Se llama Winter (invierno, en inglés), tiene cuatro años y vive junto a otras 130 compañeras en una granja en Bélgica. Esta llama de criadero podría estar destinada a la industria textil, pero no es su lana lo que interesa, sino sus anticuerpos. Con ellos se quieren desarrollar fármacos que neutralicen la infección del SARSCoV-2.

Los nanocuerpos de llama se han convertido en valiosos candidatos terapéuticos, aún en fases experimentales, contra diferentes virus como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y cáncer.

Además de las inmunoglobulinas normales (Ig) presentes en todos los mamíferos, “los camélidos, como las llamas, camellos y alpacas, producen un tipo especial que son mucho menos de la mitad del tamaño de los anticuerpos convencionales”, explica a SINC Daniel Wrapp, investigador en la Universidad de Texas, Austin, en Estados Unidos. Estos anticuerpos también se encuentran en los tiburones.

Son llamados nanocuerpos o nanobodies por tener una cuarta parte del tamaño de los anticuerpos normales y una estructura simple. Desde su descubrimiento en el dromedario en 1989, los científicos entendieron que abrirían nuevas perspectivas en la ingeniería de anticuerpos.

Desde entonces, se han convertido en valiosos candidatos terapéuticos, aún en fases experimentales, contra diferentes virus como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), e incluso contra el cáncer de hígado u otras enfermedades hematológicas.

Por sus características únicas y su facilidad para reproducirlos, son usados por grupos de investigación en todo el mundo. “Es fácil trabajar con ellos y son estables”, dice Xavier Saelens, científico en el Instituto Vlaams de Biotecnología de la Universidad de Gante, Bélgica.

Llamas contra coronavirus pasados

El investigador, junto al equipo de Jason McLellan de la Universidad de Texas, Austin, estaban convencidos de que estos anticuerpos de llama, conocidos como VHH, serían capaces de neutralizar los anteriores coronavirus MERS-CoV y SARSCoV-1. Iniciaron su estudio en 2016 en su laboratorio. “Pensamos que era importante porque estos coronavirus también tienen un historial de saltos de animales a humanos y generan enfermedades graves”, continúa Saelens.

En aquel momento, la llama Winter, que por entonces tenía nueve meses, empezó a formar parte de los experimentos. Al igual que sucede con los humanos cuando reciben vacunas para inmunizarse contra un virus, a esta llama le inyectaron proteínas de espícula (que permiten penetrar y unirse a las células humanas) estabilizadas de esos virus durante unas seis semanas para ser inmunizada.

Los investigadores recogieron muestras de sangre y aislaron los anticuerpos que se unían a cada versión de la proteína. Uno de ellos, al que denominaron VHH-72, demostró ser prometedor para detener el SARSCoV-1 in vitro.

“Nuestro objetivo era encontrar nanocuerpos que pudieran tener una reacción cruzada con múltiples betacoronavirus como MERS y SARS. Muchos de los parientes de estos virus se encuentran en especies de murciélagos”, señala el investigador belga.

Ahora, el equipo han probado la eficacia de un tratamiento con anticuerpo de llama contra el nuevo coronavirus SARSCoV-2. Los resultados del trabajo se han publicado en la revista Cell.

Gracias a trabajos anteriores, los investigadores sabían que el nanocuerpo para el SARSCoV-1 se unía, aunque débilmente, a la proteína de espícula del SARSCoV-2. Para mejorar su eficacia, vincularon dos copias de VHH-72 y así lograron que se adhiriera fuertemente. Las pruebas iniciales en cultivos mostraron que el anticuerpo impedía que el virus infectara las células.

“Este es uno de los primeros anticuerpos conocidos para neutralizar el SARSCoV-2”, recalca Jason McLellan, profesor en la Universidad de Texas en Austin. Este investigador fue quien reveló cómo estos nanoanticuerpos se unen a las proteínas de espícula del MERS y el SARS y cómo impiden la infección.

McLellan lideró, además, el equipo que creó el primer mapa a escala atómica en 3D de la proteína de espícula del nuevo coronavirus, un paso esencial para desarrollar vacunas y antivirales. El estudio de esta estructura molecular, que tardó solo unos días en realizarse desde que recibieron el genoma de SARSCoV-2, se publicó en febrero en la revista Science.

