ISSN 1936-878X, https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2020.12.031.

La terapia con células inmunes tiene un potencial que no se restringe al cáncer. Una nueva generación de terapia celular adoptiva aspira a curar enfermedades crónicas autoinmunes como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el lupus eritematoso, la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoide, o bien disminuir el impacto del rechazo de los trasplantes (sólidos y hematológicos).

A diferencia de la terapia CAR-T, el uso de linfocitos T reguladores (Treg) no busca reforzar unas defensas debilitadas (por ejemplo, ante el cáncer), sino justo lo contrario: son células que, como su propio nombre indica, regulan la respuesta exacerbada, como la que se produce en las enfermedades autoinmunes.

Aunque los Tregs constituyen poco más del 1 % de los linfocitos de sangre periférica, son los controladores principales de la autotolerancia (por la cual las células inmunes pueden reconocer sustancias extrañas e ignorar los tejidos propios, evitando así atacarlos e iniciar procesos patológicos de autoinmunidad), así como la inflamación de los tejidos y la homeostasis inmune a largo plazo.

Los linfocitos T reguladores “modulan el medio interno inmune”, al actuar sobre otras subpoblaciones de linfocitos, explica José María Moraleda, presidente del Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). En condiciones normales, se encargan de bloquear la actividad de las células inmunes para mantener la tolerancia: “Son los campeones de la tolerancia”.

Por ello, los Treg tienen un papel muy relevante en los trasplantes. “Nuestro problema fundamental con los pacientes trasplantados, ya sea de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas, es el rechazo”, expone Moraleda. Los linfocitos Treg pueden evitarlo en los injertos de órganos sólidos; también, en principio, podrían disminuir el riesgo de enfermedad de injerto contra receptor tras recibir un trasplante de médula ósea.

Enfermedad de injerto contra receptor

En el Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, se lleva a cabo un ensayo clínico, integrado en un consorcio europeo, para determinar esa utilidad. El responsable de Hematología del centro e investigador principal del estudio, José Antonio Pérez Simón, detalla que “empleamos los Treg en pacientes sometidos a un trasplante alogénico y que desarrollan enfermedad de injerto contra huésped”.

En esa enfermedad, los linfocitos del donante se activan y atacan órganos y tejidos sanos del paciente receptor. “Puesto que los T reguladores son capaces de bloquear esta activación, pensamos que pueden tener un efecto beneficioso y estamos evaluando la potencial eficacia de los linfocitos”. Para ello, los recogen y seleccionan del propio donante de médula y luego los infunden al paciente.

“Estamos viendo que no tienen efectos secundarios y una potencial eficacia muy interesante: la mayor parte de los enfermos a los que se los hemos infundido mejoran de su enfermedad de injerto contra huésped, hasta el punto de poder retirar con rapidez prácticamente todo el tratamiento inmunosupresor”.

La esperanza de Pérez Simón es que si funcionan en la enfermedad de injerto contra receptor, donde la respuesta inmunológica está muy exacerbada, potencialmente los linfocitos Treg podrían tener un efecto similar en otras enfermedades autoinmunes.

Esta es, de hecho, otra potencial vía terapéutica de las Treg que se investiga. En la diabetes tipo 1, sin ir más lejos, los linfocitos T atacan por error a las células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos, sin que se vean frenadas por los linfocitos reguladores, que no funcionan correctamente. El grupo de David Rawlings, director del Centro de Inmunidad e Inmunoterapias del Instituto de Investigación Infantil de Seattle, ha modificado una población de linfocitos T extraídos de pacientes con diabetes tipo 1. Mediante ingeniería genética, consiguen que estas células expresen la proteína FOXP3, que envía las instrucciones para especializarse en linfocitos Treg.

Hay estudios clínicos en marcha sobre su utilidad en pacientes trasplantados

Los resultados del experimento se presentaron este mes en Science Translational Medicine, donde estos autores indicaron que las células Treg resultantes se parecían mucho a las naturales. También funcionaron como linfocitos reguladores naturales cuando se probaron tanto en modelos animales como en cultivos de tejidos.

Finalmente, los investigadores demostraron cómo podían hacer que las células modificadas se dirigieran específicamente para un antígeno. Según Rawlings, esta característica, que se logra como en la tecnología CAR, con la unión de un receptor de células T a la superficie de la célula modificada, será fundamental para dirigir las células al páncreas en un paciente diabético.

