Un nuevo estudio en un modelo de adenocarcinoma de pulmón pone de manifiesto el papel inmunosupresor de la molécula TIGIT en el microambiente tumoral, identificando además un potencial método para restaurar la inmunidad. En experimentos in vitro los investigadores han demostrado que el bloqueo de TIGIT mediante un anticuerpo, en combinación con IL-15, potencia la citotoxicidad frente a las células tumorales, en un efecto sinérgico que pudo ser reproducido in vivo. La acción terapéutica de la IL-15 fue mayor en un modelo tumoral en ratones genéticamente deficientes en TIGIT, según afirma Kejing Tang, científico de la Universidad Sun Yat-sen y codirector del estudio.

El científico prosigue indicando que los hallazgos son consistentes con los resultados de análisis realizados en pacientes, los cuales presentaron mayores niveles circulantes de linfocitos T CD8+ TIGIT+, en comparación con individuos sanos.

En los pacientes, señala Tang, esta población celular fue más frecuente en la región intratumoral que en la peritumoral o en el tejido sano, siendo esta diferencia altamente específica, ya que no fue observada en otras subpoblaciones de linfocitos T. Adicionalmente, en el examen de más de 400 muestras de pacientes, los científicos determinaron que una elevada proporción entre las moléculas TIGIT y CD96, o bien entre TIGIT y CD226, se asocia a una supervivencia global más corta. Tang subraya el valor pronóstico de TIGIT indicando que ni los niveles de CD96 ni los de CD226 en la inmunohistoquímica tumoral exhibieron asociación alguna con la supervivencia.

En contraste, la proporción de TIGIT con respecto a estas moléculas mostró correlaciones adicionales con el tamaño del tumor y el estadio de la enfermedad.

Ver artículo completo:  Luo B, Sun Y, Zhan Q, Luo Y, Chen Y, Fu T, et al. Combining TIGIT blockade with IL-15 stimulation is a promising immunotherapy strategy for lung adenocarcinoma. Clin Transl Med[Internet]. 2024[ citado 14 feb 2024]; 14(1): e1553. doi: 10.1002/ctm2.1553.   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38279870/

14 febrero 2024 | Fuente: IntraMed | Tomado de | Noticias Médicas | Neumología| Oncología

Roberto Bei, científico de la Universidad de Roma y co-director del estudio, afirma que bortezomib también afectó la expresión del EGFR y de ErbB2, moléculas estimuladoras de la supervivencia del tumor. La baja eficacia de las terapias actualmente en uso en el mesotelioma maligno impone la necesidad de desarrollar nuevos enfoques, señala el investigador. La dependencia de la actividad del proteasoma, característica común a muchos tipos de tumores, hace suponer que inhibidores de este complejo proteico podrían tener un mayor espectro de aplicaciones, teorizan los autores. En el caso del mesotelioma, la posibilidad de tratamiento por vía intraperitoneal convertiría en irrelevante la baja distribución tisular de bortezomib, además de aumentar la efectividad del tratamiento y de reducir su toxicidad sistémica, concluye Bei.

Mayo 19/2023 (IMMédico) – Tomado de Oncología  Copyright 2023 Copyright: Publimas Digital.

Además, el trabajo en el que han participado investigadores del área del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Cardiovasculares (CiberCV), del grupo de Francisco Sánchez-Madrid en el CNIC y el Hospital Universitario de La Princesa, y del grupo de José Martínez-González, en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y el IIB-Sant Pau, desvela que niveles de expresión de este receptor CD69 en sangre periférica podría predecir el desarrollo de fallo cardiaco, es decir, de secuelas graves en la funcionalidad del corazón.

Linfocitos T reguladores

Los linfocitos T reguladores, explica Rafael Blanco-Domínguez, primer firmante del trabajo, “son células encargadas de controlar otros elementos del sistema inmune para evitar que las respuestas inflamatorias descontroladas puedan acabar causando un daño no deseado”.

Los investigadores, mediante el análisis de marcadores inmunológicos sanguíneos de 283 pacientes con infarto de miocardio, enfermedad isquémica del corazón y principal causa de muerte en el mundo, has descubierto que se produce un aumento de la expresión de este receptor CD69 en linfocitos T reguladores en las primeras horas tras el evento isquémico.

Gracias a los experimentos con modelos de ratón, este equipo de científicos, ha desvelado que la ausencia de CD69 conlleva un aumento de la inflamación, de la disfunción cardiaca y de la tasa de muerte tras infarto.

Este fenómeno, explica Martín, “se debe a que las células T reguladoras que expresan CD69 son reclutadas en el sitio del infarto y son necesarias para inhibir a las células gamma-delta T, secretoras de la interleucina-17 pro-inflamatoria. La presencia de CD69 hace que las células T reguladoras sean más eficientes al inducir muerte e inhibir la secreción de interleucina-17 mediante un mecanismo novel independiente de antígenos específicos”.

La investigación también ha visto que un dato muy relevante: la terapia con células T reguladoras que expresan CD69 tras un infarto en ratones deficientes en CD69 es suficiente para suplir la deficiencia de esta molécula y así disminuir la inflamación cardiaca y mejorar la supervivencia.

Dos cohortes

El seguimiento de pacientes con infarto de dos cohortes independientes, en estrecha colaboración de los servicios de Cardiología del Hospital Universitario de La Princesa en Madrid y del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona, reveló otro resultado muy prometedor para la clínica.

Los niveles de expresión de CD69 en sangre periférica sirven para predecir el desarrollo de fallo cardiaco, es decir, de secuelas graves en la funcionalidad del corazón. Es decir, explica Blanco-Domínguez, aquellos pacientes con niveles bajos de CD69 en las primeras horas tras infarto “tenían mayor riesgo de desarrollar fallo cardiaco durante los primeros dos años y medio tras el ingreso hospitalario”.

Los autores concluyen que este trabajo desvela un nuevo mecanismo regulador de la inflamación tras infarto de miocardio y abre puertas para el desarrollo de CD69 como candidato pronóstico y terapéutico para esta afectación cardiaca de alcance global.

Un equipo liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad de Salamanca (CIC-CSIC-USAL), ha realizado un catálogo completo de las mutaciones de un gen presentes en el linfoma periférico de células T, un tipo de tumor de los glóbulos blancos de la sangre.

El estudio, publicado en  EMBO Journal, identifica los diferentes tipos de mutaciones que provocan la activación descontrolada de este gen, denominado VAV1. Su identificación puede contribuir al desarrollo de fármacos específicos personalizados para frenar la progresión de esta patología, que se caracteriza por su agresividad, la falta de tratamientos efectivos y la alta mortalidad.

Los linfomas periféricos de células T se desarrollan a partir de los linfocitos T, unas células del sistema inmune cuya función es reconocer y destruir aquellas células que se han convertido en peligrosas, bien por haberse transformado en células cancerosas o por haber sido infectadas por virus como, por ejemplo, el SARS-CoV-2. Estas funciones positivas, sin embargo, se vuelven dañinas cuando los linfocitos T sufren alteraciones genéticas que los hacen proliferar de forma descontrolada y promover la formación de linfomas.

En este trabajo los investigadores demuestran que el 51 % de mutaciones que afectan al gen VAV1 promueven su activación descontrolada y que, además, dichas alteraciones no son todas iguales. “Existen cinco tipos diferentes y, según la mutación que se presente, se desarrollan distintas características clínicas tanto desde el punto de vista de su malignidad como de las opciones terapéuticas”, explica Javier Robles Valero, autor del estudio junto con Xosé R. Bustelo, ambos investigadores del CIC.

El subtipo funcional más frecuente de las mutaciones de VAV1 en los tumores humanos actúa como un driver (conductor) plenamente autónomo, es decir, capaz de inducir el cáncer cuando se expresa en las células T sanas sin necesidad de alteraciones genéticas en otros genes. “Esta observación subraya más el hecho de que la presencia de estas mutaciones no es trivial, sino que son las principales responsables del origen del tumor. Hasta ahora se desconocía la relevancia de las mutaciones del gen VAV1 en el plano funcional y clínico. Gracias a este trabajo sabemos cuáles son importantes, qué hacen y cómo influyen en la adquisición de las propiedades malignas de las células tumorales”, destaca Xosé R. Bustelo.

El estudio también ha desarrollado un modelo animal que permite generar linfomas en ratones tras la expresión de mutantes de VAV1 en linfocitos T sanos. “Usando técnicas genómicas y bioinformáticas hemos podido comprobar que estos linfomas reproducen la gran mayoría de las características clínicas, patológicas y moleculares de los linfomas periféricos de células T en los pacientes”, añade el investigador del CSIC.

El nuevo modelo animal ha permitido desarrollar por primera vez linfomas de células T muy similares a los de los pacientes, algo que permitirá identificar con más facilidad los puntos débiles de los linfomas, diseñar fármacos específicos y probar su efectividad antes de iniciar los estudios clínicos en humanos. “Esto es especialmente relevante en este tipo de tumores, dada la dificultad que ha existido hasta ahora para clasificarlos, estudiarlos y tratarlos de forma eficaz”, concluye.

En el trabajo han colaborado también investigadores de la Universidad de Salamanca, el CSIC y el CIBERONC. El estudio ha sido posible gracias a la financiación recibida desde la Fundación “La Caixa”, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III y la Junta de Castilla y León.

marzo 04/2022 (Dicyt)

Al principio, comenzó con el enrojecimiento del pecho. Como tiene un tono de piel claro y es alérgico al polen, diferentes médicos asociaron el malestar de José Ramón Regueiro a una reacción, primero alérgica y luego autoinmune. Ambas opciones eran erróneas y durante más de dos años no obedeció a ningún tratamiento. A finales de 2018 la situación se hizo insostenible, pues se extendió por todo el cuerpo.

El síndrome de Sézary es un cáncer extremadamente raro, afecta a una persona de cada diez millones. En España se diagnostican entre cuatro y cinco personas al año.

Pablo Ortiz, dermatólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre y profesor en la Universidad Complutense de Madrid (UCM), propuso buscar en su sangre la respuesta. Y, por fin, en enero de 2019, llegó el diagnóstico: síndrome de Sézary. 

A José Ramón, que es docente, experto en Inmunología y Vicedecano de Investigación y Doctorado en la Facultad de Medicina de la UCM, se le quedó la misma cara que a ti cuando lo escuchó: no tenía ni idea de su existencia. Se trata de un cáncer extremadamente raro cuya tasa anual es de una persona cada diez millones. Es decir, extrapolando los datos a la población española, entre cuatro y cinco personas diagnosticadas al año. 

Doble naturaleza 

Entre las peculiaridades del síndrome de Sézary está que es un tipo de linfoma y de leucemia a la vez: el primero, porque se produce por linfocitos T tumorales en los ganglios linfáticos, y la segunda porque estos linfocitos viajan por la sangre.

El caso de José Ramón es especialmente peculiar si se tiene en cuenta su especialidad como inmunólogo: los linfocitos T. “Es un poco el colmo de un inmunólogo de linfocitos T, tener un tumor en ellos, pero bueno, qué le vamos a hacer”, comenta resignado y sin perder el humor.

Como la tasa media de supervivencia de esta enfermedad es de cuatro años, según sus cálculos teóricos, “sobre el papel, acabo de empezar el último año de mi vida”. 

Manifestaciones cutáneas

Esta leucemia agresiva tiene manifestaciones cutáneas, principalmente enrojecimiento y picor. Además, provoca la apertura de los poros de la piel, con el riesgo que eso conlleva, permitiendo la entrada de agentes infecciosos.

“También desorganiza los ganglios y hace difícil la respuesta inmunitaria. Pueden llegar a la médula ósea, dificultar la producción de otras células y producir inmunodeficiencia. Entre la porosidad de la piel y la inmunodeficiencia, las infecciones son comunes”, explica Regueiro.

Desde su diagnóstico, diferentes terapias han recorrido su cuerpo: quimioterapia, citocinas o fotoaféresis.

También recibió tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos a una proteína del tumor. Este funcionó, pero solo un par de meses.

Trasplante de médula de su propia hija 

Como última opción, quedaba sustituir su mecanismo de generación celular de la sangre: llegó el trasplante de médula de su propia hija. Por eso, a día de hoy, no hay rastro de su linfocito T tumoral, pero tampoco del resto. 

Regueiro ha pasado buena parte de 2021 aislado en una habitación especial del Hospital Gregorio Marañón, pero sin dejar de teletrabajar

“Al principio, el trasplante fue bien, pero luego la médula respondía contra mis tejidos y estuve grave. Hoy ya puedo caminar, pero sin hacer esfuerzos, aunque no puedo salir a la calle por el peligro de infectarme de coronavirus”, explica Regueiro, quien ha pasado buena parte de 2021 aislado en una habitación especial del Hospital Gregorio Marañón.

En todo este tiempo, las plataformas Zoom o Meets han sido su salvación y no ha dejado de trabajar ni como director del grupo de Fisiopatología de las células T, ni como vicedecano. “Cuando estás metido en una habitación entre cuatro paredes, tener actividad es incluso bueno”, reconoce.

Proyecto AECC: medicina personalizada 

A esta actividad se une el proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) Nueva inmunoterapia para el síndrome de Sézary, un cáncer sanguíneo ultrarraro.

Los pacientes tienen un mal pronóstico y las opciones de tratamiento actuales muestran altas tasas de recaída, reacciones adversas o mortalidad. Por lo tanto, una de las prioridades en esta enfermedad es la búsqueda de un tratamiento eficaz.

A diferencia de los tumores de otras células (por ejemplo, las epiteliales, que son todas iguales) cada linfocito T tiene su especificidad para luchar contra patógenos concretos mediante un receptor de su membrana.

En otros tumores de linfocitos, puedes permitirte eliminar los sanos para acabar con los tumorales (por ejemplo, los linfocitos B) porque se pueden sustituir por sus productos, los anticuerpos. Sin embargo, en el caso de los linfocitos T eso no es posible porque no existe recambio. Por eso, eliminarlos a todos no es posible porque el paciente se quedaría sin protección ante infecciones.

Con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, está en marcha un proyecto de investigación para atacar a los receptores de las células T tumorales –solo esas, respetando a las demás– a través de herramientas inmunológicas

En el proyecto que lidera Regueiro, los investigadores proponen atacar a los receptores de las células T tumorales –solo esas, respetando a las demás– a través de herramientas inmunológicas.

“Esta terapia tiene que ser específica y personalizada en cada paciente porque cada uno tiene un linfocito T tumoral diferente y único”, señala el inmunólogo. Por eso, aunque en las enfermedades raras la pequeña muestra de pacientes dificulte el desarrollo de tratamientos al tener una escasa muestra para los ensayos clínicos, en este caso es un punto a favor y permite personalizar la terapia. Los primeros resultados del proyecto arrojan esperanza y buenos datos.

¿Cambia la visión investigar sobre algo que tú padeces? “No cambia mucho. Estoy aplicando mis conocimientos de linfocitos en esta patología, de la que entiendo por qué lo estoy viviendo, y estoy capacitado para ver los problemas y las esperanzas de los pacientes. Pero si alguien me hubiese propuesto el proyecto sin necesidad de tener que padecerlo, también me hubiese apuntado”, reconoce. 

Cánceres raros, pero son uno de cada cuatro 

El síndrome de Sézary se engloba dentro de los denominados cánceres raros. Estos pertenecen al grupo de enfermedades raras, definidas como aquellas cuya prevalencia es inferior a 50 de cada 100 000 casos. Según el proyecto europeo RARECARE,  se han descrito hasta 198 tipos de cánceres raros. Los cánceres de nariz, de ojo o de glándulas salivares son solo algunos de ellos.

“A pesar de lo que indicaría su nombre, los cánceres raros en conjunto representan en total alrededor del 24 % de todos los casos de neoplasias malignas, incluyendo todos los cánceres que afectan a niños, adolescentes y a adultos jóvenes”, señala María del Mar Galera López, oncóloga del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid.

Galera y su compañera Rosa Álvarez son especialistas en sarcomas, tumores en tejidos de partes blandas o huesos, que comprenden menos del 1 % de todos los cánceres en adultos. A su vez, hay descritos más de 100 subtipos de esta tipología.

A la dificultad del diagnóstico correcto y al retraso en la derivación del paciente se suman la falta de experiencia a la que se enfrentan la mayoría de los especialistas para tratar estos tumores. Además, debido a la baja incidencia de esta enfermedad y su heterogeneidad, los estudios clínicos son más difíciles de llevar a cabo.

“Creemos que es esencial visibilizar los tumores raros para proporcionar más información, por un lado, a los pacientes sobre su enfermedad y, por otro, a los profesionales, para que los deriven a centros especializados que trabajan de forma multidisciplinar en estos tipos de cáncer menos frecuentes”, concluyen las oncólogas.

Las profesionales recuerdan la importancia de la financiación y del apoyo institucional para impulsar la investigación en esta área.

febrero 9/2022 (SINC)

Las terapias avanzadas son fruto de la suma de conocimiento biomédico, avances tecnológicos y explotación de datos, y están otorgando una oportunidad de vida a pacientes hasta ahora con un mal pronóstico a corto plazo por fracaso del resto de tratamientos disponibles. Estas terapias han hecho realidad el sueño de una medicina personalizada, dando un vuelco espectacular al abordaje de algunas enfermedades para casos muy seleccionados de pacientes, hasta el punto de que se habla de una auténtica revolución biomédica.