Posible tratamiento para la COVID-19

“El anticuerpo que aislamos se adhiere a la proteína de espícula del SARSCoV-2 que permite que el virus entre en las células huésped y comience el proceso de infección. Así evita su entrada a la célula humana, lo que neutraliza el virus”, detalla Wrapp, primer autor del estudio publicado en Cell.

“Si todo va según lo planeado, este tratamiento con anticuerpos podría aprobarse para uso humano en aproximadamente un año”, afirma Wrapp

Según el investigador, este anticuerpo es particularmente efectivo porque se une a un parche conservado de la proteína, lo que le permite anular tanto el SARSCoV-1 como el SARSCoV-2.

Tras los ensayos in vitro, “el siguiente paso será realizar experimentos con animales para averiguar si el anticuerpo también reduce la infección en un animal susceptible a la infección por SARSCoV-2”, subraya Saelens. Por ejemplo, en hámsters o primates no humanos. Después, el fármaco del anticuerpo tendrá que ser producido de manera controlada “antes de poder ser probado en humanos”, prosigue.

“Si todo va según lo planeado, este tratamiento con anticuerpos podría aprobarse para uso humano en aproximadamente un año”, afirma Wrapp.

Los investigadores crearon un anticuerpo denominado VHH-72Fc que se une fuertemente a la proteína de espícula del SARSCoV-2, bloqueando la infección del virus en las células.

Inhalador para pacientes infectados

Gracias a su estructura simple, los anticuerpos de llama se pueden nebulizar y usar en un inhalador. “Eso los hace realmente interesantes como tratamiento para un patógeno respiratorio porque los llevas directamente al lugar de la infección”, dice Wrapp.

El tratamiento con anticuerpos puede suministrarse a pacientes que ya están enfermos y así reducir la gravedad de sus síntomas y ayudarles a curarse más rápido.

La estrategia que pretende seguir McLellan, de la Universidad de Texas en Austin, es administrar la terapia con anticuerpos protectores directamente a la persona. “Por lo tanto, inmediatamente después del tratamiento, está protegida”, asegura.

Mientras que las vacunas se deben administrar uno o dos meses antes de la infección para brindar protección, el tratamiento con anticuerpos “puede suministrarse a pacientes que ya están enfermos”, subraya Daniel Wrapp. “Así se reduciría la gravedad de sus síntomas y les ayudarían a curarse más rápido”, añade.

Esto sería especialmente útil para grupos vulnerables como las personas mayores, que presentan una respuesta modesta a las vacunas. Los sanitarios, otros trabajadores de la salud y otras personas con mayor riesgo de exposición al virus también pueden beneficiarse de la protección inmediata.

Vacuna en spray nasal

Además del desarrollo de medicamentos, el estudio en nanobodies podrían permitir la creación de vacunas. Un equipo de nueve laboratorios, dirigido por el virólogo de la Universidad de Ottawa, Canadá, Marc-André Langlois, está trabajando con nanocuerpos de camélidos para desarrollar una en forma de aerosol nasal.

El proyecto ha recibido una financiación de un millón de dólares por parte de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR).

Un equipo liderado por la Universidad de Ottawa está trabajando con nanocuerpos de camélidos para desarrollar una vacuna en forma de aerosol nasal

Con la ayuda de dos llamas que serán inmunizadas, el equipo de Langlois generará anticuerpos anticoronavirus y clonará los genes que los codifican para producirlos en masa en el laboratorio gracias a la ingeniería inversa.

El proyecto más ambicioso será el desarrollo de esa vacuna en aerosol con un enfoque diferente a otros grupos de investigación. En su caso, se utilizará un método, más barato que los cultivos de células animales, basado en varias plantas como el arroz para expresar en ellas las proteínas virales que el sistema inmunitario percibe como amenaza.

“No sabemos si esto va a funcionar”, subraya Langlois. “Es razonable pensar que podría, y si lo hace, será una forma barata de producir muchas vacunas para mucha gente, muy rápidamente”.

