Mediante la investigación se ha obtenido un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente.

Dianas para inmunoterapia 

Según Fuentes, «actualmente, tanto en inmunoterapia oncológica como para procesos infecciosos, es esencial conocer en profundidad cómo se producen las células que se dedican exclusivamente a producir anticuerpos frente a los patógenos o frente a proteínas tumorales antigénicas». Igualmente, destaca que es clave identificar nuevas dianas presentes en células B patológicas, como ocurre con la leucemia linfática crónica o linfomas de célula B.

«La identificación de dichas dianas es fundamental para contar con nuevas herramientas en la inmunoterapia oncológica. En este estudio se ha realizado una descripción exhaustiva y cuantitativa de los perfiles proteicos durante la diferenciación B antígeno dependiente». 

Los linfocitos B son las células de nuestro sistema inmune que se encargan de producir los anticuerpos frente a los antígenos, bien propios (autoinmune) o bien exógenos (infecciones). Estos linfocitos B son capaces de producir una enorme cantidad de anticuerpos distintos con un número limitado de genes, mediante un proceso de diferenciación que se inicia en la medula ósea y finaliza en los órganos linfoides secundarios.

«Conocer muy bien qué sucede a esas células B durante ese proceso de diferenciación es muy relevante para conocer su evolución y la capacidad de reconocimiento específico de antígenos concretos. Es crucial profundizar en la caracterización intracelular de uno de los principales componentes de nuestro sistema inmune y principales actores de la respuesta inmune específica», señala el coordinador del trabajo.

Salvaguarda de las defensas 

La senescencia es la incapacidad de las células para llevar a cabo la división celular y las células B son las responsables de la defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas. La investigación se aborda desde las técnicas de la proteómica, para analizar de manera global la relación entre proteínas. «En concreto, se ha analizado la correlación del transcriptoma y el proteoma de subpoblaciones B, obteniendo así un mapa de perfiles proteicos que van cambiando según van avanzando las células B en su diferenciación antígeno dependiente». 

abril 12/2021 (Diario Mèdico)

Referencia:

Paula Díez P., Pérez-Andrés M., Bøgsted M., Azkargorta M., García-Valiente R., Dégano R.M., Blanco E., Mateos-Gomez Sh., Bárcena P., Santa Cruz S., Góngora R., Elortza F., Landeira-Viñuela A., Juanes-Velasco P., Segura V., Manzano-Román R., Almeida J., Dybkaer K., Orfao A., Fuentes M.: Dynamic Intracellular Metabolic Cell Signaling Profiles During Ag-Dependent B-Cell Differentiation. Frontiers Immunol., 2021. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637832-

El paisaje de las defensas contra la COVID va completándose prácticamente en directo. Ahora ha aparecido una nueva pieza del puzle, y son buenas noticias. Un trabajo publicado en la revista Nature muestra que la infección no solo genera anticuerpos que duran al menos unos meses, sino también linfocitos B de memoria, células capaces de volver a producirlos ante un nuevo encuentro con el virus.

Las noticias son buenas y, al mismo tiempo, también sorprendentes. A los seis meses de la infección estos linfocitos no disminuyen, incluso pueden aumentar. Además, los anticuerpos que generan tienden a ser de mejor calidad. Algunos tienen más potencia, presentan más variedad en general y parecen ser más eficaces contra algunas variantes del coronavirus.

Es decir, no solo esperan, sino que evolucionan. Trabajan en la sombra.

Un paso más allá

“Hemos visto muchos estudios sobre recuentos de anticuerpos y similares en estos últimos tiempos, pero este va a un nivel más profundo y observa a las células B de memoria reales”, escribe el químico Derek Lowe en su blog de la revista Science.

 “Se trata de un trabajo muy completo y muy bien hecho que va un paso más allá y añade aún más información a algo que ya íbamos teniendo claro”, resume Marcos López Hoyos, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Marqués de Valdecilla y presidente de la Sociedad Española de Inmunología, “y es que una vez pasada la infección permanecemos al menos un buen tiempo protegidos frente a ella”.

Los investigadores analizaron la sangre de 87 pacientes que habían superado la COVID-19. Las muestras habían sido tomadas unos 40 días después del inicio de los síntomas, pero también seis meses después, aprovechando una visita de seguimiento.