Y es que las nuevas terapias avanzadas (en concreto las células CAR-T) han cambiado el panorama para pacientes con algunos tumores hematológicos, como leucemias, linfomas o mielomas, que no respondían a los tratamientos convencionales y en los que con estos nuevos tratamientos se han logrado resultados positivos en cuanto a remisión de la enfermedad entre un 50 y un 90 % de los casos, según explica Fermín Sánchez-Guijo, vicepresidente de la Sociedad Internacional de Terapia Celular  y jefe de la Sección de Terapia Celular del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.

También diversas estrategias de terapia génica están ofreciendo resultados prometedores en algunas enfermedades congénitas.

Disponer de fármacos diseñados a la medida de cada paciente era hasta hace unos años una fantasía. Hoy el sueño es ya una realidad clínica, aunque habrá que esperar aún un tiempo para conocer sus beneficios a largo plazo pero los resultados iniciales son muy prometedores.

Primeros beneficiados

Más de 2 500 pacientes se han beneficiado ya en Europa de tratamientos con células CAR-T, y en España, aunque no hay datos públicos actualizados, las solicitudes han superado los 500 pacientes. El concepto de terapias avanzadas no se refiere, como inicialmente se podría interpretar, a la descripción de opciones terapéuticas más o menos modernas o de vanguardia, deja claro Sánchez-Guijo, sino que define a medicamentos y productos sanitarios obtenidos de una manera concreta, cumpliendo unos requerimientos, y cuyo desarrollo ha sido regulado por la Unión Europea a través de una directiva que discrimina qué es y qué no es terapia avanzada.

Por terapias avanzadas se entienden las basadas en el uso de células, genes o tejidos para prevenir o tratar enfermedades

Como terapias avanzadas se describe a los medicamentos basados en el uso de genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) para prevenir o tratar diversas enfermedades, pudiendo considerarse también cualquier combinación de estas alternativas, como sucede con las células CAR T, en las que se utiliza terapia génica y celular.

La utilización de terapias celulares en medicina no es una novedad reciente. Un ejemplo es el trasplante de médula ósea (denominado actualmente trasplante de progenitores hematopoyéticos), que ofrece una solución curativa a muchos pacientes con enfermedades de la sangre a través del reemplazo de sus células madre sanguíneas por las de un donante sano. En España se realizan cada año más de 1 300 trasplantes de progenitores hematopoyéticos de un donante sano, tanto de donantes familiares compatibles como de donantes del registro internacional.

Sin embargo, cuando las células que se emplean con fines terapéuticos son sometidas a una «manipulación sustancial» dejan de ser reguladas por la legislación de trasplantes y pasan a definirse como «medicamentos de terapia avanzada» y han de ser reguladas y comercializadas como el resto de fármacos, explica Sánchez-Guijo.

Otro elemento que diferencia a las terapias celulares de otras estrategias terapéuticas es que son «medicamentos vivos», es decir, «las células van multiplicándose y reaccionando de forma diferente en función de las señales que reciben desde la sangre y los tejidos del paciente», precisa el experto.

Esta es una de las razones por las que resulta clave una vigilancia estrecha en las semanas posteriores al tratamiento celular para controlar la posible aparición de complicaciones. Y por eso su desarrollo y administración están concentrados en centros de referencia especializados con equipos humanos muy bien entrenados para actuar ante cualquier complicación. En España, son 15 los hospitales públicos acreditados por el Ministerio de Sanidad para administrar terapias CAR-T.

Funcionamiento del sistema inmune

Para entender las terapias CAR-T debe conocerse como funciona el sistema inmune ante una agresión externa. Cada día libra una batalla frente a los ataques del exterior. Es un sistema organizado para mantenernos con vida. Y funciona muy bien… hasta que deja de hacerlo. En ocasiones el fallo se produce por un defecto de fábrica, en otras por daños derivados de nuestros hábitos, y en ocasiones porque los agentes externos, como las células tumorales o los virus, también aprenden a desarrollar estrategias para engañar a nuestro sistema inmunitario.

Este sistema de defensa cuenta con un batallón de células antidisturbios, encargadas de la respuesta rápida, que es a lo que se dedican macrófagos y neutrófilos, entre otros, y unas fuerzas de élite más especializadas, que desarrollan una memoria para actuar en ocasiones especiales, como son los linfocitos T.

Un ejemplo de terapia celular es el trasplante de médula, pero en este caso las células no requieren una manipulación sustancial.

La terapia CAR-T trabaja con estos linfocitos T que se extraen del paciente cuando dejan de ser efectivos en su función de defensa, y entrenados de nuevo en el laboratorio para que recobren la capacidad perdida. Para ello se les introduce por terapia génica un receptor que se llama quimérico (porque combina una estructura de un anticuerpo con el receptor que activa el linfocito T) y se multiplican en el laboratorio. Al ser inyectadas de nuevo al paciente, reconocen selectivamente mediante estos receptores a la célula tumoral y la eliminan, indica Fermín Sánchez-Guijo.

«Estamos consiguiendo unas respuestas no vistas antes, con resultados muy buenos en el 50 al 90 % de los casos».

Algunos de esos pacientes mantienen la respuesta en el tiempo y otros la pierden, pero otro de los beneficios de esta terapia es que cuando el paciente responde puede plantearse la realización de un trasplante de médula ósea, que no está indicado en caso de enfermedad resistente.

Eduardo López-Collazo, director científico del Instituto de Investigación del Hospital La Paz, de Madrid, describe este avance como «increíble» y «uno de los grandes logros de las primeras décadas del siglo XXI«, y subraya que el reto ahora es lograr resultados similares en el abordaje de tumores sólidos, en los que la consecución de resultados va más lenta, entre otras razones porque presentan una mayor dificultad de acceso.

La terapia con células CAR-T se está aplicando, sobre todo, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfomas de alto grado, refractarios a otro tipo de terapias, y se espera su pronta aprobación en mieloma múltiple.

La inmunoterapia, «con el uso de anticuerpos que bloquean los inmunocheckpoints«, está dando también grandes alegrías a la investigación, sobre todo por el hallazgo de estrategias contra elementos que dificultan la comunicación entre las células tumorales y las del sistema inmune. «Se trata de levantar una tapia que impida la comunicación para que las células del tumor no puedan hacer llegar el mensaje a las del sistema inmunológico para que dejen de actuar», dice López-Collazo.

Definir las vías de inhibición

Esta estrategia es ya una realidad en el abordaje de tumores de pulmón y en melanoma «y pensamos que en el futuro puede llegar a casi todos los tumores. Para ello, debemos definir las vías exactas de comunicación que queremos inhibir» explica este experto. Y esta línea se está aplicando en otras enfermedades que nada tienen que ver con el cáncer, como la sepsis, en las que se genera una infección y a la vez una respuesta desproporcionada del sistema inmunológico «porque una bacteria consigue que las células de este sistema de defensa dejen de funcionar».

En el caso de la terapia génica, se trata de curar enfermedades mediante la alteración del material genético del paciente, frecuentemente a través de la introducción de una copia sana de un gen defectuoso en las células del paciente que pueda estar haciendo, por ejemplo, que no produzca una proteína esencial para la vida, como la insulina. Esta estrategia está empezando a dar frutos en el tratamiento de enfermedades congénitas como determinadas inmunodeficiencias, trastornos congénitos de la sangre como talasemias y hemofilias y enfermedades del campo visual como distrofias retinianas.

Una última estrategia avanzada es la tecnología CRISPR, que utiliza unas guías y una proteína para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar y pegar, es decir, editar el material genético. Se está usando para desarrollar modelos de enfermedades que faciliten su estudio y para probar nuevas dianas y fármacos.

Otra cuestión muy importante a tener en cuenta es que el desarrollo de todos estos nuevos medicamentos y productos englobados bajo la consideración de terapias avanzadas suele darse inicialmente en centros de investigación y hospitales de referencia. “Es muy importante el apoyo institucional y la financiación pública o público-privada para el inicio de las investigaciones que luego dan lugar a estos medicamentos, de cuyo desarrollo a gran escala se encarga posteriormente la industria farmacéutica”.

En la aproximación a las terapias avanzadas es necesario también indicar que su desarrollo está asociado a costos elevados y que la selección de los pacientes candidatos a beneficiarse de estos procedimientos debe ser muy rigurosa pero lo que está claro es que representan una realidad ya para muchos pacientes en los que la medicina del futuro se hace presente.

enero 09/2021 (Diario Médico)

El Premio Nobel de Medicina de 1984 fue a parar a tres investigadores de los anticuerpos, las proteínas más famosas de la pandemia. Dos de ellos, Kohler y Milstein, lo recibieron por desarrollar el hibridoma, una tecnología que permitía fabricarlos de forma generosa y específica. Esa técnica, que fusionaba un linfocito con una célula tumoral inmortal, revolucionó investigaciones, multiplicó las posibilidades de los diagnósticos y abrió la puerta a numerosos tratamientos, como los dirigidos a muchos tipos de cáncer.

Esos anticuerpos son naturales: vienen de seleccionar y amplificar alguno ya existente. Pero ahora las técnicas permiten jugar cada vez más con las formas y, como un mecano de la naturaleza, inventar y añadirles funciones nuevas. Entre ellas, por ejemplo, unirse por su otro extremo a un linfocito T asesino, activarlo y dirigirlo hacia una diana elegida para eliminarla. Por ejemplo, una célula tumoral. Son anticuerpos celestina porque los llevan al tumor y se lo presentan, provocando un amor fatal.

Son una nueva inmunoterapia en la que las investigaciones se acumulan y que muchos ven cerca de eclosionar.

Fuerza y sensibilidad

En realidad, a estos anticuerpos artificiales se les llama biespecíficos, porque se unen a dos objetivos en lugar de a uno solo, como hacen los naturales. Y, como estimulan a nuestras propias defensas, “se pueden considerar sin ninguna duda una forma de inmunoterapia”, asegura Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del Hospital 12 de Octubre, en Madrid.

Los anticuerpos celestina aúnan la sensibilidad de los anticuerpos con la fuerza de los linfocitos T, pero aún existen una serie de obstáculos que hay que superar.

Las tres ramas clásicas de la inmunoterapia contra el cáncer son los medicamentos que liberan los frenos de las defensas, las vacunas  y las células CAR-T, que se modifican en el laboratorio para atacar al tumor. Los anticuerpos tradicionales actúan muchas veces sin relacionarse con nuestras defensas, por lo que no siempre pueden considerarse como tal. Como los celestina sí lo hacen, se les puede asignar la cuarta rama.

“El concepto es buenísimo”, afirma Josep Tabernero, jefe del Departamento de Oncología del Hospital Vall d´Hebron, en Barcelona, y ex­presidente de la Sociedad Europea de Oncología Médica. Aúna la sensibilidad de los anticuerpos con la fuerza de los linfocitos T, “pero existen una serie de obstáculos que hay que superar”.

Si atendemos al número de ensayos clínicos en marcha y a las previsiones de los mercados, se diría que hay confianza en conseguirlo.

Las grandes farmacéuticas están en ello

El concepto puede ser bueno, pero no es del todo nuevo, y muchos ensayos han fracasado por el camino. Ahora mismo apenas hay tres productos de este tipo aprobados,  y solo uno es exactamente un anticuerpo celestina contra el cáncer, concretamente contra un tipo de leucemia que no responde o que ha dejado de responder a otros tratamientos. Los otros dos sirven contra un subtipo muy particular de cáncer de pulmón y para tratar la hemofilia A, pero no se unen a otras células de defensa, sino que aprovechan su capacidad de unirse a dos dianas diferentes para bloquear el tumor o para enlazar dos factores de la coagulación.

“El principal problema que hemos encontrado ha sido la toxicidad”, reconoce Tabernero. “De alguna manera funcionan echando gasolina a un fuego que en principio es pequeño”, visualiza Vallina, “pero la respuesta puede ser demasiado potente”. Si se despierta pero no se controla a ese león dormido puede terminar originando una tormenta de citoquinas muy similar a la que se produce en los casos más graves de covid y que en ocasiones es difícil de controlar.

A pesar de ello, en este momento hay unos 150 ensayos clínicos en curso para probar más de 100 tipos diferentes de estos anticuerpos —muchos de tipo celestina— contra los más variados tipos de tumores. Y una búsqueda rápida en las noticias de Google da como resultado todo un escaparate de promesas de mercado, inversiones millonarias y ganancias esperadas. Las terapias se mezclan en las páginas salmón y, si las apuestas orientan sobre los resultados, llama la atención que “todas las grandes farmacéuticas están en ello”, afirma Vallina. “El conocimiento de la biología ha ido mejorando y, con ello, las expectativas”.

Funcionan mejor en tumores líquidos

Los anticuerpos celestina tienen varias ventajas respecto a los tratamientos con células CAR-T, con los que se les suele comparar, ya que ambos tratan de poner a trabajar a los linfocitos T. En general, las CAR-T deben ser fabricadas a partir de células del paciente, lo que obliga a esperar un tiempo y a disponer de infraestructuras especiales. Estos anticuerpos, sin embargo, podrían estar disponibles desde el primer momento en stock.

Aunque podría tratarse de tratamientos más o menos crónicos, eso permitiría adaptarse mejor a los efectos secundarios. Y, aunque no serán baratos, sus precios no se prevé que alcancen los 300 000 euros que suele costar un tratamiento con células CAR-T cuando este no se ha desarrollado desde lo público.

En lo que sí se parecen es que es más fácil hacerlos trabajar contra tumores de la sangre que contra el resto, los llamados sólidos. No solo es más fácil hacerlos llegar hasta ellos, sino que “las dianas a las que podemos dirigirnos son mucho más limpias”, explica Tabernero. Es decir, son exclusivas de esas células, lo que limita que actúen contra otras y, por tanto, los efectos secundarios.

No por casualidad, una de las enfermedades donde más ensayos hay es el mieloma múltiple, un tumor de las células productoras de anticuerpos. No es casualidad porque, además de la limpieza de las dianas, es más fácil vivir sin anticuerpos que sin linfocitos T, aunque los primeros hayan copado los titulares en la pandemia. Hasta siete anticuerpos de diferentes empresas están ahora en pruebas:  una carrera que promete ganancias millonarias a quien primero logre aprobar el suyo —al no esperarse grandes diferencias de eficacia, se dispara la ventaja de la posición—.

Los anticuerpos celestina trabajan mejor contra tumores de la sangre que contra el resto. Esto se debe a que las dianas contra las que se dirigen son exclusivas de esas células, lo que evita efectos secundarios.

Los tumores llamados sólidos presentan más problemas. El acceso es más difícil y además pueden labrarse un entorno en el que se esconden, en el que ponen frenos a las defensas. Incluso las inmunoterapias que buscan soltar esos frenos muchas veces no son eficaces, porque ya sea por el entorno o porque no hay demasiadas mutaciones o por una combinación de todo ello, no llegan suficientes células de defensa. “Son tumores que llamamos fríos”, explica Tabernero. Los anticuerpos celestina buscan “que surja la llama”, que acudan los linfocitos T y que el frío se torne en calor.

El problema para ello es el hecho de que tengan menos dianas específicas y que estas puedan estar también en células normales. “Aunque se encuentren en menor cantidad, esto puede disparar los efectos secundarios”, explica Tabernero. Es lo que sucedió con el proyecto en el que participaba su propio equipo contra el cáncer de colon. Se presentó como muy prometedor en un gran congreso internacional en 2017,  justo cuando empezó a darse a conocer el nombre de “celestina”. Pero al cabo de un tiempo tuvo que detenerse. “Era muy eficaz, pero demasiado tóxico”, reconoce.

El reto es ajustar los diseños para salvar los problemas. A pesar de los obstáculos, para Tabernero “el concepto general sigue siendo válido”. Prueba del optimismo es que se siguen poniendo en marcha numerosos ensayos contra tumores sólidos de muchos tipos, no solo de colon sino también de pulmón, próstata, cerebrales o de piel.

Celestinas enmascaradas

Si empiezan a aprobarse más anticuerpos celestina serán muy probablemente primero contra tumores de la sangre.

Si demuestran eficacia y seguridad se administrarían primero a las formas más avanzadas de la enfermedad, las que ya no responden a otros tratamientos. Pero los precios de los ya aprobados “rondan los 100 000 euros, lo que puede dar lugar a situaciones de injusticia según los recursos”, afirma Vallina.

Como con otras terapias, lo lógico es que en bastantes casos den lugar a respuestas parciales y que luego el tumor aprenda a resistirlas. “Eso es algo que veremos con el tiempo”, afirma Vallina. La buena noticia es que hay formas teóricas de mejorarlas, como a través de “combinaciones de fármacos”, añade. Por ejemplo, con aquellos que liberan los frenos: si se controlan los efectos secundarios, es tentador soltarlos mientras a la vez una celestina pisa el acelerador.

En el medio plazo existen también muchas ideas para mejorar a estas celestinas: una idea en la que se trabaja es en “llevarlas enmascaradas y que solo sean liberadas cuando encuentren al tumor”, explica Tabernero. Otra, según Vallina, “es conseguir regularlas, incorporar una especie de interruptor”. Y el equipo del propio Vallina trabaja en modificar células para que sean ellas mismas las que produzcan las celestinas. Son las células STAb (“puñalada”).

El futuro más lejano quizás se ha empezado también a vislumbrar. Este año, dos artículos en la revista Science han dado un paso para conseguir un viejo sueño de la lucha antitumoral.