El trabajo supone una demostración de que “la ingeniería genética con la activación de FOXP3 es suficiente para tener un producto celular funcional similar a Treg”, afirma Rawlings. “No solo es un hallazgo clave en la investigación, sino que puede trasladarse al uso clínico”.

La proteína FOXP3 es uno de los marcadores específicos de los Treg. Entre los obstáculos que plantea trabajar con este grupo “selecto”de linfocitos se encuentra su baja proporción en sangre periférica, también se pueden obtener de sangre de cordón umbilical y del timo, lo que dificulta el poder aislarlos y obtener una población pura. En términos generales, en los últimos años se ha establecido que existen dos tipos de células Treg: el tímico y el inducido. Los linfocitos tímicos se generan a una edad neonatal en el timo y nos protegen de las reacciones autoinmunes fatales. Mientras que los inducidos se forman más tarde en la vida y se acumulan predominantemente en las barreras mucosas como las del intestino y el pulmón.

 “Los marcadores utilizados inicialmente para aislar las células Treg fueron CD4 y CD25”, exponen en una revisión en Nature Reviews Drug Discovery,  Jeffrey A. Bluestone y Qizhi Tang, de la Universidad de California en San Francisco. Aunque la expresión de estos “fue suficiente para aislar células Treg de donante no autólogo, no bastó para aislar las Treg de sangre periférica adulta” entre otras poblaciones celulares.

Una población celular ‘pura’

De ahí que en la selección entrara también en juego la baja expresión de CD127, lo que “aumentó enormemente la pureza de las células Treg y la recuperación de sangre periférica y tejido linfoide”. No obstante, tomados todos los marcadores identificados, aún no se alcanza al 100 % de esta subpoblación celular, dice Moraleda.

Sin dejar el plano de la investigación, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es otra de las enfermedades donde se estudia el potencial de estas células. El grupo de Stanley Appel, director del Instituto Neurológico Metodista de Houston, en colaboración con el Programa de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular del MD Anderson, en Houston, abrió camino con un trabajo piloto, iniciado en tres pacientes, publicado en Neurology: Neuroimmunology Neuroinflammation.

Los Tregs, controladores de la autotolerancia, son un 1 % de los linfocitos de sangre periférica

Los linfocitos Treg obtenidos de los pacientes y expandidos en el laboratorio para su infusión se toleraron bien. Con una experiencia tan incipiente resulta muy prematuro hablar de tratamiento, pero uno de los investigadores del trabajo, el neurólogo Jason Thonhoff, afirmó que si  bien “se requerirán estudios más amplios para determinar si es un tratamiento efectivo, como clínico e investigador especializado en ELA, me siento entusiasmado con la esperanza que brindan estos hallazgos iniciales”.

Además de en los trasplantes y en las enfermedades autoinmunes, las infecciones crónicas y el cáncer también podrían beneficiarse del potencial terapéutico de los linfocitos T reguladores. Pero para poder explotarlas plenamente es importante entender cómo reaccionan estas células a las diversas señales ambientales. “Las señales en el entorno determinan su comportamiento, que puede ir en una u otra dirección”, apunta Moraleda. Como células vivas “pueden cambiar su apariencia y características dependiendo de la forma en que se producen y almacenan, así como también cambian dentro del paciente que las recibe”, lo que invita a pensar en el uso de unos linfocitos modulados por la biología sintética, como ocurre con la terapia CAR, que asegura siempre una acción concreta de la célula.

Al igual que ahora se estudia la aplicación de CAR en las células natural killer (NK) o en los linfocitos T de memoria, una siguiente generación de células CAR bien podría obtenerse a partir de linfocitos Treg, y de esta forma, mejorar su persistencia, potencia y estabilidad con fines terapéuticos.

julio 10/2020 (Diario Médico)

La nefritis lúpica es una de las manifestaciones multiorgánicas que puede presentar la enfermedad del lupus eritematoso. El riñón es la afectación más frecuente de esta enfermedad reumatológica: incide en más del 50 por ciento de estos pacientes y un 30 por ciento acaba desarrollando una nefritis grave. La nefritis puede derivar en presencia de sangre en la orina (hematuria), de proteína en la orina (proteinuria) o alteración de la función renal e incluso insuficiencia renal.