El procedimiento puede durar al menos dos años, pero el equipo espera que esto permita estar preparado ante futuros brotes que Langlois considera “altamente probables”.

mayo 11/2020 (SINC)

Una investigación internacional publicada en PLOS Pathogens (doi:10.1371/journal.ppat.1004552) revela cómo una combinación de anticuerpos de llamas puede destruir una amplia gama de virus circulantes de VIH. La llama (Lama glama) es un mamífero doméstico de Sudamérica que rara vez se emplea como animal de investigación, pero esta vez los científicos se han fijado en él porque sus características lo hacen especialmente interesante para avanzar en la lucha contra el virus causante del sida.

La mayoría de las vacunas funcionan induciendo una respuesta inmune basada en anticuerpos neutralizantes, que se unen a un virus e interfieren en su capacidad para infectar las células. Sin embargo, en el caso del VIH los científicos aún siguen buscando una vacuna segura y eficaz que desencadene el desarrollo de anticuerpos que reconozcan y prevengan la infección.

Laura McCoy, investigadora del University College de Londres, explica que “en el laboratorio es más fácil trabajar con los anticuerpos de llama, ya que están constituidos por un solo gen, mientras que los humanos y los de la mayoría de las especies están formados por dos genes, que tienen que ser emparejados correctamente”. Además, los anticuerpos de llama son más pequeños que los humanos y se unen más fácilmente a la superficie del virus.

En ninguna otra especie ha sido posible examinar cómo se generan cuatro anticuerpos neutralizantes

Más potentes combinados

En concreto, muchos anticuerpos neutralizantes se dirigen contra una parte específica del virus que se une a las células CD4 del sistema inmune.

Cuando estas células son atacadas por el VIH, el organismo pierde defensas y se convierte en mucho más vulnerable a las enfermedades, es decir, sufre el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o sida.

Los investigadores identificaron cuatro anticuerpos neutralizantes de llama que se dirigen a distintas zonas de esa parte del virus que se une a las células y cuando se utilizan en combinación son más potentes.

El equipo que ha liderado McCoy está formado también por Robin Weiss, experto en VIH, y Theo Verrips, especialista en anticuerpos de llama, además de otros investigadores del Reino Unido, Alemania, EE UU y del Centro de Virología Animal del Instituto de Ciencia y Tecnología Dr. César Milstein, perteneciente al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de Argentina.

Para los investigadores, lo más importante es que este trabajo puede ayudar a desarrollar una futura vacuna contra el VIH en humanos. Utilizar la llama les ha permitido examinar cómo se generan cuatro anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacunación, lo que no ha sido posible en ninguna otra especie.

De esta forma, pueden “entender mejor cómo el sistema inmune responde a la vacunación”, apunta Laura McCoy. Incluso se abre la posibilidad de inyectar los anticuerpos para proteger de la infección, aunque esto debe ser estudiado cuidadosamente porque podría provocar una reacción adversa del organismo.

Los anticuerpos de llama son genéticamente distintos a los humanos

Baja concentración

Sin embargo, advierten de que estos resultados aún están lejos de poder extrapolarse al ser humano. En primer lugar, porque los anticuerpos de llama son genéticamente muy distintos. En segundo lugar, porque a pesar de que los anticuerpos neutralizantes se encontraron en todos los ejemplares inmunizados, las concentraciones fueron demasiado bajas como para pensar en una vacuna verdaderamente eficaz contra el virus.

En cualquier caso, este estudio supone un paso más en la búsqueda de la vacuna contra el VIH y puede dar pie a encontrar anticuerpos similares en otros modelos animales que sean más aplicables al ser humano. Por otra parte, “las llamas seguirán siendo un modelo útil para generar anticuerpos específicos contra patógenos difíciles de combatir, como el VIH”, afirma McCoy.
diciembre 18/2014 (SNIC)

McCoy LE, Rutten L, Frampton D, Anderson I, Granger L.Molecular Evolution of Broadly Neutralizing Llama Antibodies to the CD4-Binding Site of HIV-1. PLoS Pathog 10(12): e1004552.Dic 18, 2014