Un escaparate al interior del tumor

Los anticuerpos de Kohler y Milstein supusieron una revolución y permitieron desarrollar muchos tratamientos contra diversos tumores. Pero esos anticuerpos actúan por sí mismos, no llaman a los linfocitos T y, en general, necesitan que su diana esté muy presente en la superficie celular. Eso limita las posibilidades.

La fantasía de muchos investigadores es lograr atacar el corazón de muchos tipos de cáncer, las proteínas alteradas que les suelen servir de motor. Dos de ellas son p53, el llamado “guardián del genoma” y RAS, a quien oficiosamente se podría apodar el “asesino del genoma”. Cuando sus genes mutan, una deja de proteger a la célula y otra la vuelve incontrolable. Los anticuerpos no sirven contra ellas, porque no salen al exterior. Mejor dicho, casi no salen.

La fantasía de muchos investigadores es lograr atacar las proteínas alteradas que les suelen servir de motor al cáncer, como las proteínas p53 y RAS.

El llamado HLA es un escaparate que las células tienen para mostrar lo que esconden. Si hay algo extraño, los linfocitos T —y no los anticuerpos— pueden reconocerlo y atacar. Así funcionan contra las infecciones. Pero las alteraciones de p53 o RAS son muy pequeñas para unos linfocitos T que no son tan sensibles. Y cada célula apenas muestra un par de copias. Es como si estuvieran en una esquina casi invisible del escaparate.

Este año, dos investigaciones capitaneadas por Shibin Zhou, de la Universidad Johns Hopkins, han logrado un gran paso conceptual. Han desarrollado anticuerpos celestina que hacen dos cosas imposibles para los naturales: reconocen el escaparate por un lado y atraen a un linfocito T a la tienda por el otro. Un trabajo está dirigido al guardián y lo publican en la revista Science, el otro tiene como objetivo al asesino, y se puede leer en Science Immunology.

Los estudios son solo en ratones y los resultados son notablemente mejores en el caso del primero, pero su importancia está en el cambio de paradigma.

“Por primera vez una terapia de este tipo estaría viendo el interior celular”, explica Vallina. “El diseño es impresionante”, añade Tabernero, porque “permitiría atacar dianas que en este caso sí son completamente específicas del tumor y no de las células normales”. La letra pequeña incluye que los escaparates no son iguales en todas las personas, que habría que probar la eficacia en humanos y que los tumores a veces también se defienden dejando de expresar HLA, bajando la persiana al escaparate. Y que “habría que hilar fino para garantizar la seguridad”, asegura Tabernero.

Así lo piensa el propio Zhou, para quien “va a llevar varios años traducir todo este desarrollo a ensayos clínicos porque necesitamos optimizar los anticuerpos y asegurarnos de que son seguros en humanos”.

En un comentario a raíz de estos trabajos, los investigadores Ivano Amelio, Gerry Melino y Arnold J. Levine acababan de una forma que parece apropiada para todo este artículo en general: “Debemos aprender a armar el sistema inmunitario para que realmente elimine los tumores o, mejor aún, evite su aparición. (…) A pesar de la larga lista de dificultades, debemos continuar para lograr una compresión más profunda de las complejidades de nuestro sistema de defensa”.

El título era algo más optimista. Decía: “Los anticuerpos específicos vienen en ayuda de la inmunoterapia contra el cáncer”.

diciembre 12/2021 (SINC)

Con ese objetivo se preparó la cita bienal, organizada por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), junto a la Cima Universidad de Navarra y el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).

El codirector de Oncología de la CUN, Ignacio Gil Bazo, uno de los organizadores de este encuentro internacional, considera que la vanguardia de la investigación en este campo ha pasado de una “primera” genómica centrada en localizar alteraciones que pudieran ser dianas terapéuticas, dentro del contexto de los fármacos dirigidos, al cada vez mayor conocimiento de las alteraciones genómicas del tumor como impulso para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en los pacientes (inmunogenómica).

Eso no significa que la genómica aplicada a la terapia dirigida se obviara en este congreso; de hecho, la conferencia magistral ha corrido a cargo de Mariano Barbacid, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), sobre el oncogén KRAS y su inminente protagonismo en la clínica gracias a la disponibilidad de inhibidores específicos.

No obstante, gran parte de las ponencias se centraron en el empleo de biomarcadores genómicos en inmunoterapia y en las expectativas en torno a los tratamientos que activan el sistema inmune del propio paciente para combatir el cáncer.

Indicaciones agnósticas

Recientemente la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó el inmunoterápico pembrolizumab para cualquier tumor sólido (en paciente adulto o pediátrico) metastásico e irresecable que presente una elevada carga mutacional tumoral (TMB, número de mutaciones por megabase en el genoma tumoral).

“Es un hito”, opina Gil Bazo sobre esta reciente una indicación agnóstica, independiente de la localización del tumor. “Ahora se ve claramente que una TMB alta (que indica una mayor presencia de neoantígenos y, por tanto, más capacidad del sistema inmune para reconocer el tumor) es un factor predictivo de respuesta positiva a la inmunoterapia y de beneficio clínico a largo plazo”, comenta. De momento, no es una aprobación que haya llegada a Europa, pero es de esperar que lo acabe haciendo, y entonces habrá que ver cómo el sistema sanitario da respuesta a esta necesidad de determinar la carga mutacional tumoral.

Hallazgos como este biomarcador, junto con los progresos alcanzados en la secuenciación de próxima generación (NGS) del ADN tumoral, pueden contribuir a ajustar las expectativas con la inmunoterapia en cada paciente, considera Gil Bazo. “Quizá hemos puesto una expectativa desmesurada sobre el efecto de la inmunoterapia, pero cuanto mejor caractericemos de inicio el tipo de tumor, con las vulnerabilidades o ventajas para un determinado tratamiento, menos sorpresas nos llevaremos en la evolución de la enfermedad. En eso consiste la personalización de la medicina”.

CAR-T para tumores sólidos

Otro de los temas centrales del congreso ha sido la terapia celular adoptiva, una terapia avanzada que consiste en la extracción y uso de las células del sistema inmune del paciente para tratar el cáncer. Por un lado, los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) se investigan en los tumores sólidos, “como el de cérvix, pulmón o melanoma”, sin ir más lejos en ensayos que está desarrollando la CUN, a través de su Unidad de Terapias Avanzadas.

En cambio, los linfocitos T a los que se incorpora un receptor de antígeno quimérico, o CAR, son una realidad clínica en diversas enfermedades hematológicas, como la leucemia linfoblástica y ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, pero parecen más difíciles de trasladar al tumor sólido.

A pesar de la dificultad aparente, Gil Bazo destaca que “esto va a ser una realidad” y ha recordado que ya hay ensayos que exploran las CAR-T en tumores sólidos. En ello se centra el proyecto DESCARTHeS, un esfuerzo colaborativo del IdiSNA que engloba instituciones públicas y privadas navarras de investigación para desarrollar esta terapia celular en el cáncer no hematológico.

Mesotelioma maligno

Uno de  los expertos en esta estrategia, Prasad S. Adusumilli, del Centro del Cáncer Memorial Sloan-Kettering, en Estados Unidos, ha expuesto los resultados de sus investigaciones pioneras en el congreso. El equipo de Adusumilli trabaja de lleno en un ensayo clínico de fase II con CAR-T para mesotelioma pleural maligno. Las células CAR-T diseñadas por estos investigadores se dirigen hacia la proteína mesotelina, expresada en gran parte de los mesoteliomas malignos; pero, además, según ha confirmado Adusumilli a DM, la siguiente generación de linfocitos T CAR en la que trabajan, y cuyo ensayo clínico espera iniciarse en 2020, incorpora el bloqueo de la proteína PD1, por lo que “no será necesario dar una terapia de anticuerpos de bloqueo de punto de control adicional”.

El cirujano y científico reconoce, entre las dificultades de llevar a las CAR-T a la práctica clínica no hematológica, que “los tumores sólidos son conocidos por obstaculizar la entrada de las células T y por crear un entorno inmunosupresor que disminuye la eficacia de los pocos linfocitos T que logran penetrar. Por lo tanto, es importante identificar un antígeno idóneo como diana que permita que las células CAR-T entren en los tumores de forma eficiente y eliminen las células tumorales sin dañar el tejido sano adyacente. Además, las células CAR-T que pueden entrar en el tumor sólido deberían poder persistir funcionalmente en un entorno inmunosupresor”.

También indica que hay que mejorar la capacidad de producción de esta terapia celular avanzada, de forma que se llegue a tiempo al tratamiento y con las dosis necesarias. Con todo, se considera “optimista” y confía en que “veremos progresos en la terapia con células CAR-T en tumores sólidos, y que podremos usarla en la práctica clínica en los próximos 5 años”.

Desentrañar el principio

Entender cómo se producen las mutaciones que dan pie al cáncer parece una información relevante a la hora de adelantar el diagnóstico de los tumores y alcanzar nuevos tratamientos. En ello indaga el grupo de Íñigo Martincorena, científico en el Instituto Sanger, de Cambridge, que también ha aportado s visión sobre la genómica del cáncer. “Cada segundo que pasa, células en nuestro cuerpo acumulan mutaciones, tanto por procesos internos como por exposición a mutágenos, como el tabaco o los rayos ultravioletas. Aunque la mayoría de estas mutaciones no son dañinas, algunos de estos cambios pueden dar lugar a lesiones precancerosas que finalmente pueden dar lugar a tumores”, explica a DM.

“Gracias a la secuenciación de genomas de tumores, posible solo en los últimos diez años, actualmente sabemos mucho sobre las mutaciones presentes en tumores, lo cual es de gran valor para entender, diagnosticar y tratar distintos cánceres. Sin embargo, aún sabemos muy poco sobre los primeros pasos, esas primeras mutaciones, que ocurren en células sanas en la evolución más temprana de los tumores. Esto es lo que nosotros estudiamos”.

Las investigaciones de Martincorena han desvelado en los últimos años que tejidos normales de personas sanas muestran un alto número de células con mutaciones implicadas en cáncer, así como cuáles son los genes que parecen participar en los procesos iniciales del desarrollo de tumores en diversos tejidos.

Las mutaciones de cáncer, por ejemplo, son muy frecuentes en epitelios de esófago, piel, pulmón o endometrio, pero mucho menos frecuentes en colon o hígado, entre otros. “Sin embargo, nuestro conocimiento está cambiando muy deprisa y en la actualidad solo se han estudiado una minoría de tejidos. Tenemos la esperanza de que con el desarrollo de nuevas tecnologías en las que estamos trabajando, en los próximos meses y años, podamos seguir extendiendo nuestro conocimiento sobre la frecuencia y la relevancia de mutaciones somáticas, no solo en tejidos sanos y en pacientes con distintos factores de riesgo, sino también en enfermedades no relacionadas con cáncer, así como en el envejecimiento de los tejidos”.

El científico observa que ahora hay “mucho interés en el desarrollo de test de detección precoz de cáncer, basados en identificar mutaciones implicadas en cáncer en gente aparentemente sana, usando muestras de sangre u orina, por ejemplo. Entender qué mutaciones se acumulan en tejidos normales, en gente totalmente sana, y cuáles son más específicas de cambios cancerígenos podría ayudar a desarrollar test más eficaces”.

octubre 17/2021 (Diario Médico)

Los expertos han encontrado, por primera vez para este virus, que en los pulmones de las personas que han pasado la enfermedad quedan células T de memoria residente de larga duración que permitirían luchar contra una posible reinfección. Los resultados se han publicado en la revista Nature Communications.

Por primera vez para este virus, se ha observado que en los pulmones de las personas que han pasado la enfermedad quedan células T de memoria residente de larga duración que permitirían luchar contra una posible reinfección.

En la fase aguda de la infección, los investigadores identificaron patrones en la respuesta de los linfocitos T en sangre que se asocian con la evolución clínica de los pacientes. En concreto, los pacientes hospitalizados tenían niveles más altos de las citosinas IFNg e IL-4, mientras que aquellos con síntomas más leves tenían más IL-10.

“La IL-10 es una citocina que podría tener un papel importante para controlar la inflamación. Si va acompañada de una respuesta antiviral, la IL-10 crea un ambiente que favorece que se resuelva la infección sin promover una inflamación exagerada, que se asocia a la gravedad de la COVID-19”, razona Meritxell Genescà, científica principal del VHIR y una de las autoras del trabajo.

Además, los pacientes más graves tienen menos linfocitos T, ya que muchas de estas células mueren por la sobre estimulación que provoca la gran inflamación que se genera. Esta muerte se produce sobre todo en las células que producen la IL-10, lo que empeora la situación de la persona.

El estudio se llevó a cabo con muestras de 46 pacientes durante la primera ola de la pandemia: 14 personas con síntomas que no requirieron hospitalización, 20 pacientes leves, pero que requirieron hospitalización y 12 pacientes graves hospitalizados.

Una barrera para evitar reinfecciones

Los expertos observaron que los linfocitos activados para luchar contra la infección por el virus tienen marcadores que indican que se desplazarán desde la sangre hacia el pulmón. Por este motivo, se analizó la persistencia de células T residentes en el pulmón que servirían como células de memoria para luchar contra posibles reinfecciones futuras.

Se encontraron linfocitos T de memoria en el pulmón hasta 10 meses después de su infección, lo cual indicaría que sería una memoria de larga duración

Este tipo de linfocitos se estudiaron en siete pacientes convalecientes de covid-19, que habían tenido evoluciones clínicas diferentes, aprovechando la necesidad de hacer biopsias por otras causas en estas personas.

Se encontraron linfocitos T de memoria en el pulmón hasta 10 meses después de su infección, lo cual indicaría que sería una memoria de larga duración.

Así, en caso de que hubiera una nueva infección por SARS-CoV-2, la respuesta contra el virus sería localizada en el pulmón. “El tracto respiratorio es la vía de entrada del virus, por tanto, estas células darían una respuesta mucho más rápida y eficiente, esencial para limitar su propagación y la enfermedad”, añade Genescà.

Presentes también en los casos leves

Los linfocitos T de memoria residente se habían descrito previamente para otras infecciones por virus y bacterias en órganos y tejidos diferentes. En pulmón, por ejemplo, hay algunos que se dirigen a los virus del resfriado o de la gripe, pero es la primera vez que se identifican para SARS-CoV-2.

Es relevante que estas células se han encontrado incluso en personas que pasaron la infección de forma muy leve, no solo en los casos más graves.

María José Buzón, responsable de la línea de Investigación Traslacional del VIH en el VHIR, comenta que “para saber si una persona tiene memoria inmunitaria o no ante una infección, analizar anticuerpos o células de la sangre no nos da toda la información, ya que también es importante la presencia de linfocitos T residentes de memoria en el pulmón”.

Aunque, en la práctica clínica, no se podrían identificar fácilmente, ya que requiere de una biopsia que es invasiva, es relevante que estas células se han encontrado incluso en personas que pasaron la infección de forma muy leve, no solo en los casos más graves.

Conocimiento para la generación de vacunas

Entre los resultados, también destaca que el tipo de respuesta inmunitaria que se desarrolla en los pacientes se relaciona con la proteína o proteínas que el sistema inmunitario reconoce del SARS-CoV-2 cuando entra en el cuerpo. Este hecho podría relacionarse con el desarrollo de vacunas para la COVID-19.

Los autores destacan que estudiar los tipos de respuesta inmunitaria y a qué partes del virus responden los diferentes perfiles de memoria generada ayudará al desarrollo de vacunas más efectivas

En la actualidad, todas las vacunas disponibles van dirigidas a la proteína S, clave para que el virus entre en las células. En este sentido, nuevas vacunas podrían incluir otras partes del virus.

Los autores destacan que estudiar los tipos de respuesta inmunitaria y a qué partes del virus responden los diferentes perfiles de memoria generada ayudará al desarrollo de vacunas más efectivas.

Actualmente, los investigadores del VHIR están analizando las diferencias entre la respuesta inmunitaria que se da en pacientes infectados naturalmente o en personas vacunadas.

junio 05/2021 (SINC)

Referencia:

Judith Grau-Expósito, Nerea Sánchez-Gaona, […], Meritxell Genescà. Peripheral and lung resident memory T cell responses against SARS-CoV-2. Nature Communications volume 12, Article number: 3010 (2021)

Este parece ser únicamente un hecho inusitado y fortuito, entre tantos otros relacionados con la pandemia de COVID-19. Con todo, al detallar por primera vez un caso de reinfección entre personas con el mismo genoma, investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) lograron comprobar el papel esencial de la respuesta inmune adaptativa (específica para cada patógeno) mediada por linfocitos T, también denominada inmunidad celular, para evitar el resurgimiento de la enfermedad.

“Cabía esperar que gemelas idénticas exhibiesen síntomas similares. Sin embargo, identificamos un caso en el cual los resultados fueron sumamente distintos. Solamente una de las hermanas padeció una recidiva de COVID-19 y exhibió una respuesta deficitaria de los linfocitos T específicos».

En el estudio, observamos que la respuesta inmune adaptativa puede ser diferente entre gemelos monozigóticos [formados a partir del mismo óvulo fecundado por un solo espermatozoide]”, afirma Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y coordinadora del Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Este descubrimiento relacionado con el papel de los linfocitos T en la prevención de las reinfecciones surgió en el marco de una investigación más amplia sobre el sistema inmunitario que contó con la participación de gemelos idénticos. Los datos completos del estudio, que recibió el apoyo de la FAPESP, se dieron a conocer en la plataforma medRxiv, en un artículo aún sin revisión por pares.