El tratamiento convencional se basa principalmente en corticoesteroides e inmunosupresores; sin embargo, los pacientes refractarios a dicha combinación pueden llegar a desarrollar insuficiencia renal, precisar diálisis e incluso trasplante renal. Al respecto, los investigadores del Hospital de Valme proponen el uso del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab en quienes fracasa el tratamiento de primera opción.

La investigación se basa en un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo en el cual han colaborado un total de diez pacientes con nefritis lúpica tratados con rituximab. Estos pacientes fueron diagnosticados de lupus eritematoso sistémico entre los años 1992 y 2006, y posteriormente diagnosticados con nefritis lúpica por biopsia y tratados con el anticuerpo monoclonal.

Tras una media de tratamiento de tres ciclos, se alcanzó la remisión completa de la enfermedad en un 70 por ciento de los pacientes y la remisión parcial en un 10 por ciento. Como consecuencia, concluyen que la terapia anti-CD20 podría ser una alternativa terapéutica en la nefritis lúpica cuando el tratamiento de primera línea con inmusupresores ha fracasado. Como valor añadido, destacan que la nueva terapia ha permitido reducir la dosis de corticoesteroides orales, así como el tratamiento de mantenimiento.

La Unidad de Gestión Clínica de Reumatología del Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla, que dirige José Luis Marenco, está desarrollando durante los últimos años una intensa actividad investigadora sobre las enfermedades más prevalentes de esta especialidad médica. Entre ellas destaca el lupus, por su elevada tasa de morbimortalidad, liderando diversos estudios de carácter nacional. La investigación ha sido reconocida con un galardón en el Congreso Andaluz de Reumatología, celebrado en Córdoba.
enero 20/2016  (Diario Médico) 

Los investigadores, dirigidos por Jane Salmon, descubrieron mutaciones genéticas en las mujeres con enfermedades autoinmunes asociadas a un mayor riesgo de preeclampsia, así como en pacientes con preeclampsia que no tenían enfermedad autoinmune.

La preclampsia afecta hasta un 10% de las embarazadas en Estados Unidos y puede causar la muerte a más de 60 000 mujeres cada año en los países en desarrollo. Se diagnostica por el inicio de hipertensión arterial y la aparición de proteínas en la orina. Dado que se desconoce su causa, no existen medios fiables de predecir su aparición ni una prevención o tratamiento eficaces. Cuando la preeclampsia se vuelve más grave, la única opción es provocar el parto antes de que el embarazo llegue a término.

Las mujeres de la investigación participaban en un estudio sobre los marcadores biológicos del lupus eritematoso y del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos durante el embarazo.

Los autores se plantearon que las variantes genéticas en las proteínas que regulan mecanismos complementarios, factores que proporcionan protección frente a patógenos invasores, conducen a inflamación y que tales defectos en la regulación de estos mecanismos, cuando se producen en la placenta, podrían desencadenar la preeclampsia.

En el estudio actual, analizaron el ADN de 250 mujeres embarazadas con lupus o anticuerpos antifosfolípidos. De ellas, 30 desarrollaron preeclampsia durante el estudio y 10 pacientes adicionales la tuvieron durante un embarazo anterior.

Los investigadores estudiaron genes específicos que regulan la inflamación dirigida por estos mecanismos complementarios en estas 40 mujeres y descubrieron que 7 tenían una mutación en uno de los genes. Los investigadores analizaron también ADN de 59 mujeres que no presentaban la enfermedad autoinmune pero que desarrollaron una preclampsia grave y descubrieron que 5 mujeres de este grupo tenían una mutación en uno de los genes.

“El estudio identifica los primeros factores de riesgo genético asociados con la preeclampsia en pacientes con lupus y anticuerpos antifosfolípidos y también valida estos factores de riesgo en una población de pacientes que no tiene una enfermedad autoinmune”, indica Salmon.

El investigador concluye que, a pesar de la necesidad de más estudios, los resultados sugieren nuevos objetivos para tratar la preclampsia y plantean la posibilidad del desarrollo de pruebas para identificar las mujeres con riesgo de desarrollar preeclampsia.
marzo 23/2011 (JANO)

PLoS Med. Mutations in Complement Regulatory Proteins Predispose to Preeclampsia: A Genetic Analysis of the PROMISSE Cohort. Publicado marzo 22/2011.