Se trata de un trabajo muy completo y muy bien hecho que va un paso más allá y añade aún más información a algo que ya íbamos teniendo claro, expresa Marcos López Hoyos

Aunque hemos visto muchos estudios sobre recuentos de anticuerpos, este comienza también analizándolos. Seguían presentes, pero su cantidad se redujo con el tiempo,como otros trabajos , ya habían visto, y el poder de neutralización del virus se redujo hasta una quinta parte de la inicial. Sin embargo, “lo que nos interesa especialmente a los inmunólogos”, afirma López Hoyos, “no son tanto los anticuerpos como saber si se desarrollan células de memoria”.

Los anticuerpos presentes en la sangre son proteínas que se producen durante la infección o en el tiempo inmediatamente posterior a ella y luego suelen ir disminuyendo, mientras que las células de memoria son linfocitos T o B capaces de reconocer al virus si este vuelve a presentarse. Aunque no actúen de forma tan inmediata como los anticuerpos circulantes, sí pueden montar una respuesta rápida y potente contra él.

Los linfocitos T actúan contra el virus cuando este ha entrado en las células, protagonizan la llamada inmunidad celular. Se sabía ya que el nuevo coronavirus los genera, y que pueden durar al menos unos meses. Lo que no se sabía bien, aunque ya había algunas evidencias era si se producían linfocitos B de memoria capaces de producir nuevos anticuerpos, “anticuerpos de los buenos, además”, precisa López Hoyos.

Ahora se sabe mejor. No solo se producían, sino que su cantidad no disminuía a los seis meses. “En promedio, el número de estos linfocitos que producen anticuerpos contra el talón de Aquiles del virus (la parte por la que se une a nuestras células),  se mantuvo igual. Eso son buenas noticias porque son los que necesitas si te encuentras al virus de nuevo”, dice Christian Gabler, investigador de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, y primer firmante del artículo.

Además, otro trabajo publicado en Science, casi en paralelo lo confirmaba: mientras que los linfocitos T disminuían de tres a cinco meses después, los B no solo no se reducían, sino que incluso aumentaban con el tiempo.

El siguiente paso fue estudiar estas células más de cerca, y entonces llegaron sorpresas.

Linfocitos que evolucionan… y mejoran

Hay un término en la jerga inmunitaria llamado “hipermutación somática”. Significa, básicamente, que los linfocitos tienen permiso para mutar, para cambiar. Si todos tuvieran el mismo ADN fabricarían siempre el mismo anticuerpo, y eso los haría inservibles ante tanta y tan variadas amenazas. Para evitarlo, los linfocitos activados se relajan y permiten muchos más cambios de los habituales en la zona que fabrica los anticuerpos. Luego, de entre todo el abanico, se seleccionan los mejores.

Esto suele suceder solo durante la infección aguda, pero los investigadores vieron que el número de mutaciones acumuladas era mayor a los seis meses que un mes después de la infección. Las defensas habían evolucionado con el tiempo y el abanico protector se había hecho mayor.

“Nos sorprendió”, reconoce Michel Nussenzweig, responsable principal de la investigación. “Es algo que suele suceder en infecciones crónicas como con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o virus herpes, en las que el virus persiste en el cuerpo. Pero no esperábamos verlo en este coronavirus, que se piensa que desaparece del organismo una vez la infección se ha resuelto”.

Los investigadores analizaron el comportamiento de varios de estos anticuerpos. Algunos se mostraban más potentes que los iniciales contra ciertas regiones del virus, habían mejorado. Además, como había mayor variedad, probaron si las defensas a los seis meses eran realmente más amplias, si podían ser eficaces contra variantes del virus que han aparecido con el tiempo y que parecen escapar más fácilmente, aunque de forma parcial, a la inmunidad. Esas que amenazan con cambiar la pregunta cuando parecía que ya teníamos las respuestas.

También hubo buenas noticias: mientras que regiones concretas de muchas variantes no eran reconocidas por los anticuerpos iniciales, sí lo hacían por algunos de los nuevos.

Los resultados también tienen matices. El diseño de los experimentos no permite saber cuántas de estas personas habían desarrollado defensas contra las variantes. Además, se realizaron antes de que surgieran las que más preocupan ahora, como la inglesa y la sudafricana, por lo que no fueron analizadas. Y, “aunque las técnicas empleadas son las que hay que hacer en el laboratorio, no podemos conocer su comportamiento exacto en la vida real”, apunta López Hoyos, quien reconoce en cualquier caso que los resultados “son alentadores”.

Los experimentos se realizaron antes de que surgieran las variantes que más preocupan ahora, como la inglesa y la sudafricana, por lo que no fueron analizadas

A falta de conocer el alcance, parece demostrado que las defensas generan un repertorio con memoria y mayor flexibilidad, que parecen entrenarse con el tiempo. La pregunta que surge a continuación es evidente: si esto sucede tras la infección, ¿ocurre también con las vacunas? “No lo sabemos. Es algo que habrá que estudiar”, reconoce el inmunólogo. “Por el tipo de respuesta que producen, sería lógico pensar que sí”.