Los frentes de actuación

Tal como lo explican los autores del trabajo, el sistema inmunitario cuenta con distintos “frentes de actuación”. Junto a otras células de defensa –tales como los macrófagos y los neutrófilos–, los linfocitos T forman la compleja respuesta del cuerpo humano contra los virus y otros patógenos.

Cuando una persona se infecta con un virus, este comienza a multiplicarse dentro de sus células y dispara primeramente la respuesta inmunitaria innata (inespecífica). Las células denominadas macrófagos detectan al virus y lo fagocitan. Surge también la acción de las proteínas llamadas interferones, que conforman especies de “candados” que impiden que las células infectadas repliquen el virus.

Si la respuesta inmune innata no resuelve el problema, entra en escena el sistema inmunitario adaptativo, conformado por los anticuerpos neutralizantes (la respuesta humoral) y por los linfocitos T (la inmunidad celular), que reconocen al patógeno y pueden destruir a las células infectadas.

Para descubrir por qué fue distinta la respuesta de las hermanas gemelas, los investigadores realizaron una vasta evaluación de su inmunidad innata y adaptativa. Aparte de efectuar ensayos sobre la respuesta innata referente a la producción de proteínas interferones de los tipos 1 y 3, analizaron la respuesta adquirida, lo que incluye la unión y la neutralización mediante anticuerpos presentes en la sangre y la respuesta de los linfocitos T a péptidos sintéticos de SARS-CoV-2.

“Al analizar las muestras de sangre de las gemelas, notamos que estas exhibían una condición análoga de la respuesta innata de interferones de los tipos 1 y 3, como así también de anticuerpos, incluidos los neutralizantes. La hermana infectada nuevamente exhibía incluso una cantidad mayor de anticuerpos, pues había padecido poco antes la recidiva de la infección, pero existía una diferencia ostensible con relación a la respuesta inmune mediada por linfocitos T”, comenta Edecio Cunha Neto, docente del Departamento de Clínica Médica e investigador del Instituto del Corazón (InCor) de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP).

Con el objetivo de profundizar el análisis, los investigadores compararon los resultados de los test con muestras de sangre de las hermanas con los de otro par de gemelos idénticos que tuvieron COVID-19 asintomático una sola vez (y que hicieron las veces de grupo de control).

De los 46 péptidos –o fragmentos del virus SARS-CoV-2– que los linfocitos T tienen una mayor facilidad de reconocer, las células de la hermana nuevamente infectada reconocían tan solo a siete (un 15 %), mientras que las de su gemela reconocían a 40 (el 87 %). En el otro par de hermanos (el grupo de control) también se registró una variación, pero ambos identificaron casi al 100 %.

 “Nuestros hallazgos refuerzan la idea de que el repertorio inmunitario se define somáticamente [por mutaciones acaecidas en estadios más avanzados del desarrollo] y que las respuestas aleatorias individuales se producen independiente del andamiaje genético, lo que justifica la existencia de los perfiles distintos observados en gemelos monozigóticos. En otras palabras, el repertorio inmunitario se desarrolla a partir de sucesivas exposiciones a patógenos, factores ambientales y genéticos que juntos hacen que la respuesta inmune sea única en cada individuo”, explica Mateus Vidigal de Castro, posdoctorando en el IB-USP y primer autor del estudio.

Los científicos de todo el mundo poseen aún poco conocimiento acerca de cómo se produce la recidiva del COVID-19. Antes del surgimiento de las nuevas cepas, se estimaba que este tipo de episodios ocurría con una cada mil personas (1:1000). Y más raro aún es que la reincidencia de la afección ocurra y de manera discordante en gemelos idénticos.

“En casos de recidiva, lo esperable es que la segunda respuesta inmune sea más fuerte, pues el sistema inmunológico tiene como características la memoria y la especificidad. Sin embargo, la gemela que se infectó nuevamente tuvo una respuesta deficitaria de linfocitos T, a diferencia de su hermana. Esta disparidad entre personas con el mismo genoma muestra que no solamente los anticuerpos son de suma importancia para la respuesta contra el COVID-19”, dice Cunha-Neto.

Zatz destaca que el análisis del caso de las gemelas allana el camino hacia la realización de nuevos estudios sobre la inmunidad y el COVID-19. “Lo más interesante es que el caso de las gemelas revela pistas importantes sobre la complejidad del sistema inmunitario y también del COVID-19 para la población en general.”

Las vacunas y las variantes del virus

Otro aspecto importante de la investigación reside en que reafirma la noción de que cuanto más inmunogénica sea una vacuna, es decir, cuanto más active la respuesta inmune de las distintas células y proteínas del sistema inmunitario, mejor será.

En el caso de las gemelas, tanto la infección como la recidiva de la enfermedad ocurrieron el año pasado, cuando aún no habían surgido las variantes más transmisibles. De todos modos, los investigadores hacen hincapié en la importancia de los linfocitos T en la protección contra las nuevas cepas.

“Existe una creciente preocupación de que las nuevas variantes del SARS-CoV-2 sean capaces de evitar la acción de los anticuerpos neutralizantes inducidos tanto por la vacunación como por la infección previa. Nuestro estudio pone de relieve la importancia de la inmunidad celular en la protección contra las recurrencias y las reinfecciones para la población en general”, dice Cunha-Neto.

Según el investigador, los estudios recientes muestran que la respuesta inmune mediada por linfocitos T se ve menos afectada por las nuevas variantes que la respuesta humoral. “Esto puede sugerir que la protección que otorga la respuesta celular inducida por el virus original o por las vacunas es eficaz contra las nuevas variantes.”

junio 01/2021 (Dicyt)

La investigación, dirigida por el científico del CSIC Joaquín Teixidó, del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), en Madrid, se ha centrado en los mecanismos que ocurren en el interior de los propios linfocitos. Sus resultados servirán de base para futuros estudios encaminados a caracterizar si los sucesos moleculares analizados están alterados en enfermedades inflamatorias autoinmunes.

Uno de los principales sucesos que se producen durante la vigilancia y la respuesta inmune es el paso de los linfocitos T del flujo sanguíneo a los tejidos donde tienen que llevar a cabo sus funciones. Este proceso está altamente regulado, ya que un paso incontrolado de linfocitos desde la sangre a los tejidos puede conducir a un exceso de respuestas inflamatorias y, en último término, a una enfermedad provocada por el propio organismo.

Son varios los elementos que controlan el mencionado paso: de un lado, las quimioquinas o quimiocinas, moléculas presentes en las paredes de los vasos sanguíneos y que avisan a los linfocitos cuando una determinada área precisa de su atención; y de otro, los receptores de las quimioquinas, que se expresan en la superficie de los linfocitos y que se unen a la quimioquina para, después, transmitir su aviso de actuación al interior del linfocito.

Una vez recibida la información, dos integrinas del linfocito – α4β1 y αLβ2-, se activan. Este suceso genera una fuerte unión del linfocito a la pared del vaso sanguíneo, lo que le permite no ser arrastrado por el flujo sanguíneo y acceder a los tejidos periféricos.

El trabajo del equipo de Teixidó, en concreto, ha determinado cuáles son los sucesos que se producen en el interior del linfocito para que la información que recibe de los receptores de las quimoquinas acabe provocando su unión firme a la pared vascular y, posteriormente, su paso al tejido para actuar. Los autores han verificado que, si estos eventos son alterados, se produce una pérdida de adherencia del linfocito.

 marzo 2572021 (Dicyt)

Dicha técnica, conocida como terapia de células CAR-T, se puso en práctica para tratar un caso avanzado de linfoma difuso de células B grandes, el tipo más común de linfoma no Hodgkin, una enfermedad que afecta a las células del sistema linfático. El paciente, de 63 años, ya había sido sometido infructuosamente a distintas líneas de quimioterapia desde el año 2017.

 “La expectativa de vida de ese paciente era de menos de un año. En casos como este, en Brasil, normalmente quedan únicamente los cuidados paliativos. Con todo, menos de un mes después de la infusión de las células CAR-T observamos una mejora clínica evidente, e incluso logramos eliminar la medicación contra el dolor”, comentó Renato Cunha, investigador asociado al CTC. Cunha trabaja en el Hospital de Clínicas, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la USP (HC-FMRP-USP), en donde coordina el Servicio de Trasplantes de Médula Ósea y Terapia Celular.

El tratamiento con células CAR-T se desarrolló primeramente en Estados Unidos, país en donde lo ofrecen dos laboratorios farmacéuticos a un costo de 400 mil dólares, y eso sin considerar los gastos con internación. En tanto, la metodología que se desarrolló en el CTC tiene un costo aproximado de 150 mil reales, que puede bajar más aún si esta terapia pasa a aplicarse a gran escala.

 “Se trata de una tecnología sumamente reciente y de un logro que pone a Brasil en pie de igualdad con los países desarrollados. Es un trabajo de gran relevancia social y económica para el país”, afirmó Dimas Tadeu Covas, coordinador del CTC y del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Células Madre y Terapia Celular, que cuenta con apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), vinculado al gobierno federal brasileño.

El primer paciente fue atendido por el equipo del CTC y del Hemocentro del HC-FMRP-USP en la modalidad de tratamiento compasivo, que permite el uso de terapias aún no aprobadas en el país en casos graves y con respecto a los cuales no existe ninguna otra opción disponible. El grupo pretende ahora poner en marcha un protocolo de investigación con una mayor cantidad de voluntarios. “Tenemos otros dos pacientes con linfomas de alto grado en vías de aplicárseles la infusión de células reprogramadas”, comentó Cunha.

Cómo funciona

Con base en muestras de sangre de los pacientes a quienes ha de tratarse, los investigadores aíslan un tipo de leucocitos conocidos como linfocitos T, que están entre los principales responsables de la defensa del organismo, debido a su capacidad para reconocer antígenos existentes en la superficie celular de patógenos o de tumores y desencadenar la producción de anticuerpos.

Con la ayuda de un vector viral (un virus cuyo material genético se altera en laboratorio), se introduce un nuevo gen en el núcleo del linfocito T, que entonces comienza a expresar en su superficie un receptor (una proteína) capaz de reconocer al antígeno específico del tumor que debe combatirse.

“Se lo denomina receptor quimérico porque es mixto. Una parte de un receptor ya existente en el linfocito es conectada con un receptor nuevo, que forma parte de un anticuerpo capaz de reconocer al antígeno CD19 [anti-CD19]. Mediante esta modificación, los linfocitos T son reorientados a los efectos de que reconozcan y ataquen a las células tumorales”, explicó Cunha.

Los leucocitos reprogramados se “expanden” en laboratorio (se los dispone en medio de cultivo para que proliferen) y luego se los infunde en el paciente. Antes del tratamiento, se le aplica a dicho paciente una ligera quimioterapia de modo tal de preparar el organismo.

“Alrededor de 24 horas después de la infusión de las células CAR-T se activa una reacción inflamatoria, en lo que constituye una señal de que los linfocitos modificados están reproduciéndose e induciendo la liberación de sustancias proinflamatorias a los efectos de eliminar el tumor. Además de fiebre, puede producirse una caída acentuada de la presión arterial (un choque inflamatorio) y que haya necesidad de internación en una Unidad de Terapia Intensiva [UTI]. El médico debe tener experiencia con esta técnica y monitorear al paciente constantemente”, dijo.

El jubilado sometido a este protocolo en el HC-FMRP-USP el día 9 de septiembre ya ha superado la etapa crítica del tratamiento, se ha librado de la morfina, que antes se le aplicaba en dosis máxima, y no exhibe más crecimiento de los ganglios linfáticos en el cuello.

“Aparte de esas señales clínicas de mejoría, logramos detectar células CAR-T en su sangre, y esta es la mayor prueba de que la metodología ha funcionado”, dijo Cunha.

De acuerdo con el investigador, solamente al cabo de tres meses será posible evaluar con mayor claridad si la respuesta a la terapia ha sido total o parcial, lo cual depende del perfil biológico del tumor. Los linfocitos reprogramados pueden permanecer en el organismo por el resto de la vida, pero también pueden desaparecer luego de algunos años.

La versión brasileña

El proyecto que hizo posible la producción de las células CAR-T comenzó hace cuatro años y medio, cuando se renovó el apoyo de la FAPESP al CTC. Durante ese período, se llevaron adelante estudios fundamentales sobre las construcciones virales más utilizadas para la modificación génica, como así también se establecieron modelos animales para los estudios pre clínicos. Participan en este proyecto alrededor 20 investigadores, inclusive médicos y biólogos celulares y moleculares, incluidos ingenieros especializados en cultivos celulares a gran escala.

Más recientemente, Cunha se incorporó al equipo con su experiencia clínica y de laboratorio adquirida durante una pasantía que realizó en el National Cancer Institute, un centro vinculado a los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos y pionero en esta técnica. En julio de 2018, el investigador recibió de la Asociación Americana de Hematología (ASH) el ASH Research Award y una beca de 150 mil dólares para aportar al desarrollo de la técnica en la FMRP-USP. El proyecto en su conjunto contó con el apoyo económico, sumado a los fondos de la FAPESP y del CNPq, del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES) de Brasil, de la Secretaría de Salud de la Gobernación del Estado de São Paulo, del Ministerio de Salud de Brasil y de la Financiadora de Innovación e Investigación Científica (Finep, una agencia del gobierno federal brasileño).

 “La metodología que desarrollamos es específica para el tratamiento de linfomas, pero esta misma lógica puede aplicarse a cualquier tipo de cáncer. Estamos trabajando en protocolos destinados al tratamiento de la leucemia mieloide aguda y del mieloma múltiple. También estamos concertando una colaboración con una universidad japonesa cuyo enfoque recae sobre los tumores sólidos, como los del páncreas”, comentó Rodrigo Calado, docente de la FMRP-USP y miembro del CTC.

El objetivo del grupo, según Calado, consiste en desarrollar tratamientos con un costo accesible en países de ingresos medianos y bajos, y pasibles de inclusión en la lista de procedimientos del Sistema Único de Salud de Brasil (el SUS, la red nacional de salud pública del país).

“El costo de la terapia con células CAR-T está muy cerca del valor que gira el SUS para la realización de trasplantes de médula ósea, que actualmente es de alrededor de 110 mil reales. Por eso puede considerarse que este tratamiento es accesible”, dijo Calado.

Covas recordó que el CTC posee un historial en terapias pioneras, entre ellas la aplicación de células mesenquimales para el tratamiento de la diabetes y el trasplante de médula ósea en portadores de anemia falciforme.

 “Solo logramos desarrollar el protocolo de CAR-T de manera relativamente rápida porque contamos con una estructura que se encuentra desde hace mucho tiempo en construcción. Esta inversión de la FAPESP en ciencia básica, en formación de personal y en infraestructura de investigación científica ahora se traduce en nuevos y más eficaces tratamientos contra el cáncer”, dijo el coordinador del CTC.

febrero 17/2921 (Dicyt)

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), liderados por Francisco Sánchez-Madrid, han desvelado que las células dendríticas, responsables de iniciar respuestas inmunitarias específicas, tienen la capacidad de reprogramar sus genes mejorando así sus capacidades antivirales y de activación de dicha respuesta.

Los resultados de este estudio, financiado por la Fundación «la Caixa» y publicado en Science Advances, pueden tener importantes aplicaciones en el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación e inmunoterapia, ya que los mecanismos descritos podrían usarse para generar células dendríticas postsinápticas supermigratorias, e inducir así una réplica más potente y eficaz.

Los resultados de este estudio pueden tener importantes aplicaciones en el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación e inmunoterapia, ya que los mecanismos descritos podrían usarse para generar una respuesta inmunitaria más potente y eficaz

Las células dendríticas son células presentadoras de antígeno profesionales que inician la respuesta inmunitaria adaptativa o específica. Estas células captan posibles agentes patogénicos en los distintos tejidos y vías de entrada, los procesan y transportan hasta los ganglios linfáticos.

“Allí se establece la comunicación con los linfocitos T a través de la organización de una estructura especializada, denominada ‘sinapsis inmune’, mediante la cual la célula dendrítica le ‘muestra’ a los linfocitos T diversos componentes ya procesados del agente infeccioso, para así poder ser reconocido e iniciar una respuesta inmune específica del linfocito T contra dicho agente”, explican los investigadores del CNIC.

Hasta ahora, se creía que la función de estas células dendríticas estaba limitada a la activación de los linfocitos T. Sin embargo, el grupo de Sánchez-Madrid, en colaboración con el de Almudena R. Ramiro, ha descubierto que, durante la formación de la sinapsis inmune, las células dendríticas también reciben mensajes de los linfocitos T.

“Así, las instruyen e inducen a cambiar su programa de expresión génica, aumentando la de aquellos genes relacionados con la movilidad, la respuesta antiviral y la secreción de moléculas, potenciando con ello su capacidad para generar respuestas inmunitarias protectoras antipatogénicas”, señala Sánchez-Madrid.

Optimización de la respuesta inmunitaria

Los investigadores han descubierto que, tras producirse una sinapsis inmune, las células dendríticas son más ‘eficientes’ en su migración a los ganglios linfáticos, donde se generan la mayoría de procesos para la activación de la respuesta inmunitaria específica o adaptativa.

“Este trabajo describe cómo alteraciones de la expresión genética se acompañan de cambios en las marcas epigenéticas del ADN, que, a su vez, producen variaciones transitorias en genes específicos, los cuales facilitan o dificultan su expresión”, apuntan por su parte Irene Fernández Delgado y Diego Calzada Fraile, principales autores del estudio.

