El cáncer despliega una gran cantidad de recursos para poder crecer: desde la inestabilidad en su genoma a la inflamación, pasando por la creación de nuevos vasos sanguíneos, el aprovechamiento del microambiente que rodea al tumor o el uso de mecanismos que le permiten ser inmortal, entre otros.

En el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Grupo de Metabolismo y Señalización Celular que dirige Alejo Efeyan estudia cómo el cáncer emplea uno de estos recursos, los nutrientes, en su propio beneficio, centrándose en una importante ruta metabólica que coordina el gen mTOR.

Ahora, su equipo identifica en la revista Nature Metabolism el papel de esta ruta como origen de los linfomas foliculares y propone la exploración en futuros estudios de una posible estrategia terapéutica con un fármaco que ya está en clínica para otros tumores.

El linfoma folicular es un tipo de cáncer que aparece en los glóbulos blancos del sistema linfático, y es consecuencia del crecimiento descontrolado de estas células del sistema inmune. Se da en entre el 5 y 7 de casos por 100 000 habitantes, es el segundo tipo de linfoma más frecuente y su incidencia va en aumento. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión, pero para el que no existe una cura: con el tiempo, muchos enfermos dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles.

Su causa y origen se encuentra en el sistema inmunitario. Para responder al ataque de un patógeno (por ejemplo, un virus o una bacteria), las diferentes células que forman parte de este sistema (células B, células T, macrófagos) se multiplican y se organizan como un ejército para atacar al patógeno. Este ejército monta una arquitectura de comunicación entre las células que se desmantela cuando el patógeno ha sido eliminado y la respuesta inmunitaria debe terminar.

Sin embargo, en algunos casos esta arquitectura se conserva de manera anómala, el crecimiento de las células B que han participado en esta respuesta se descontrola y da lugar a un tumor, los linfomas foliculares. Las causas genéticas de este fenómeno aún no están claras.

Señales engañosas sobre la disponibilidad de nutrientes

Los investigadores habían observado que uno de cada seis enfermos de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC, un gen de la ruta de señalización de mTOR. A mTOR puede definírsele como un director de orquesta de las células, porque integra y coordina numerosas señales moleculares que le llegan a través de distintos informantes para autorizar el crecimiento celular. Precisamente uno de los informantes de la vía de señalización de mTOR es RagC, que actúa como un interruptor on/off que contribuye a que mTOR desencadene el crecimiento celular solamente en presencia de los nutrientes y la energía necesaria para abastecer el crecimiento del batallón de las células B.

Para saber si las mutaciones en RagC estaban detrás del origen de los linfomas foliculares y no eran tan solo una consecuencia del caos genético propio de tumores con múltiples mutaciones, los investigadores del CNIO trabajaron con dos modelos de ratón: el primero es un modelo clásico para el estudio de esta enfermedad, que muestra una translocación cromosómica que se da en la inmensa mayoría de los casos de linfoma folicular. El segundo fue creado con la novedosa técnica de edición genética CRISPR-Cas9, en el que además de la translocación, los investigadores indujeron la mutación en RagC.

Lo que hemos visto es que, con la mutación que hemos inducido en RagC, este gen está siempre en ‘modo on, explica Efeyan, jefe del Grupo y autor principal del estudio. Esto hace que las células B (añade el experto) que han participado en una respuesta inmunitaria crean que tienen nutrientes para crecer y lo hagan descontroladamente.

Nuestro estudio confirma que las mutaciones en RagC están en el origen de la enfermedad y, por lo tanto, nos encontramos ante la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RagC y de todo el conjunto de genes que informa a mTOR de la presencia de nutrientes para crecer.

Terapias contra la sordera que producen las mutaciones en RagC

La exploración de esta ruta interesa a los investigadores porque tiene una intervención farmacológica que, en caso de confirmarse a través de futuros estudios, podría permitir un traslado a la clínica con cierta rapidez: inhibidores de mTOR como la rapamicina, que ya está aprobada para otros tipos de tumores, como el cáncer de riñón, que, al apagar esta vía, evitan que tenga un comportamiento anómalo.

Cuando tratamos con rapamicina a los ratones con mutaciones en RagC, estos tuvieron una respuesta positiva prolongada, vivieron durante más tiempo y con linfomas menos agresivos, comenta Ana Ortega-Molina, primera autora de este trabajo. Aunque estos tratamientos no significan curación completa, el retraso en la progresión de un tumor que ya es lento de por sí podría tener grandes implicaciones para la supervivencia de los enfermos.