En los intestinos

Había una última incógnita en el trabajo. Si el comportamiento de la inmunidad contra el coronavirus es propio de una infección crónica, de un encuentro continuado con el agresor, ¿podría ser que quedaran restos del virus en algunos lugares del cuerpo una vez resuelta la infección?

Saurabh Mehandru es un médico del aparato digestivo, excompañero de los autores del artículo en la Universidad Rockefeller y actualmente en el hospital Mount Sinai de Nueva York. Ahora volvieron a contactar con él. Mehandru había estado examinando biopsias del intestino de pacientes que se habían recuperado de la infección unos tres meses antes. Como el virus puede invadir también las células intestinales, era un buen recurso para ver si podría seguir presente allí.

De las catorce muestras que había recogido, hasta en siete de ellas encontraron fragmentos de ADN o proteínas del virus.

“Lo más probable es que esa presencia no tenga relevancia clínica”, afirma López Hoyos. Aunque falta la confirmación exacta se piensa que son restos sin capacidad infectiva. “Incluso los casos de COVID persistente parecen más asociados con la inflamación generada que con la posible presencia del virus. Pero desde luego sí que podría estar influyendo y promoviendo la evolución de las defensas”.

En general, para López Hoyos “este es un estudio de los que nos gusta a los inmunólogos. Es una prueba más de que este coronavirus provoca respuestas robustas que se mantienen al menos durante meses. Y que, incluso, pueden mejorar con el tiempo. En mi opinión, es un argumento más para priorizar la vacunación en aquellas personas que no han pasado la infección”.

El final del artículo es también contundente, y dice así: “El hecho de que los linfocitos B de memoria no solo no disminuyan después de 6 meses, sino que continúen evolucionando, sugiere fuertemente que los individuos que han superado la infección con el SARS-CoV-2 pueden montar una respuesta rápida y efectiva frente a una nueva exposición”.

Para Michel Nussenzweig, “es una noticia realmente emocionante”.

febrero 09/2021 (SINC)

El doctor Carlos Pipaón, investigador del Laboratorio de Hematología Molecular del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, ha explicado que este trabajo ha analizado en varios cientos de pacientes enfermos la expresión de genes implicados en la reparación del ADN, entre ellos el gen FANCA, que se expresaba de manera anormalmente alta en un grupo de enfermos en la fase más agresiva de la enfermedad y que requerían tratamiento en un plazo más breve de tiempo.

A través de este estudio, se ha descubierto que el gen FANCA colabora en la degradación de la proteína p53, vinculada a la protección del genoma y la respuesta a agentes quimioterápicos, lo que se traduce en una mayor proliferación de los linfocitos B de la leucemia linfática crónica.

El doctor Pipaón ha puesto en valor los resultados de este estudio que se incluye dentro de las investigaciones desarrolladas en los últimos años por el Laboratorio de Hematología Molecular de Valdecilla sobre las causas de la leucemia linfática crónica.

En este sentido ha indicado que este trabajo, que refleja cómo la estabilidad de la proteína p53 afecta de forma notable al pronóstico de esta enfermedad, deja entrever la importancia que pueden tener los procesos celulares que modifican la función de las proteínas en el desarrollo de enfermedades en las que no se ha identificado una causa genética.

Lo más interesante es que existen fármacos que modulan estos procesos y que podrían utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, ha destacado.

De hecho, ha valorado como fundamental conocer la causa molecular de la leucemia linfática crónica para desarrollar terapias curativas, ya que actualmente es una enfermedad incurable que afecta principalmente a enfermos de avanzada edad, por lo que se espera un incremento de su incidencia debido al progresivo aumento de la esperanza de vida.

Además del doctor Carlos Pipaón, este estudio, recientemente publicado en la revista FASEB Journal,

https://www.nature.com/articles/s41375-018-0357-9

ha contado con la participación de los doctores Lucrecia Yáñez, Iñigo Romón y la estudiante predoctoral Sara Bravo, del Servicio de Hematología de Valdecilla.

Este equipo de investigación del Laboratorio de Hematología Molecular de Valdecilla forma parte del grupo de investigación de neoplasias hematológicas y trasplante de progenitores hematopoyéticos del IDIVAL, que está liderado por el jefe del Servicio de Hematología de Valdecilla, el doctor Enrique Ocio, y que cuenta con una importante proyección investigadora internacional.