Tras producirse una sinapsis inmune, las células dendríticas son más ‘eficientes’ en su migración a los ganglios linfáticos, donde se generan la mayoría de procesos para la activación de la respuesta inmunitaria específica o adaptativa

En concreto, “uno de los genes que aumentan su expresión y accesibilidad es Ccr7, un receptor de migración celular, situado en la superficie de las células dendríticas, que las dirige hacia los ganglios linfáticos”, añaden.

Este estudio muestra que las células dendríticas reprograman sus genes mediante marcas epigenéticas en el ADN tras interactuar con los linfocitos T. “Dichos cambios mejoran su capacidad migratoria, de modo que llegan rápidamente a los sitios de activación de la respuesta inmunitaria, lo que representa un nuevo mecanismo de potenciación de esta”, concluyen los científicos.

febrero 09/2021 (SINC)

Referencia:

Alcaraz-Serna, F. Sánchez-Madrid et al.: Immune synapse instructs epigenomic and transcriptomic functional reprogramming in dendritic cells. Sci. Adv. 7, eabb9965 (2021)

El estudio ha contado con la financiación de la Fundación «la Caixa» a través de la convocatoria de “Proyectos de Investigación en Salud” HR17-00016 y una beca de doctorado INPhINIT “Retaining”.

Buenas noticias y 2020 son dos conceptos antagónicos. Quizá por eso, cuando un estudio publicado en la revista Cell  en mayo dio a entender que haber superado resfriados  podría generar protección contra la COVID-19, fue recibido con esperanza. La idea es que un sistema inmunitario que hubiera estado en contacto con un primo lejano del SARS-CoV-2 sería capaz de reconocerlo al cruzárselo por primera vez. Era solo una hipótesis optimista sobre la que estudios recientes arrojan algo de luz.

Este fenómeno es conocido como reactividad cruzada y no es nuevo para los inmunólogos. Sin embargo, era la primera vez que se encontraba en pacientes de COVID-19. La noticia volvió con fuerza en agosto con otro estudio publicado en Science que ampliaba el descubrimiento. Se trataba de un experimento in vitro “altamente especulativo” según sus autores, pero algunas interpretaciones no fueron tan cautelosas.

Algunos asumieron que estas reacciones cruzadas conferían protección contra la COVID-19. Otros fueron un paso más allá para sugerir que la inmunidad de grupo estaba cerca gracias a este fenómeno. El exceso de optimismo obligó a uno de los coautores de ambos estudios, el investigador de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) Shane Crotty, a aclarar su trabajo en Twitter.

En una serie de mensajes

1/ There are various tweets misinterpreting COVID-19 “pre-existing immunity” and making dangerous claims about herd immunity. Since many of those claims refer to our scientific papers, we will reiterate the facts. @SetteLab @ljiresearch @ScienceMagazine @CellCellPress pic.twitter.com/gCZwFMW1iU

— Shane Crotty (@profshanecrotty) August 12, 2020

consideraba una “malinterpretación” hablar de “inmunidad preexistente” y definía como “afirmaciones peligrosas” cualquier relación con la inmunidad de grupo, ya que esta reactividad cruzada no evitaría la infección. En el mejor de los casos, la haría más leve. Aun así, Crotty confirma a SINC que hablar de cualquier tipo de protección sigue siendo especular: “Todavía no lo sabemos”.

¿Cómo funcionan estas reacciones cruzadas que detectan primos lejanos? Si ya tiene conocimientos básicos de cómo funciona el sistema inmunitario puede saltarse el siguiente recuadro. En caso negativo, aquí tiene un resumen rápido e incompleto que debería bastarle para entender este reportaje.

Nuestro cuerpo tiene dos sistemas de defensa. El primero fabrica los famosos anticuerpos, pero puede ignorarlo durante el resto del artículo. El segundo está mediado por un tipo de células llamadas linfocitos T. Existen varios tipos, cuyos nombres resumen bien su papel:

• Citotóxicos, que destruyen células infectadas.
• Auxiliares, que ayudan a los anteriores.
• De memoria, que se activan en caso de reinfección. Estos últimos son los que pueden reconocer primos de patógenos a los que ya nos hemos enfrentado.
• Naive (inexpertos), que dan lugar a los citotóxicos y auxiliares, y cuyo número disminuye con la edad

Con esto debería bastar.

“Varios estudios han demostrado que algunas personas nunca antes expuestas al coronavirus tienen, aun así, linfocitos T de memoria capaces de reaccionar contra el SARS-CoV-2”, explica la investigadora de la Universidad de Kiel (Alemania) Petra Bacher. Estas células estarían inducidas “por infecciones previas” por coronavirus similares, como los que causan resfriados. La inmunóloga aclara que el impacto de esta inmunidad preexistente sobre la COVID-19 no estaba clara, pero se especulaba que podría proteger a niños y jóvenes, propensos a sufrir catarros.

El término “reactividad cruzada” es preferido por los investigadores frente a “inmunidad cruzada” porque no tiene connotaciones positivas. “No hay una regla clara de cuándo la memoria preexistente es protectora o dañina”, dice Bacher. “Si los patógenos son muy similares, estos linfocitos T pueden ser protectores. Si no lo son, la respuesta puede ser inadecuada y hasta dañina frente a la nueva infección, evitando incluso que se dé una respuesta protectora”.

Una victoria que los mayores tienen más difícil

El último estudio de Crotty, publicado recientemente en la revista Cell, buscaba entender mejor los casos de COVID-19 que requieren hospitalización. Para ello, analizó cómo respondía el sistema inmunitario de 54 pacientes frente al SARS-CoV-2. “Descubrimos que el sistema inmune era capaz de luchar bien contra el virus cuando las tres ramas del sistema inmune [linfocitos T auxiliares, citotóxicos, y anticuerpos] trabajaban juntas de forma coordinada”, resume el investigador.

La dificultad de la gente mayor para responder con sus linfocitos T se debe tener en cuenta en el estudio de tratamientos

Dos de estas ramas fueron de especial importancia: “Los linfocitos T, tanto auxiliares como citotóxicos, estaban asociados a una menor severidad de la COVID-19”. Crotty considera que estas células “hacen el trabajo duro a la hora de controlar una infección activa de SARS-CoV-2”. Esto, según el trabajo, explicaría por qué los mayores de 65 años son más sensibles al coronavirus.

“Las personas mayores eran mucho menos propensas a tener una respuesta inmune coordinada”, asegura Crotty. “Una respuesta débil o ausente por parte de los linfocitos T es un factor de riesgo que contribuye a explicar por qué los mayores son mucho más susceptibles a padecer cuadros graves o fatales de la enfermedad”.

El estudio de Crotty añade una pieza al puzle inmunológico de la COVID-19. “La respuesta inmune es en general buena contra este virus, pero su ausencia es un gran problema en casos graves de la enfermedad”. En su opinión, “la dificultad de la gente mayor para responder con sus linfocitos T es algo a tener en cuenta en el estudio de tratamientos”. También pone de manifiesto la importancia de “elegir vacunas que generen una respuesta inmune fuerte en estas personas”.

Los catarros no nos protegen contra la COVID-19

Otro estudio reciente, en este caso pendiente de revisión,  asegura que la inmunidad preexistente contra el nuevo coronavirus no es protectora. En el mejor de los casos es irrelevante, pero sus autores aseguran que las reacciones cruzadas podrían ser, de hecho, un factor de riesgo para padecer la COVID-19 grave en personas de edad avanzada.

“Nuestros resultados muestran que los linfocitos T de memoria preexistentes contra el SARS-CoV-2 están presentes en muchas personas, pero en la mayoría de casos tienen una baja capacidad de reconocer el virus”, explica Bacher, una de las coautoras del trabajo. “Esto sugiere que no juegan un papel importante en la respuesta inmune de los pacientes con la COVID-19”

Bacher comenta que este “repertorio” de células de memoria se acumula a lo largo de nuestra vida para incrementar la probabilidad de que alguna de ellas reconozca patógenos nuevos. En este sentido, su estudio también mostró que la concentración de estos linfocitos T preexistentes contra el SARS-CoV-2 no es más alta en jóvenes.

Bacher añade que esta memoria preexistente, “irrelevante” en la mayoría de las ocasiones, puede ser “incluso dañina” en algunas situaciones. “Los linfocitos T de pacientes con covid-19 grave tienen poca avidez [fuerza de unión] por el SARS-CoV-2, de manera similar a la respuesta preexistente de los donantes no expuestos”, dice. Esta respuesta débil cuadra también con los resultados de Crotty.

La memoria preexistente, irrelevante en la mayoría de las ocasiones, puede ser incluso dañina en algunas situaciones, lo que afectaría al éxito de las vacunas

A partir de aquí, la investigadora especula con que los linfocitos T de estos pacientes podrían haberse originado de células preexistentes con poca avidez, lo que explicaría que personas con una “edad inmunológica avanzada” estén en riesgo mayor. “Puede que tengan demasiadas células incompetentes que respondan de forma inadecuada y contribuyan a la severidad de la enfermedad. Por ejemplo, al impedir una buena respuesta por parte de los linfocitos naive [inexpertos]”.

Bacher también sugiere que habrá que estudiar “con cuidado” si la inmunidad preexistente afecta al éxito de las vacunas. “Pudiera ser que impactara negativamente por los mismos motivos. Se sabe que la vacunación es menos efectiva en los mayores y una memoria preexistente incompetente podría ser parte de la explicación”.

Aun así, Bacher admite que estos resultados son de momento una simple correlación, y tanto ella como Crotty insisten con gran énfasis en que la posibilidad de que las reacciones cruzadas sean en realidad dañinas deberá ser analizada con mayor detalle en el futuro. Por ejemplo, durante los estudios de vacunación. ¿Es posible que el riesgo a padecer la COVID-19 grave esté relacionado con la edad inmunológica de otra forma?

¿Y si la clave está en los linfocitos inexpertos?

Crotty propone una alternativa en su estudio: “La susceptibilidad de la gente mayor a sufrir la COVID-19 grave puede ser, en parte, porque tienen menos linfocitos naive [inexpertos], que puede hacer que sea más difícil para ellos reconocer y luchar un nuevo virus”. Ante la falta de estas células, los sistemas inmunitarios más viejos hacen lo que pueden con las herramientas de las que disponen: soldados veteranos de guerras pasadas.

El especialista en linfocitos T Anthony J. Leonardi, que no ha participado en ninguno de los estudios mencionados en este reportaje, considera plausible la explicación de Crotty. “Los linfocitos T inexpertos tienen la mejor capacidad para dividirse y responder, pero su número puede disminuir con las reinfecciones”.

“La susceptibilidad de la gente mayor a sufrir la COVID-19 grave puede ser, en parte, porque tienen menos linfocitos inexpertos, que puede hacer que sea más difícil para ellos reconocer y luchar un nuevo virus”, dice Leonardi

Leonardi aclara que no hay mucha información sobre si esto sucede con el SARS-CoV-2, aparte de una única prepublicación pendiente de revisión.

Sus autores mostraron que la gente que se infectaba y luego se recuperaba tenía un porcentaje menor de linfocitos inexpertos que aquellos que nunca se habían infectado. Los autores del trabajo concluían que el coronavirus “tenía un impacto profundo en los linfocitos” que podría dar lugar a “posibles disfunciones duraderas”.

“En caso de reinfección puedes fabricar linfocitos T de memoria, pero el precio a pagar son los linfocitos inexpertos”, continúa Leonardi. “En general las personas mayores tienen menos de estos últimos, por lo que en un escenario hipotético [su carencia] puede ser perjudicial”. Aun así, aclara que no existen datos publicados sobre el efecto de las reinfecciones sobre el número de linfocitos inexpertos, por lo que lo considera un tema “especulativo” que, aunque interesante, “requiere investigación”.

Inmunidad cruzada no es lo mismo que de grupo

“En mi opinión los linfocitos T han sido exagerados como forma de controlar un virus”, explica Leonardi en relación con las expectativas generadas a su alrededor. “Son una segunda o tercera línea de defensa tras la higiene, la protección facial y los anticuerpos”.

“Los linfocitos T pueden protegernos, pero requieren una infección para funcionar, y esta puede hacer que el virus mute y se transmita”, añade. “Además, tenemos células de memoria contra muchos virus peligrosos, pero eso no garantiza la supervivencia. En el caso de la rabia, por ejemplo, necesitas una vacuna”.

En ese sentido, todos los inmunólogos consultados para este reportaje repiten una frase casi idéntica: la forma más efectiva de alcanzar, y mantener,  la inmunidad de grupo es mediante las vacunas.

Los inmunólogos coinciden en el error de haber interpretado los estudios sobre reactividad cruzada como prueba de protección

También coinciden de forma unánime en el error de haber interpretado los estudios sobre reactividad cruzada como prueba de protección e, incluso, inmunidad de grupo, a pesar de que autores como Crotty especificaran que el impacto y función de este fenómeno en la evolución de la COVID-19 no estaba claro y requería más investigación.

No se puede cambiar el pasado

Quizá por eso Crotty ha publicado la semana pasada, junto al investigador de la Universidad de Harvard (Estados unidos) Marc Lipsitch, un artículo en la revista Nature, que analiza la relación entre reactividad cruzada e inmunidad de grupo desde un punto de vista epidemiológico. Su conclusión es que no se puede cambiar el pasado: la epidemia de coronavirus ha evolucionado cómo ha evolucionado, y ningún descubrimiento a posteriori puede modificar eso.

“La reactividad cruzada puede afectar o no a la severidad de la COVID-19 en los individuos, […] pero en los tres escenarios que consideramos plausibles la potencial reducción de la transmisión del virus provocada [por este fenómeno] ya es tenida en cuenta por los datos observacionales y empíricos e incluida en los modelos”, escriben en el artículo.

“Hubo un foco en el papel potencialmente protector [de los linfocitos T de memoria] y fue malinterpretado de una forma en la que sus autores no pretendieron”, dice Bacher.

Sí defienden el interés de estudiar a fondo este tema por sus implicaciones en la pandemia y pospandemia. “Cualquier escenario en el que la reactividad cruzada afecte al SARS-CoV-2 tendría implicaciones considerables para entender la severidad de la enfermedad y las diferencias en sus riesgos”. Señalan, además, que, si esta varía geográficamente y afecta a la transmisión, la extrapolación de parámetros epidemiológicos entre poblaciones no sería del todo válida.

“Hubo un foco en el papel potencialmente protector [de los linfocitos T de memoria] y fue malinterpretado de una forma en la que sus autores no pretendieron”, dice Bacher, que lamenta que se hayan cometido este tipo de errores de comunicación durante la pandemia y sugiere que los investigadores deberían aprender mejor a comunicarse con el público para evitarlo.

Al puzle inmunológico de la COVID-19 todavía le faltan muchas piezas. La capacidad del SARS-CoV-2 para formar “superantígenos” que generen una respuesta hiperinflamatoria dañina, así como de evitar a los linfocitos T con sigilo, son otras de las formas en las que el coronavirus se relaciona con estas células de defensa. Con suerte, en unos meses sabremos más y podremos combatirlo mejor.

 octubre 21/2020 (SINC)

El grupo dirigido por Xosé Bustelo estudiará las mutaciones genéticas presentes en los linfomas de linfocitos T, un tipo de tumor que en la actualidad tiene un mal pronóstico y para el que apenas existen tratamientos.

El trabajo, que se desarrollará a lo largo de los próximos tres años con una financiación de 500 000 euros, contribuirá a mejorar el diagnóstico y el desarrollo de terapias.

Los linfocitos T son células esenciales del sistema inmunitario que reconocen y destruyen otras células peligrosas por estar infectadas por virus o por haberse convertido en cancerosas. Sin embargo, los linfocitos T también pueden sufrir mutaciones genéticas y derivar en un tumor conocido como linfoma. Estudiar estas alteraciones permite conocer cómo se origina este tipo de cáncer y ayudará en la clasificación y tratamiento de los pacientes, pero hasta ahora ha sido una tarea muy complicada.

Mutaciones sorprendentes

“Hay un grupo de mutaciones bastante frecuentes en este tipo de linfomas que resultan sorprendentes”, explica Bustelo en declaraciones a DiCYT. Habitualmente, los genes que inducen la formación del cáncer –llamados oncogenes– hacen que las células tumorales ganen alguna función que las hace distintas, pero en este caso ocurre lo contrario: provocan que la pierdan, al menos en algunos pacientes. Los científicos no se lo explicaban, pero los investigadores de Salamanca han encontrado algunas claves que ahora les permiten iniciar este nuevo proyecto.

Las mutaciones se producen en el gen RHOA, que es “muy parecido al oncogén RAS, uno de los más habituales en el cáncer humano, así que se suponía que iba a funcionar igual”, comenta el experto, pero a la hora de la verdad no es así en todos los pacientes. En efecto, las alteraciones halladas en RHOA hacen que a veces pierda las funciones convencionales de este tipo de genes, pero a la vez gana otras que permiten la activación de una ruta molecular muy importante en los linfocitos T, ya que regula los procesos inflamatorios.

Curiosamente, en estos linfomas “hay otras mutaciones distintas que tienen el mismo efecto, convergen en esta ruta” y esa coincidencia “nos dice es que probablemente ese mecanismo es esencial para el desarrollo de estos tumores”. Por lo tanto, esa ruta molecular, que se desencadena por mutaciones muy diferentes, podría convertirse en una buena diana terapéutica, es decir, en objetivo de futuros fármacos.