Aunque solamente los linfomas con mutación en RagC mostraron una respuesta duradera, también los ratones que contenían solamente la translocación cromosómica respondieron de forma positiva a la terapia, lo que viene a confirmar que la vía mTOR es importante en todos los linfomas foliculares, independientemente de su origen.

Aunque no se sabe con seguridad, los investigadores creen que el hecho de que esta anomalía afecte particularmente a las células B que han participado en una respuesta inmunitaria podría deberse a que la capacidad de proliferación acelerada es característica de este tipo de células, que necesitan ver aumentado su ejército con la mayor rapidez posible cuando el organismo se enfrenta a una amenaza, lo que las hace más sensibles a la falta de nutrientes y a las mutaciones en este gen.

Lo sorprendente para los investigadores es que, ante la mutación en RagC, estas células parecen volverse sordas a todo tipo de señales de comunicación celular, no solo a aquellas que hacen creer que hay nutrientes disponibles para el crecimiento, sino también de las que advierten de que el patógeno al que creen responder ya está controlado y el ejército debe desarmarse.

Si queremos atacarlas con terapias que eliminen las señales de su entorno para que dejen de proliferar, tendríamos que identificar a las que son indiferentes a esta estrategia e intentar remediar esta sordera para que las terapias tengan efecto, concluye Efeyan.

En futuras líneas de estudio, los investigadores quieren determinar la importancia de la vía de mTOR para otros tumores y si las modificaciones en la dieta podrían ayudar a mejorar la respuesta, ya que la función de RagC es activarse cuando hay nutrientes y apagarse cuando no los hay.

setiembre 067/2019 (SINC)

Científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca y del University of Nebraska Medical Center de Estados Unidos han publicado un artículo en la revista Blood que ayuda a comprender el origen del linfoma folicular y del linfoma difuso de células B grandes. En concreto, los expertos han demostrado que la inactivación del gen Crebbp afecta al desarrollo de células B y, además, coopera con la proteína BCL2, sobreexpresada en el desarrollo de linfoma.

El grupo, dirigido por el investigador del CIC Isidro Sánchez, definió pormenorizadamente en 2015 el patrón genético del linfoma folicular y su evolución. En aquel trabajo, los científicos lograron identificar genes mutados en el 96 % de los tumores de linfoma folicular, donde se mostró un papel destacado del gen Crebbp.

Cuando una mutación concreta se detecta en casi la totalidad de los casos, la comunidad científica intenta demostrar si dicha alteración es relevante e incluso si puede ser la causa de la enfermedad estudiada.

En esta ocasión, el gen Crebbp ha permitido explicar el mecanismo de evolución del linfoma folicular y promete ser una buena diana molecular para el desarrollo de fármacos.

Nuevos fármacos inhibitorios

En concreto, los expertos han demostrado que cuando el gen Crebbp sufre una deleción, es decir, cuando se produce pérdida, se genera linfoma difuso de células B grandes.

En cambio, cuando Crebbp está mutado, es decir, cuando se altera la secuencia, se genera linfoma folicular. En definitiva, dependiendo de este fallo acaba apareciendo una u otra enfermedad.

El trabajo se ha desarrollado en modelos animales de ratón y también ha demostrado que la pérdida de las firmas de Crebbp transcripcional y epigenética implica al gen Myc en la etiología de la enfermedad, así que este avance abre la puerta a desarrollar nuevos fármacos que inhiban a Myc.
marzo 26/2017 (agenciasinc.es)

“La dificultad radicaba en la enorme complejidad del sistema linfoide, por su localización en el cuerpo y por la implicación en el mismo de un gran número de líneas celulares y de mecanismos moleculares”, apuntan los autores en las conclusiones, que se publican en «PNAS«.

Los científicos han logrado identificar genes mutados en el 96 % de los tumores de linfoma folicular, y han confirmado la presencia, en el 76 %, de 2 o más genes modificadores de cromatina, mediante el análisis de células tumorales aisladas (purificadas).

Además, el equipo de investigación ha definido la jerarquía de las mutaciones somáticas aparecidas durante la evolución del linfoma folicular, mediante el análisis de biopsias de 22 pacientes. Entre todos los genes mutados analizados, destaca el gen CREBBP, cuya mutación es temprana y contribuye a evitar la vigilancia inmunológica.