Clasificación y tratamiento de pacientes

Las implicaciones de este hallazgo son muy importantes no solo para conocer cómo se origina este cáncer, sino también porque “probablemente habrá un grupo de pacientes que sufren este linfoma que, dependiendo del tipo de mutación que tengan, pueden ser similares desde el punto de vista clínico y terapéutico”.

Así, el proyecto del grupo de investigación de Bustelo gira alrededor de dos ideas fundamentales. Por una parte, tratará de caracterizar el mecanismo que induce la formación del tumor. Por otra, intentará aplicar ese conocimiento para desarrollar nuevas herramientas diagnósticas que permitan clasificar a los pacientes en función de las alteraciones moleculares que tienen, lo que dará paso también a la identificación de nuevos agentes terapéuticos.

Aunque los linfomas de células T no son muy frecuentes, suponen un gran reto para los investigadores, precisamente, porque es muy difícil clasificar a los pacientes. Un gran número de ellos sufre un tumor de causa desconocida, pero ahora “sabemos que algunos presentan el tipo de alteraciones genéticas que estudiamos en este proyecto”, apunta el científico del CIC. Además, no hay buenas terapias, así que el pronóstico es malo y la supervivencia es baja. Por eso, “va a ser muy importante cualquier avance que ayude a identificar grupos de pacientes clínicamente homogéneos y, a partir de ahí, buscar terapias que ataquen sus puntos débiles”.

Un proyecto de excelencia

La importancia de este proyecto queda de manifiesto porque está entre los 25 elegidos este año por la Fundación ”la Caixa” de entre los 600 que se presentaron. Es el único de Castilla y León y uno de los cuatro que ha logrado el CSIC. El medio millón de euros de financiación –una cantidad extraordinaria para las cifras que habitualmente maneja la investigación biomédica en España– se invertirá en gran medida en gastos de personal. No obstante, requiere de “mucho trabajo con modelos animales, células de pacientes, genómica y proteómica”, de manera que el presupuesto también irá destinado a la adquisición de tecnologías avanzadas.

La convocatoria de Investigación en Salud tiene como objetivo impulsar las mejores iniciativas de investigación para hacer frente a las enfermedades que causan un mayor impacto en la salud en todo el mundo: las cardiovasculares, las neurológicas, las infecciosas y las oncológicas. En su tercera edición ha financiado 19 proyectos españoles y seis de Portugal, con un presupuesto total de 18 millones de euros.

septiembre 03/2020 (Dicyt)

El trabajo, liderado por Laurence Zitvogel y Guido Kroemer, del Hospital Gustave Roussy de París, se publica en la revista Science. Los autores se basaron inicialmente en estudios previos de sus laboratorios que habían demostrado que la microbiota intestinal tiene el potencial de modificar aspectos muy relevantes de la salud humana, incluida la susceptibilidad al cáncer o la extensión de la longevidad.

Se halló un fragmento proteico de un virus bacteriano similar al de proteínas celulares capaces de estimular la respuesta inmune basada en los linfocitos T.

Posteriormente, se examinaron exhaustivamente los componentes del microbioma intestinal humano y de ratones y se encontró un fragmento proteico de un virus bacteriano (el bacteriófago 13144 de la bacteria Enterococcus hirae) similar al de proteínas celulares capaces de estimular la respuesta inmune basada en los linfocitos T.

Estudios adicionales revelaron que este fragmento de proteína viral estaba presente en pacientes con cáncer renal o cáncer de pulmón cuyos tumores eran sensibles al tratamiento con inmunoterapia.

Además, la introducción de este fragmento proteico viral en el microbioma intestinal favoreció la eliminación de tumores en ratones mediante la potenciación del sistema inmune antitumoral.

Los autores concluyen que estos resultados demuestran “la extraordinaria y todavía muy desconocida riqueza de los componentes de la microbiota intestinal para estimular respuestas inmunes frente al cáncer o a otras graves enfermedades humanas”. 

agosto 24/2020 (SINC)

Referencia:

Zitvogel L. et al. Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophage. Science.

En los glóbulos blancos existe un tipo de leucocitos conocidos como linfocitos T citotóxicos especializados en destruir las células tumorales y las células infectadas por virus. Ahora, en un estudio publicado en la revista «Immunity«, investigadores de Reino Unido y de Estados Unidos han conseguido filmar este proceso.

La profesora británica Gillian Griffiths, directora del Instituto de Cambridge para la Investigación Médica y una de las autoras del estudio, puntualiza que dentro de todos los cuerpos humanos “se esconde un ejército de asesinos en serie –los linfocitos T– cuya función principal es matar una y otra vez».

Según el estudio, hay millones de células T en la sangre. Ejemplo de ello es que una sola cucharada llena de sangre tiene alrededor de cinco millones de ellas. Cada uno de estos glóbulos blancos mide alrededor de 10 micrómetros de longitud, es decir, una décima parte del grosor de un cabello humano.

Precisión y eficacia

«Estas células patrullan nuestros cuerpos, identifican y destruyen las células infectadas por virus y el cáncer y lo hacen con notable precisión y eficacia», apunta Griffiths. En el video, los linfocitos T aparecen como manchas amorfas de color anaranjado y verdoso que se mueven de forma rápida por la pantalla, explorando su entorno a medida que viajan.

Cuando un leucocito del tipo T citotóxico encuentra a otra celula afectada –en el caso del vídeo células cancerosas de color azul–, las protuberancias de la membrana de estas células identifican si se trata de un huésped no deseado.

Tras esto, la célula T se une a la cancerosa e inyecta proteínas «venenosas» conocidas como citotoxinas (en rojo) a través de vías especiales llamadas microtúbulos. Estos canales conectan las superficies de contacto entre las dos células, antes de perforar la superficie de la célula cancerosa y traspasar su carga mortal.

«Una vez que las citotoxinas se inyectan en las células cancerosas, su destino está decidido y podemos ver cómo se marchitan y mueren. Después, la célula T hambrienta, pasa a buscar a otra víctima”, explican los científicos.

Para grabar estos procesos, los investigadores utilizaron técnicas de microscopía confocal y de corte de la muestra por celosía. Estos procesos permitieron capturar las imágenes en rebanadas y posteriormente «coserlas» entre sí para ofrecer una última imagen multicolor en 3D.

Debido al uso de estos enfoques, los investigadores han logrado dilucidar el orden de los acontecimientos que conducen a la entrega de la exitosa carga letal de estos «asesinos en serie».
mayo 21/2015 (JANO.es)

La solución propuesta: tomar ciertos linfocitos T de la médula o sea del mismo donante y congelarlos para usarlos cuando el paciente receptor se enferme. Años de experimentación muestran que funciona.

Pero convertir la idea en un tratamiento fácil de usar ha sido difícil. Fue necesario hacer un diseño personalizado para cada pareja donante-receptor y para proteger solo contra uno o dos virus, lo que demoró hasta tres meses.

El miércoles, la doctora Leen reportó una técnica nueva para manufacturar rápidamente los llamados linfocitos T para virus específico que pueden combatir hasta cinco de los virus que ocasionan más problemas a los pacientes trasplantados: Virus de Epstein-Barr, adenovirus, citomegalovirus, virus BK y el herpes virus humano 6.

Esencialmente, la doctora Leen concibió una forma de estimular en el laboratorio  los linfocitos T donados para que reconozcan mejor esos virus en particular, y una manera de producir una cantidad grande de esas células. Demoró solo 10 días crear y congelar los linfocitos T personalizados.

Para ver si funcionaban, el equipo de Leen trató a 11 receptores de trasplante. Ocho tenían infecciones activas, la mayoría con varios tipos de virus. La terapia celular mostró un 90 % de efectividad, eliminando casi todos los virus en la sangre de todos los pacientes, reportó la doctora Leen en «Science Translational Medicine«.

Los otros tres pacientes no estaban enfermos, pero fueron catalogados en muy alto riesgo de desarrollar una infección. Se les administró dosis preventivas de linfocitos T y se mantuvieron libres de infección, dijo Leen.

En la fase siguiente el equipo planea una fase mucho mayor: tratar de crear un banco de esas células de varios donantes sanos que cualquier paciente pueda usar sin necesidad de personalizarlas.

Pero harían falta estudios amplios para demostrar que tal sistema funciona.

Pero la técnica de la doctora Leen hace que la producción de estos linfocitos T sea práctica en lugar de laboriosa, dijo el doctor John Barrett, de los Institutos Nacionales de Salud, quien no participó en la nueva investigación.

«Es un paso adelante para hacer de esto algo que quede a cargo de una compañía farmacéutica, señaló el doctor Barrett, especialista en trasplante de células madre del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, perteneciente a los Institutos Nacionales de Salud.

Variedades diferentes de linfocitos T hechos a la medida han demostrado efectividad en varios estudios pequeños, agregó el doctor Richard O’Reilly, jefe de Pediatría del Centro de Oncología Memorial Sloan Kettering, otro pionero en este enfoque terapéutico.

«Es sencillamente muy, muy difícil y muy costoso generar células de cada donante de trasplante contra cada virus», señaló. «Lo que esto muestra es que se puede producir linfocitos T contra varios virus  los más importantes a los que nos enfrentamos  y que se puede producir una cantidad suficiente de estas células T para marcar una diferencia».
junio 27/2014 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Según el artículo, en la medida que las defensas del cuerpo se debilitan con el tiempo, aumenta la susceptibilidad de los hombres a enfermarse y se acorta su vida útil.

La investigación, liderada por el profesor Katsuiku Hirokawa de la Universidad Médica de Tokio, demostró que el número de leucocitos disminuye con la edad y en las mujeres el sistema inmune envejece más despacio.

Los especialistas midieron en muestras de sangre de 350 hombres y mujeres sanos, los niveles de glóbulos blancos y moléculas llamadas citocinas, que interactúan con las células del sistema inmune para regular la respuesta del cuerpo a enfermedades.

El examen también mostró diferencias entre hombres y mujeres en dos componentes clave del sistema inmune, los linfocitos-T, que protegen el cuerpo de infecciones, y los linfocitos-B, que segregan anticuerpos.

«Los resultados indican que la tasa de disminución en esos parámetros inmunológicos es más lenta en mujeres y esto es consistente con el hecho de que ellas viven más», declaró Hirokawa.
octubre 17/2013 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Caruso C, Accardi G, Virruso C.  Sex, gender and immunosenescence: a key to understand the different lifespan between men and women?  G Immunity & Ageing 2013.

Hirokawa K, Utsuyama M, Hayashi Y, Kitagawa M, Makinodan T, Fulop T. Slower immune system ageing in women versus men in the Japanese population. Immunity & Ageing 2013.

Según el artículo, en la medida que las defensas del cuerpo se debilitan con el tiempo, aumenta la susceptibilidad de los hombres a enfermarse y se acorta su vida útil.

La investigación, liderada por el profesor Katsuiku Hirokawa de la Universidad Médica de Tokio, demostró que el número de leucocitos disminuye con la edad y en las mujeres el sistema inmune envejece más despacio.

Los especialistas midieron en muestras de sangre de 350 hombres y mujeres sanos, los niveles de glóbulos blancos y moléculas llamadas citocinas, que interactúan con las células del sistema inmune para regular la respuesta del cuerpo a enfermedades.

El examen también mostró diferencias entre hombres y mujeres en dos componentes clave del sistema inmune, los linfocitos-T, que protegen el cuerpo de infecciones, y los linfocitos-B, que segregan anticuerpos.

«Los resultados indican que la tasa de disminución en esos parámetros inmunológicos es más lenta en mujeres y esto es consistente con el hecho de que ellas viven más», declaró Hirokawa.
mayo 16/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Hirokawa K, Utsuyama M, Hayashi Y, Kitagawa M, Makinodan T, Fulop T. Slower immune system ageing in women versus men in the Japanese population. Immun Ageing. 2013 May 15;10(1):19.

El equipo de investigación de Yong Zhao, de la Universidad de Illinois (Chicago), ha caracterizado un tipo especial de células madre de cordón umbilical (SCCU, según sus siglas inglesas) que expresan en su superficie marcadores embrionarios y presentan propiedades inmunomoduladoras. Ahora su grupo ha dado un paso más y ha conseguido aplicarlas para frenar el ataque autoinmune en diabetes de tipo 1 e incluso mejorar la producción de insulina endógena.

Los resultados de este ensayo, realizado por la Universidad de Illinois en colaboración con el Hospital General del Mando Militar de Jinan (China), han sido publicados en BMC Medicine (DOI: 10.1186/1741-7015-10-3). En el estudio se incluyeron inicialmente 15 pacientes con diabetes tipo 1 con una parte de reciente diagnóstico y otra de larga evolución. En ambos grupos se demostró mejoría en el control glucémico (descenso de la hemoglobina glucosilada -HbA1c- del 2 % ) con disminución de las necesidades exógenas de insulina (25 % ) y se objetivó un aumento de secreción del péptido C (insulina endógena) incluso en aquéllos que lo tenían nulo antes del estudio.

Zhao publicó en 2006 el descubrimiento de un tipo de células madre de cordón umbilical con características que las hacían diferentes a los progenitores hematopoyéticos y las células mesenquimales. Tras este hallazgo, en octubre de 2010, el científico comenzó múltiples estudios en animales para conocer sus propiedades y si podrían ser útiles en el abordaje de una enfermedad autoinmune como la diabetes tipo 1, bloqueando el ataque de los linfocitos T a las células del páncreas. Tras los resultados en animales dio el salto al estudio en pacientes.

El procedimiento consiste en aislar las células madre de cordón umbilical y cultivarlas en un dispositivo» stem cell educator». Una vez que el stem cell educator está con las suficientes células se procede a realizar el tratamiento. Al paciente con diabetes se le extrae sangre y se aíslan sus linfocitos; el resto se le vuelve a reintroducir. «Los linfocitos se hacen pasar por el stem cell educator en forma de infusión y permanecen durante unas 2-3 horas en contacto con las células madre de cordón umbilical que se encuentran pegadas en el dispositivo. Durante este contacto tiene lugar la «reeducación». Al finalizar el proceso se vuelven a introducir los linfocitos en el paciente. De lo que se trata es de reeducar esos linfocitos T», ha señalado Zhao. Y los resultados son «espectaculares».

El estudio de los marcadores de función metabólica y los de autoinmunidad reveló que se detiene el ataque autoinmune y se produce una mejora en la producción de insulina endógena, «con una reducción en dos puntos de la hemoglobina glucosilada y un 25 % o menos de insulina exógena. Incluso detectamos producción de insulina endógena en pacientes que previamente carecían totalmente de ella, lo cual resultó sorprendente», ha explicado Zhao.

Así, este grupo ha demostrado la utilidad de las células de sangre de cordón umbilical para detener el proceso autoinmune que se produce en la diabetes tipo 1 y, además, para estimular la regeneración de las células beta productoras de insulina.

Interacción moduladora
El mecanismo exacto por el cual se produce este efecto no está del todo claro, si bien se ha visto que hay dos factores clave. Por un lado, el contacto directo de los linfocitos T con las células troncales, en concreto de la molécula PD-L1, receptor que se expresa en la superficie de las células madre, y la molécula PD-1, expresada en los linfocitos T, da lugar a una interacción que modula la función de los linfocitos.

El efecto inmunomodulador y de incremento en la producción de insulina endógena se ha mantenido durante 40 semanas

Por otro lado, la inmunomodulación que se produce está también ligada al factor soluble, de tal modo que la producción y liberación de óxido nítrico por las células troncales actúa modificando los linfocitos T.El efecto inmunomodulador y de incremento en la producción de insulina endógena se ha mantenido durante 40 semanas, que es el tiempo observado y publicado, aunque Zhao ha dicho que ya lleva un año de seguimiento a ese grupo de pacientes y el beneficio persiste. Una cuestión importante es que no se han registrado efectos adversos. Edelmiro Menéndez, jefe del Servicio de Endocrinología del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), ha destacado que «realmente no se infunde nada extraño al paciente: se le devuelven sus propios linfocitos reeducados».

Optimizar el protocolo
El equipo de Zhao ha iniciado ya la fase II del ensayo. En ella participarán unos 200 pacientes de China, Estados Unidos y Europa. El objetivo ahora es optimizar el protocolo y comprobar si con un segundo tratamiento se mejoran los resultados. La participación europea en el ensayo se concretará en la inclusión de 30 individuos proporcionados por el HUCA. Precisamente, Zhao ha expuesto los avances de su investigación en una conferencia celebrada en el HUCA, presentada por Jesús Otero, coordinador de Trasplantes de Asturias, y moderada por Elías Delgado, profesor titular de la Facultad de Medicina y adjunto del Servicio de Endocrinología del HUCA. Ambos médicos han subrayado que «no sería conveniente generar más expectativas de las justas», pese a lo cual «nos parece un camino que merece ser explorado». Por ello se desplazaron a Chicago para conocer de primera mano el procedimiento, y Marcos Pérez, biólogo del Laboratorio de Terapia Celular y Medicina Regenerativa del HUCA, ha permanecido durante un mes en el laboratorio de Zhao.

Zhao eligió el HUCA como centro colaborador en su ensayo multicéntrico internacional tras conocer las líneas de investigación en terapia celular que se están desarrollando ahí.
mayo 23/2012 (Diario Médico)

Yong Zhao, Zhaoshun Jiang, Tingbao Zhao, Mingliang Ye, Chengjin Hu, Zhaohui Yin. Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells. BMC Medicine;  10:3 (10 ene 2012)

El único tratamiento de esta enfermedad, provocada por la obstrucción de un vaso sanguíneo o por una hemorragia interna, es la recanalización de los vasos obstruidos con fibrinolíticos, y se trata de una solución que solo es aplicable a un 5% de los pacientes.

Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP, importantes segundos mensajeros en multitud de rutas celulares. En concreto, la PDE7 es una enzima específica de cAMP que se expresa en varias estructuras cerebrales, así como en otras localizaciones, como los linfocitos T, y constituye una posible diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica, incluidos cuadros neurológicos como la esclerosis múltiple.

Los autores de este estudio, que se publica en European Journal of Medicinal Chemistry, habían demostrado recientemente que las moléculas inhibidoras de PDE7 de la familia de las quinazolinas poseen efectos beneficiosos en modelos animales de daño medular y de enfermedad de Parkinson. Con estos resultados tan alentadores, optimizaron la ruta sintética de estas moléculas generando nuevas quinazolinas inhibidoras de PDE7.

Dada la importancia de la inflamación en la fisiopatología del ictus y la demanda de nuevos tratamientos, se decidió ensayar los posibles efectos neuroprotectores de estos derivados en los modelos experimentales de esta enfermedad que desarrolla la Unidad de Investigación Neurovascular de la UCM.

Los resultados demuestran que estas moléculas poseen un potente efecto neuroprotector, que se traduce en una notable disminución del volumen de infarto cerebral en estos modelos, así como en una mejora significativa de secuelas neurológicas motoras como la hemiparesia, entre otras.
febrero 6/2012 (JANO.es)

Redondo M, Zarruk JG, Ceballos P, Pérez DI, Pérez C, Perez-Castillo A, et. al. Neuroprotective efficacy of quinazoline type phosphodiesterase 7 inhibitors in cellular cultures and experimental stroke model. Eur J Med Chem. 2012 enero; 47(1):175-85.

Tres estudios publicados recientemente en las revistas Journal of Virology, Journal of Translational Medicine y PLoS One, llevados a cabo por científicos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, describen nuevos mecanismos naturales de control del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Los mecanismos naturales de control del VIH descritos en estos trabajos se han identificado en personas capaces de mantener la cantidad de virus en sangre a niveles indetectables o muy bajos sin necesidad de medicación. Conocer las características de esta respuesta inmunitaria tan eficaz abre las puertas para entender cómo desarrollar una vacuna capaz de imitar dicha respuesta y superaría así uno de los grandes obstáculos para el desarrollo de la vacuna del VIH: que sea capaz de proteger contra la gran variabilidad de virus que hay no solo en el mundo, sino dentro de cada persona infectada.

Para descifrar los mecanismos del sistema inmunitario, estos científicos del IrsiCaixa, impulsado conjuntamente por la Obra Social La Caixa y el Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña, han analizado muestras de sangre de cerca de mil personas infectadas por el VIH provenientes de tres continentes diferentes (África, Sudamérica y Europa). En estas muestras se ha estudiado la respuesta inmunitaria contra el VIH; concretamente, la mediada por linfocitos T, cuyo papel se cree clave en la acción de una posible vacuna.

Los resultados de estos trabajos confirman que la respuesta que predomina en los pacientes que controlan el VIH de forma natural se dirige a fragmentos del virus muy conservados, es decir, que sufren muy pocas mutaciones, e identifica los fragmentos del virus más activos a la hora de estimular el sistema inmunitario en estos individuos.

Por tanto, los fragmentos descritos que inducen una buena respuesta inmunitaria, como la que subraya esta investigación, y que son más activos, podrían formar parte de la vacuna del sida y resultar eficaces contra la inmensa cantidad de variantes del VIH.

Las nuevas características descritas de la respuesta inmunitaria son principalmente dos: por un lado, la respuesta mediada por los linfocitos T resulta efectiva incluso en los casos en que se da una mutación en esas regiones tan conservadas, lo que los científicos describen como que la respuesta tiene una capacidad de reactividad cruzada elevada.

Por otra parte, la respuesta se activa aunque haya una concentración muy baja del fragmento del virus, algo determinante para que una vacuna sea efectiva sin ser tóxica.

Esa baja concentración de fragmentos deberá ser suficiente para activar la respuesta, lo que los científicos llaman una “alta avidez funcional”. Parece ser que si se requieren pocos fragmentos, el sistema inmunitario es capaz de detectar células infectadas poco después de que el virus haya penetrado el organismo, y por tanto es capaz de evitar que la infección prolifere.

Según el coordinador del proyecto, el investigador Icrea de IrsiCaixa Christian Brander, que es a la vez el coordinador científico del programa para el desarrollo de la vacuna Hivacat, los estudios publicados “han ayudado a los investigadores a diseñar los candidatos a vacuna que el instituto tiene en desarrollo, y que están compuestos por fragmentos de VIH identificados en estos trabajos. Desde el IrsiCaixa hemos podido identificar las mejores regiones del virus para incluir y comprobar que estimulan una buena respuesta inmunitaria como la descrita en el estudio, a fin de que la vacuna pueda evitar que la infección prolifere una vez que el virus penetra en el organismo”.
enero 10/2012 (Diario Médico)

Beatriz Mothe, Anuska Llano, Javier Ibarrondo, Jennifer Zamarreño, Mattia Schiaulini, Cristina Miranda, et. al. CTL Responses of High Functional Avidity and Broad Variant Cross-Reactivity Are Associated with HIV Control. PLoS ONE; publicado enero 4/2012.

Los mecanismos naturales de control del VIH descritos en estos trabajos se han identificado en personas capaces de mantener la cantidad de virus en sangre a niveles indetectables o muy bajos sin necesidad de medicación. Conocer las características de esta respuesta inmunitaria tan eficaz abre las puertas para entender cómo desarrollar una vacuna capaz de imitar dicha respuesta y superaría así uno de los grandes obstáculos para el desarrollo de la vacuna del VIH: que sea capaz de proteger contra la gran variabilidad de virus que hay no solo en el mundo, sino dentro de cada persona infectada.

Para descifrar los mecanismos del sistema inmunitario, estos científicos del IrsiCaixa, impulsado conjuntamente por la Obra Social La Caixa y el Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña, han analizado muestras de sangre de cerca de mil personas infectadas por el VIH provenientes de tres continentes diferentes (África, Sudamérica y Europa). En estas muestras se ha estudiado la respuesta inmunitaria contra el VIH; concretamente, la mediada por linfocitos T, cuyo papel se cree clave en la acción de una posible vacuna.

Los resultados de estos trabajos confirman que la respuesta que predomina en los pacientes que controlan el VIH de forma natural se dirige a fragmentos del virus muy conservados, es decir, que sufren muy pocas mutaciones, e identifica los fragmentos del virus más activos a la hora de estimular el sistema inmunitario en estos individuos.

Por tanto, los fragmentos descritos que inducen una buena respuesta inmunitaria, como la que subraya esta investigación, y que son más activos, podrían formar parte de la vacuna del sida y resultar eficaces contra la inmensa cantidad de variantes del VIH.

Las nuevas características descritas de la respuesta inmunitaria son principalmente dos: por un lado, la respuesta mediada por los linfocitos T resulta efectiva incluso en los casos en que se da una mutación en esas regiones tan conservadas, lo que los científicos describen como que la respuesta tiene una capacidad de reactividad cruzada elevada.

Por otra parte, la respuesta se activa aunque haya una concentración muy baja del fragmento del virus, algo determinante para que una vacuna sea efectiva sin ser tóxica.

Esa baja concentración de fragmentos deberá ser suficiente para activar la respuesta, lo que los científicos llaman una «alta avidez funcional». Parece ser que si se requieren pocos fragmentos, el sistema inmunitario es capaz de detectar células infectadas poco después de que el virus haya penetrado el organismo, y por tanto es capaz de evitar que la infección prolifere.

Según el coordinador del proyecto, el investigador Icrea de IrsiCaixa Christian Brander, que es a la vez el coordinador científico del programa para el desarrollo de la vacuna Hivacat, los estudios publicados «han ayudado a los investigadores a diseñar los candidatos a vacuna que el instituto tiene en desarrollo, y que están compuestos por fragmentos de VIH identificados en estos trabajos. Desde el IrsiCaixa hemos podido identificar las mejores regiones del virus para incluir y comprobar que estimulan una buena respuesta inmunitaria como la descrita en el estudio, a fin de que la vacuna pueda evitar que la infección prolifere una vez que el virus penetra en el organismo».
enero 10/2012 (Diario Médico)

Beatriz Mothe, Anuska Llano, Javier Ibarrondo, Jennifer Zamarreño, Mattia Schiaulini, Cristina Miranda, et. al. CTL Responses of High Functional Avidity and Broad Variant Cross-Reactivity Are Associated with HIV Control. PLoS ONE; publicado enero 4/2012.

Tres grupos de la Red de Investigación Cardiovascular (Recava) del Instituto de Salud Carlos III del ministerio de Ciencia e Innovación desarrollaron conjuntamente un estudio científico coordinado por el doctor José Martínez destinado a encontrar alguna de estas señales.

De acuerdo con un comunicado, el aumento de los niveles de colesterol en sangre (hipercolesterolemia) es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de arteriosclerosis.

La arterioesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que consiste en un endurecimiento progresivo de las arterias, que puede progresar hasta la oclusión del vaso impidiendo el flujo de sangre por la arteria afectada.

La oclusión da lugar a un infarto de miocardio cuando la disminución de llegada de sangre afecta al corazón o un ictus cuando afecta al cerebro, que en ambos casos incapacita al paciente o causar su muerte de forma fulminante.

La investigación se realizó en 107 individuos aparentemente sanos que se sometieron a un examen ultrasonográfico de las arterias carótidas para detectar la enfermedad en sus fases más tempranas (aterosclerosis subclínica).

Los científicos observaron cómo los niveles elevados de colesterol en sangre (>240 mg/dL) se asociaban con una mayor producción de una molécula llamada CCL20.

Esta molécula es quimioatrayente y provoca que entren en funcionamiento los linfocitos T que son las células del sistema inmunológico que provocan la inflamación de la pared de los vasos sanguíneos.

Los investigadores consiguieron demostrar también que las arterias de pacientes con aterosclerosis sintetizan y liberan CCL20 y que esta molécula es producida sobre todo por las células musculares de las arterias como respuesta a una elevación de las LDL, el llamado colesterol malo.

La investigación constituye el primer estudio científico que describe un aumento precoz de la CCL20 en pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
octubre 18/2011 (Notimex)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

El éxito del tratamiento, patentado por el CSIC, radica en que el sistema inmunológico queda “entrenado” para luchar contra las partículas del virus y las células infectadas de forma duradera.

Un ensayo clínico en fase I ha demostrado la eficacia inmunitaria del candidato MVA-B a vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en las revistas Vaccine (doi:10.1016/j.vaccine.2011.08.098) y Journal of Virology (doi:10.1128/JVI.05165-11).

En 2008, la MVA-B se reveló eficaz en ratones y macacos frente al virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), un hallazgo que motivó la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y en el que también participó el Gregorio Marañón de Madrid. La respuesta inmunológica obtenida en humanos abre la puerta a otro ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados por el VIH; en este ocasión, para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico queda “entrenado” para responder a las partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica que “MVA-B ha demostrado ser tan o más potente que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela, ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

En 1999, el equipo de investigación de Esteban comenzó a trabajar en el desarrollo y preclínica de MVA-B, que recibe su nombre de su composición a partir del virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA). Se trata de un virus atenuado que se usó para erradicar la viruela y que sirve de modelo en la investigación de múltiples vacunas. La B procede del subtipo de VIH al que pretende combatir, el más prevalente en Europa.

El desarrollo de la MVA-B se basa en la introducción de cuatro genes del VIH (Gag, Pol, Nef y Env) en la secuencia genética de vaccinia. Un sistema inmunitario sano reacciona frente al MVA, y los genes de VIH insertados en su ADN no son capaces de infectar a seres humanos, lo que garantiza la seguridad del ensayo clínico.

Un total de 24 voluntarios recibió el tratamiento con MVA-B, mientras que los otros seis recibieron un placebo, según un proceso de doble ciego. La vacuna se administró en tres dosis por vía intramuscular en las semanas 0, 4 y 16, desde el inicio, y sus efectos se evaluaron en sangre periférica hasta la semana 48, cuando concluyó el ensayo.

La inoculación de la vacuna en un voluntario sano pretende entrenar su sistema inmunológico para detectar y combatir esos componentes del virus. Según Esteban, “es como si le enseñáramos una foto del VIH para que sea capaz de reconocerlo si se lo encuentra en el futuro”.

Las células principales de este experimento, los linfocitos T y B, vendrián a ser los centinelas encargados de detectar las sustancias extrañas que se introducen en el organismo y enviar la alarma para su destrucción. “Nuestro organismo está repleto de linfocitos, cada uno programado para luchar contra un patógeno diferente”, comenta Esteban. Por ello, “es necesario someterlos a un entrenamiento cuando se trata de un patógeno al que no pueden vencer de forma natural, como es el VIH”, añade.

Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmunológica humoral, cuya producción de anticuerpos actúa sobre las partículas del VIH antes de que penetren e infecten una célula. Se anclan a su estructura superficial y la bloquean. Los análisis de sangre en la semana 48 del tratamiento revelan que el 72,7% de los voluntarios tratados mantienen anticuerpos específicos contra el VIH.

Por su parte, los linfocitos T controlan la respuesta inmunológica celular, encargada de detectar y destruir a las células infectadas con VIH. Para comprobar su respuesta defensiva frente a la vacuna, se midió su producción de la proteína inmunitaria interferón gamma. Los análisis realizados en la semana 48 del tratamiento, 32 semanas después de la última inoculación de la vacuna, revelan que dicha producción por parte de los linfocitos T CD4+ y CD8+ del grupo vacunado es del 38,5% y 69,2% respectivamente, frente al 0% del grupo control.

A parte del interferón gamma, la presencia de un patógeno en el organismo produce otras proteínas inmunitarias (citoquinas y quimiocinas), cada una de las cuales tiende a atacar al enemigo por un frente distinto. Cuando la acción defensiva de los linfocitos T es capaz de generar varias de estas proteínas, dicha acción es conocida como polifuncional. El investigador del CSIC, Mariano Esteban, destaca: “La importancia de la polifuncionalidad radica en la capacidad de los patógenos para desarrollar resistencia a los ataques del sistema inmunitario; a mayor polifuncionalidad, menor resistencia”.

El espectro defensivo de acción de los linfocitos T sometidos a la vacuna se midió en función de su producción de otras tres proteínas inmunitarias. Los resultados indican que la vacuna genera hasta 15 tipos de poblaciones diferentes de linfocitos T CD4+ y CD8+. De ellas, el 25% de las CD4+ y el 45% de las CD8+ son capaces de producir dos o más proteínas inmunitarias diferentes, lo que demuestra su polifuncionalidad.

Para que una vacuna sea verdaderamente efectiva, aparte de fortalecer la capacidad defensiva del sistema inmunitario, ha de generar en él una respuesta duradera contra futuros ataques. Para ello, el organismo debe ser capaz de mantener un nivel básico de linfocitos T de memoria. Dichos linfocitos, generados a raíz de un primer ataque por parte de un patógeno, vienen a ser “soldados veteranos” que pueden circular durante años por el organismo preparados para responder ante una nueva incursión del enemigo.

Los análisis en los individuos vacunados en la semana 48 revelan que más del 50% de los linfocitos T CD4+ y CD8+ eran de efecto memoria. Este dato concuerda con el 85% de los pacientes que mantuvo su respuesta inmunitaria en este punto del ensayo.

Esteban asegura: “El perfil inmunitario de MVA-B satisface, en principio, los requerimientos de una prometedora vacuna contra el VIH, como inducción de anticuerpos y activación de las células clave en defensa contra patógenos como son los linfocitos T CD4 y CD8”. Así, la respuesta inmune inducida por la vacuna podría mantener controlada la infección, ya que “si el virus penetra en el organismo e intenta expresarse en una célula, el sistema inmunitario estará preparado para inactivar el virus y destruir la célula infectada”, añade. Según el investigador del CSIC, “para poder comercializarse, el cóctel genético debe superar aún todas las pruebas de futuros ensayos clínicos en fase II y III”.
Septiembre 28/2011 (JANO)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Carmen Elena Gómez, José Luis Nájera, Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza, Carlos Oscar S. Sorzano, Victoria Jiménez, et.al.The HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B administered as a single immunogen in humans triggers robust, polyfunctional and selective effector memory T cell responses to HIV-1 antigens. Publicado en Journal of Virology

Un ensayo clínico en fase I ha demostrado la eficacia inmunitaria del candidato MVA-B a vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en las revistas Vaccine (doi:10.1016/j.vaccine.2011.08.098) y Journal of Virology (doi:10.1128/JVI.05165-11).

En 2008, la MVA-B se reveló eficaz en ratones y macacos frente al virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), un hallazgo que motivó la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y en el que también participó el Gregorio Marañón de Madrid. La respuesta inmunológica obtenida en humanos abre la puerta a otro ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados por el VIH; en este ocasión, para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico queda «entrenado» para responder a las partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica que “MVA-B ha demostrado ser tan o más potente que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela, ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

En 1999, el equipo de investigación de Esteban comenzó a trabajar en el desarrollo y preclínica de MVA-B, que recibe su nombre de su composición a partir del virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA). Se trata de un virus atenuado que se usó para erradicar la viruela y que sirve de modelo en la investigación de múltiples vacunas. La B procede del subtipo de VIH al que pretende combatir, el más prevalente en Europa.