El desarrollo de un cáncer no solo implica cambios en el crecimiento incontrolado de determinadas células, sino que también implica que las células cancerígenas no sean reconocidas por el sistema inmunológico. Los autores concluyen: “CREBBP permite explicar el mecanismo de evolución del linfoma folicular. Asimismo puede ser una buena diana terapéutica para el desarrollo de nuevos fármacos”.

El linfoma folicular es uno de los más de 20 linfomas no hodgkinianos. Se trata de un cáncer incurable con los tratamientos convencionales y con una evolución clínica caracterizada por recaídas tras la terapia. Desde el punto de vista genético, se caracteriza por la translocación del protooncogén BCL2 y genes implicados en la modificación de la cromatina.
marzo 5/2015 (JANO.es)

Un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Stanford, de la Universidad de Nebraska, Estados Unidos, y del Centro de Investigación del Cáncer-Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, de Salamanca, publicado en “Procedings of the National Academy of Sciences” , ha descrito pormenorizadamente el patrón genético del linfoma folicular y su evolución mediante el análisis filogenético de una serie de biopsias tumorales.

“La dificultad radicaba en la enorme complejidad del sistema linfoide, por su localización en el cuerpo y por la implicación en el mismo de un gran número de líneas celulares y de mecanismos moleculares”, apuntan los autores en las conclusiones.

Los científicos han logrado identificar genes mutados en el 96 % de los tumores de linfoma folicular, y han confirmado la presencia, en el 76 %, de 2 o más genes modificadores de cromatina, mediante el análisis de células tumorales aisladas (purificadas).

Además, el equipo de investigación ha definido la jerarquía de las mutaciones somáticas aparecidas durante la evolución del linfoma folicular, mediante el análisis de biopsias de 22 enfermos. Entre todos los genes mutados analizados, destaca el gen CREBBP, cuya mutación es temprana y contribuye a evitar la vigilancia inmunológica.

El desarrollo de un cáncer no solo implica cambios en el crecimiento incontrolado de determinadas células, sino que también implica que las células cancerígenas no sean reconocidas por el sistema inmunológico.

Los autores concluyen: “CREBBP permite explicar el mecanismo de evolución del linfoma folicular. Asimismo puede ser una buena diana terapéutica para el desarrollo de nuevos fármacos”.

El linfoma folicular es uno de los más de 20 linfomas no hodgkinianos. Se trata de un cáncer incurable con los tratamientos convencionales y con una evolución clínica caracterizada por recaídas tras la terapia. Desde el punto de vista genético, se caracteriza por la translocación del protooncogén BCL2 y genes implicados en la modificación de la cromatina.

Febrero 24 / 2015 (JANO)

Los resultados, que se publican en el último número de Nature Communications, suponen un avance en el conocimiento de HGAL (siglas en inglés de Human Germinal center Associated Lymphoma), un gen asociado a los dos linfomas mas comunes, el folicular y el difuso de células grandes, cuya función era, hasta ahora, desconocida.

El hallazgo indica que la expresión no controlada de HGAL promueve la hiperplasia linfoide, caracterizada por el aumento del número de los linfocitos, y la amiloidosis o acumulación de proteínas anormales en tejidos y órganos.

Vía de señalización
El proceso se produce mediante la regulación de la señalización del receptor de los linfocitos B y a través de la unión y activación de la proteína tirosincinasa SyK. «Los resultados in vivo, en un modelo de ratón, sugieren que los inhibidores de SyK podrían llegar a ser útiles en el tratamiento de estos linfomas. En concreto, dicho modelo representa una herramienta única para encontrar los genes que cooperan con HGAL en el desarrollo de la leucemia», indica Isidro Sánchez García, del Instituto de Investigación Molecular y Celular del Cáncer (centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca).

Los linfomas suponen el 90 % de los tumores linfoides y el 4 % de los nuevos cánceres diagnosticados cada año. El esclarecimiento de los mecanismos moleculares no solo contribuye a un mejor conocimiento del origen de este tipo de neoplasias, sino también representa un paso esencial para el desarrollo de nuevos fármacos, ha agregado Sánchez.

El proyecto, financiado por el National Institute of Health de Estados Unidos, ha sido realizado junto con el equipo del investigador Izidore Lossos, del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Miami.
enero 10 (Diario Médico)

Isabel Romero-Camarero, Xiaoyu Jiang, Yasodha Natkunam, Xiaoqing Lu, Carolina Vicente-Dueñas, et al. Germinal centre protein HGAL promotes lymphoid hyperplasia and amyloidosis via BCR-mediated Syk activation. Nature Communications 4, 1338 doi:10.1038/ncomms2334.