El desarrollo de la MVA-B se basa en la introducción de cuatro genes del VIH (Gag, Pol, Nef y Env) en la secuencia genética de vaccinia. Un sistema inmunitario sano reacciona frente al MVA, y los genes de VIH insertados en su ADN no son capaces de infectar a seres humanos, lo que garantiza la seguridad del ensayo clínico.

Un total de 24 voluntarios recibió el tratamiento con MVA-B, mientras que los otros seis recibieron un placebo, según un proceso de doble ciego. La vacuna se administró en tres dosis por vía intramuscular en las semanas 0, 4 y 16, desde el inicio, y sus efectos se evaluaron en sangre periférica hasta la semana 48, cuando concluyó el ensayo.

La inoculación de la vacuna en un voluntario sano pretende entrenar su sistema inmunológico para detectar y combatir esos componentes del virus. Según Esteban, “es como si le enseñáramos una foto del VIH para que sea capaz de reconocerlo si se lo encuentra en el futuro”.

Las células principales de este experimento, los linfocitos T y B, vendrián a ser los centinelas encargados de detectar las sustancias extrañas que se introducen en el organismo y enviar la alarma para su destrucción. “Nuestro organismo está repleto de linfocitos, cada uno programado para luchar contra un patógeno diferente”, comenta Esteban. Por ello, “es necesario someterlos a un entrenamiento cuando se trata de un patógeno al que no pueden vencer de forma natural, como es el VIH”, añade.

Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmunológica humoral, cuya producción de anticuerpos actúa sobre las partículas del VIH antes de que penetren e infecten una célula. Se anclan a su estructura superficial y la bloquean. Los análisis de sangre en la semana 48 del tratamiento revelan que el 72,7% de los voluntarios tratados mantienen anticuerpos específicos contra el VIH.

Por su parte, los linfocitos T controlan la respuesta inmunológica celular, encargada de detectar y destruir a las células infectadas con VIH. Para comprobar su respuesta defensiva frente a la vacuna, se midió su producción de la proteína inmunitaria interferón gamma. Los análisis realizados en la semana 48 del tratamiento, 32 semanas después de la última inoculación de la vacuna, revelan que dicha producción por parte de los linfocitos T CD4+ y CD8+ del grupo vacunado es del 38,5% y 69,2% respectivamente, frente al 0% del grupo control.

A parte del interferón gamma, la presencia de un patógeno en el organismo produce otras proteínas inmunitarias (citoquinas y quimiocinas), cada una de las cuales tiende a atacar al enemigo por un frente distinto. Cuando la acción defensiva de los linfocitos T es capaz de generar varias de estas proteínas, dicha acción es conocida como polifuncional. El investigador del CSIC, Mariano Esteban, destaca: “La importancia de la polifuncionalidad radica en la capacidad de los patógenos para desarrollar resistencia a los ataques del sistema inmunitario; a mayor polifuncionalidad, menor resistencia”.

El espectro defensivo de acción de los linfocitos T sometidos a la vacuna se midió en función de su producción de otras tres proteínas inmunitarias. Los resultados indican que la vacuna genera hasta 15 tipos de poblaciones diferentes de linfocitos T CD4+ y CD8+. De ellas, el 25% de las CD4+ y el 45% de las CD8+ son capaces de producir dos o más proteínas inmunitarias diferentes, lo que demuestra su polifuncionalidad.

Para que una vacuna sea verdaderamente efectiva, aparte de fortalecer la capacidad defensiva del sistema inmunitario, ha de generar en él una respuesta duradera contra futuros ataques. Para ello, el organismo debe ser capaz de mantener un nivel básico de linfocitos T de memoria. Dichos linfocitos, generados a raíz de un primer ataque por parte de un patógeno, vienen a ser «soldados veteranos» que pueden circular durante años por el organismo preparados para responder ante una nueva incursión del enemigo.

Los análisis en los individuos vacunados en la semana 48 revelan que más del 50% de los linfocitos T CD4+ y CD8+ eran de efecto memoria. Este dato concuerda con el 85% de los pacientes que mantuvo su respuesta inmunitaria en este punto del ensayo.

Esteban asegura: “El perfil inmunitario de MVA-B satisface, en principio, los requerimientos de una prometedora vacuna contra el VIH, como inducción de anticuerpos y activación de las células clave en defensa contra patógenos como son los linfocitos T CD4 y CD8”. Así, la respuesta inmune inducida por la vacuna podría mantener controlada la infección, ya que “si el virus penetra en el organismo e intenta expresarse en una célula, el sistema inmunitario estará preparado para inactivar el virus y destruir la célula infectada”, añade. Según el investigador del CSIC, “para poder comercializarse, el cóctel genético debe superar aún todas las pruebas de futuros ensayos clínicos en fase II y III”.
Septiembre 28/2011 (JANO)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Carmen Elena Gómez, José Luis Nájera, Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza, Carlos Oscar S. Sorzano, Victoria Jiménez, et.al.The HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B administered as a single immunogen in humans triggers robust, polyfunctional and selective effector memory T cell responses to HIV-1 antigens. Publicado en Journal of Virology

Un estudio coordinado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descrito el mecanismo molecular según el cual los glóbulos blancos adquieren memoria para activar una respuesta inmune más eficaz ante los microbios patógenos (antígenos). El trabajo, publicado en la revista Immunity, podría abrir la vía para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.

Los científicos han observado que los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos capaces de activar una respuesta selectiva hacia células infectadas con virus o células que han atrapado otro tipo de microbios, se sirven de las asociaciones de varias moléculas denominadas TCR para detectar un antígeno al que ya han sido expuestos una primera vez.

“Hemos visto que la molécula TCR, receptora o reconocedora del antígeno, no está aislada en la membrana de los linfocitos T, sino que aparece formando hileras en fila india como si fuera un grupo de hormigas. Si el linfocito T es naif o virgen, es decir, si nunca se ha topado con un antígeno, estas asociaciones son más pequeñas”, explican los coordinadores del estudio, Balbino Alarcón y Hisse Martien van Santen, científicos del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Linfocitos dotados de memoria:
Hasta ahora se sabía que los linfocitos T estaban dotados de memoria porque reconocían a aquellos patógenos con los que ya se habían tropezado. “Hemos descubierto la causa: los linfocitos T son más sensibles porque sus asociaciones de TCR son más grandes”, destacan los investigadores.

El siguiente paso sería aplicar el hallazgo a futuras terapias contra el cáncer. “Se podría manipular la formación de asociaciones de TCR para que los linfocitos T reconozcan antígenos tumorales”, concluyen los científicos del CSIC. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Red de Cáncer del Fondo de Investigación Sanitaria y la Asociación Española contra el Cáncer.
septiembre 8/2011 (Jano)

Kumar R, Ferez M, Swamy M, Arechaga I, Rejas MT, Valpuesta JM, Schamel WW, Alarcon B, van Santen HM. Increased Sensitivity of Antigen-Experienced T Cells through the Enrichment of Oligomeric T Cell Receptor Complexes. Immunity; publicado septiembre 7/2011.

Para Ana Clara Carrera, directora del estudio, los resultados son bastante prometedores, ya que \»un fármaco contra esta enzima sería un posible tratamiento para el lupus erimatoso sistémico\».
agosto 22/2011 (Diario Médico)

Lichtnekert J, Rupanagudi KV, Kulkarni OP, Darisipudi MN, Allam R, Anders HJ. Activated Protein C Attenuates Systemic Lupus Erythematosus and Lupus  Nephritis in MRL-Fas(lpr) Mice. J Immunol.; publicado agosto 17/2011.

Un consorcio internacional de investigación, en el que han participado dos centros españoles, ha llevado a cabo el mayor estudio genómico sobre la esclerosis múltiple. Los científicos han hallado 29 nuevas variantes genéticas vinculadas a esta patología neurodegenerativa, han ratificado la presencia de otras 23 descritas previamente y han encontrado cinco más altamente sospechosas de desempeñar un papel relevante.

La mayoría de los marcadores identificados están relacionados con el funcionamiento del sistema de defensa del organismo.

“Ahora está claro que la enfermedad es principalmente inmunológica y esto tiene implicaciones importantes para futuras estrategias terapéuticas”, señala Alastair Compston, investigador de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) que encabeza el trabajo que publica la revista Nature ( doi:10.1038/nature10251) .

La esclerosis múltiple es consecuencia del daño que se produce sobre las fibras nerviosas y su capa protectora (la vaina de mielina) en el cerebro y la médula espinal. Esto se traduce en una afectación de las estructuras neuronales responsables de acciones como ver, caminar o controlar la vejiga. El nuevo estudio ayudará a explicar el ataque devastador del sistema inmune sobre el cerebro y la médula espinal.

Pablo Villoslada, del Centro de Neuroinmunología del Hospital Clínic de Barcelona y firmante del estudio, considera que se ha logrado encontrar “la huella dactilar de la esclerosis múltiple en el genoma humano”. Cada uno de los marcadores identificados contribuye muy poco al desarrollo de la enfermedad, pero en conjunto pueden tener un cometido crucial en el riesgo de padecerla.

En cuanto al hecho de que las variantes genéticas halladas estén relacionadas casi exclusivamente con el sistema inmune, Villoslada señala que no ha sido ninguna sorpresa. No obstante, puntualiza que hasta ahora no estaba muy claro si el sistema inmune era “la causa o la consecuencia”. Todo parece apuntar a la primera posibilidad. Manuel Comabella, del Instituto de Investigación del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y también coautor de la investigación, recalca que “no se ha encontrado ningún gen vinculado al cerebro o la médula espinal”, que son los órganos diana de la enfermedad.

El trabajo no sólo ha ratificado la implicación del sistema de defensa del organismo, sino también los mecanismos concretos que llevan a los daños que sufren los pacientes. Los principales culpables son los linfocitos T, que son un tipo de células de la sangre cuyo papel es organizar la respuesta inmunológica contra las sustancias extrañas, pero que cuando no “funcionan” adecuadamente pueden atacar al propio organismo, desencadenando un proceso de autoinmunidad.

Los defectos genéticos que presenta el ADN de los afectados por esclerosis múltiple favorecen la migración de los linfocitos T hacia el cerebro, donde atacan a las vainas de mielina que protegen a las fibras nerviosas. En condiciones normales, este “viaje” no es posible porque la denominada barrera hematoencefálica hace prácticamente infranqueable la entrada de cualquier elemento extraño al cerebro.

Una tercera parte de los genes identificados en esta investigación se habían descrito previamente en relación con otras dolencias autoinmunes, como la enfermedad de Crohn o la diabetes tipo 1. Esto indica que dichas patologías podrían compartir los mismos procesos biológicos.

El nuevo trabajo proporciona claves importantes para conocer mejor la enfermedad y desarrollar tratamientos cada vez más eficaces. No obstante, los investigadores advierten de que sólo se trata de una pieza más del puzle. Al fin y al cabo, es una patología compleja en la que el componente genético -determinado por múltiples genes- no es el único elemento importante. También son fundamentales los factores ambientales, entre los que descollan el déficit de vitamina D y las infecciones víricas, y especialmente las producidas por el virus de Epstein-Barr.

Según Villoslada, “este trabajo supone una aplicación directa del Proyecto Genoma Humano al estudio de las enfermedades”. Se ha basado en el uso de las nuevas tecnologías para buscar las bases genéticas de la esclerosis múltiple. Los investigadores han analizado el ADN de más de 9700 pacientes y 17 300 personas sanas. “Gracias a los métodos de secuenciación masiva hemos podido ver el genoma con mucho detalle”, recalca el investigador. Este despliegue de medios garantiza “que las asociaciones genéticas encontradas son definitivas”.
Agosto 12/2011 (Diario Salud)

Alastair Compston, Peter Donnelly. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Publicado en Nature 476, 214–219. Agosto10/2011

La mayoría de los marcadores identificados están relacionados con el funcionamiento del sistema de defensa del organismo.

\»Ahora está claro que la enfermedad es principalmente inmunológica y esto tiene implicaciones importantes para futuras estrategias terapéuticas\», señala Alastair Compston, investigador de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) que encabeza el trabajo que publica la revista Nature ( doi:10.1038/nature10251) .

La esclerosis múltiple es consecuencia del daño que se produce sobre las fibras nerviosas y su capa protectora (la vaina de mielina) en el cerebro y la médula espinal. Esto se traduce en una afectación de las estructuras neuronales responsables de acciones como ver, caminar o controlar la vejiga. El nuevo estudio ayudará a explicar el ataque devastador del sistema inmune sobre el cerebro y la médula espinal.

Pablo Villoslada, del Centro de Neuroinmunología del Hospital Clínic de Barcelona y firmante del estudio, considera que se ha logrado encontrar \»la huella dactilar de la esclerosis múltiple en el genoma humano\». Cada uno de los marcadores identificados contribuye muy poco al desarrollo de la enfermedad, pero en conjunto pueden tener un cometido crucial en el riesgo de padecerla.

En cuanto al hecho de que las variantes genéticas halladas estén relacionadas casi exclusivamente con el sistema inmune, Villoslada señala que no ha sido ninguna sorpresa. No obstante, puntualiza que hasta ahora no estaba muy claro si el sistema inmune era \»la causa o la consecuencia\». Todo parece apuntar a la primera posibilidad. Manuel Comabella, del Instituto de Investigación del Hospital Vall d\’Hebron de Barcelona y también coautor de la investigación, recalca que \»no se ha encontrado ningún gen vinculado al cerebro o la médula espinal\», que son los órganos diana de la enfermedad.

El trabajo no sólo ha ratificado la implicación del sistema de defensa del organismo, sino también los mecanismos concretos que llevan a los daños que sufren los pacientes. Los principales culpables son los linfocitos T, que son un tipo de células de la sangre cuyo papel es organizar la respuesta inmunológica contra las sustancias extrañas, pero que cuando no \»funcionan\» adecuadamente pueden atacar al propio organismo, desencadenando un proceso de autoinmunidad.

Los defectos genéticos que presenta el ADN de los afectados por esclerosis múltiple favorecen la migración de los linfocitos T hacia el cerebro, donde atacan a las vainas de mielina que protegen a las fibras nerviosas. En condiciones normales, este \»viaje\» no es posible porque la denominada barrera hematoencefálica hace prácticamente infranqueable la entrada de cualquier elemento extraño al cerebro.

Una tercera parte de los genes identificados en esta investigación se habían descrito previamente en relación con otras dolencias autoinmunes, como la enfermedad de Crohn o la diabetes tipo 1. Esto indica que dichas patologías podrían compartir los mismos procesos biológicos.

El nuevo trabajo proporciona claves importantes para conocer mejor la enfermedad y desarrollar tratamientos cada vez más eficaces. No obstante, los investigadores advierten de que sólo se trata de una pieza más del puzle. Al fin y al cabo, es una patología compleja en la que el componente genético -determinado por múltiples genes- no es el único elemento importante. También son fundamentales los factores ambientales, entre los que descollan el déficit de vitamina D y las infecciones víricas, y especialmente las producidas por el virus de Epstein-Barr.

Según Villoslada, \»este trabajo supone una aplicación directa del Proyecto Genoma Humano al estudio de las enfermedades\». Se ha basado en el uso de las nuevas tecnologías para buscar las bases genéticas de la esclerosis múltiple. Los investigadores han analizado el ADN de más de 9700 pacientes y 17 300 personas sanas. \»Gracias a los métodos de secuenciación masiva hemos podido ver el genoma con mucho detalle\», recalca el investigador. Este despliegue de medios garantiza \»que las asociaciones genéticas encontradas son definitivas\».
Agosto 12/2011 (Diario Salud)

Alastair Compston, Peter Donnelly. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Publicado en Nature 476, 214–219. Agosto10/2011

El trabajo, publicado en Immunity (10.1016/j.immuni.2011.06.003), podría servir de base a la futura utilización de los linfocitos T como una vacuna viva.

Hasta ahora se conocía la capacidad de los linfocitos T para reconocer moléculas expresadas por células infectadas con virus o células que han atrapado otro tipo de microbios. Lo que hacen es activar una respuesta selectiva hacia esos microbios para que el sistema inmunitario adquiera memoria y sea capaz de combatir de una forma más eficaz una segunda infección con el mismo patógeno.

\»Los linfocitos T también tienen capacidad fagocítica, es decir, son capaces de devorar un antígeno. Además, lo exponen en su propia membrana para que otros linfocitos T lo reconozcan. Son, por tanto, ejecutores y, al mismo tiempo, desencadenadores de la respuesta inmunitaria”, detalla el investigador del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Balbino Alarcón.

Los científicos observaron este proceso al estudiar la función de la proteína TC21, que ha resultado \»fundamental\» en la fagocitosis que llevan a cabo los linfocitos T. Además, es necesaria otra herramienta molecular, la proteína RhoG.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Red de Cáncer del Fondo de Investigación Sanitaria y la Asociación Española contra el Cáncer.
Agosto 4/2011(JANO)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Nuria Martínez Martín, Elena Fernández Arenas, Saso Cemerski, Pilar Delgado, Martin Turner, et al.T Cell Receptor Internalization from the Immunological Synapse Is Mediated by TC21 and RhoG GTPase-Dependent Phagocytosis. Publicado en Immunity. Agosto 4/2011