De hecho, entre las diversas líneas de investigación de este grupo se incluyen los trasplantes, otras enfermedades hematológicas como el mieloma múltiple y los nuevos tratamientos para patologías hematológicas entre los que la inmunoterapia está alcanzando especial relevancia.

diciembre 24 / 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los tratamientos antirretrovirales actuales son de una elevada eficacia y pueden reducir los niveles de carga viral del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) hasta niveles no detectables. Pero solo pueden atacar a las células que replican el virus, es decir, que producen copias activamente. El reservorio del VIH son las células que están infectadas por el virus pero que no son susceptibles ni a los actuales tratamientos antirretrovirales (puesto que las células del reservorio no replican el virus) ni a la acción del sistema inmunitario. El virus del VIH usa como reservorio principalmente células linfocitos T CD4 + del sistema inmunitario (reservorio celular), que también se pueden encontrar en determinados tejidos del cuerpo (reservorio anatómico), como los nódulos linfáticos.

Gracias al rituximab, se elimina más del 60 % del reservorio celular que se reactiva.

Los investigadores han probado con éxito en un estudio «in vitro» una nueva estrategia para destruir el reservorio. Como explica  María José Buzón, del Grupo de Enfermedades Infecciosas del VHIR y líder del trabajo, hemos descubierto que, cuando se reactiva el reservorio en los linfocitos T CD4 +, es decir, el reservorio celular, estos expresan la molécula CD20. Y hemos administrado en cultivos de estas células rituximab, que ataca a las células que expresan CD20. Los resultados del estudio muestran que, gracias a la acción de este fármaco, se elimina más del 60 % del reservorio celular que se reactiva.

Hasta ahora no se había identificado ninguna diana celular para atacar exclusivamente las células reactivadas ni ninguna estrategia que permita atacar y eliminar el reservorio del VIH. Nuestro estudio abre la puerta a desarrollar una nueva estrategia para eliminarlo, indica Buzón.

En los enfermos que toman tratamiento antirretroviral pero que lo abandonan, después de la fase de reactivación se produce la fase de infección productiva. El estudio también muestra que la molécula CD20 se expresa durante la fase de infección productiva, que es precisamente cuando el virus infecta otras células. Sin embargo, en la mayoría de los enfermos esta fase estaría bloqueada gracias a los antirretrovirales.

El objetivo es diseñar un anticuerpo monoclonal que ataque de forma selectiva a las células del reservorio del VIH que expresan CD20.

Los investigadores han observado que rituximab elimina totalmente durante esta fase las células que se acaban de infectar y que expresan CD20. Por lo tanto, durante la fase de reactivación, esta estrategia elimina el 60 % del reservorio celular reactivado. Y durante la fase de infección productiva, esta estrategia elimina todas las células que se acaban de infectar y que expresan CD20, explica Carla Serra Peinado, investigadora postdoctoral del grupo de la Dra. María José Buzón y participante del estudio.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal que se usa para tratar diferentes tipos de cáncer. En el estudio liderado por los investigadores de Vall d’Hebron, este fármaco ataca a los linfocitos T CD4 + del reservorio que expresan CD20. Pero hay otras células que también expresan CD20 y que no forman parte del reservorio del VIH, como, por ejemplo, los linfocitos B, también del sistema inmunitario. Por eso, el objetivo es diseñar un anticuerpo monoclonal que ataque de forma selectiva a las células del reservorio del VIH que expresan CD20, y no a células que no forman parte del escondite del VIH, añade Buzón.

agosto 22/ 2019 (Diario Médico)

En el descubrimiento ha participado Miguel Gallardo, coordinador de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO que dirige Joaquín Martínez en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España.

Los resultados del estudio, dirigido por Sean Post, del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos, y en el que, además del CNIO, también han participado el Hospital Universitario 12 de Octubre y la Universidad Complutense, ambas entidades en España, se han publicado en la revista Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

Los linfocitos B son glóbulos blancos que fabrica la médula ósea para elaborar anticuerpos contra los agentes causantes de las enfermedades. Los diferentes tipos de linfomas que afectan a estas células son la clase más común de tumores sanguíneos, y su pronóstico y tratamiento a seguir dependen del tipo y el estadio del cáncer, ya que pueden ser de crecimiento lento (malignos) o de crecimiento rápido (muy malignos).

Miguel Gallardo fue quien, en 2015, caracterizó al gen hnRNP K como supresor de tumores, en una publicación en la revista Cancer Cell, durante su estancia postdoctoral en el MD Anderson. Se sabía que hnRNP K regula un gran número de procesos celulares y está asociado el desarrollo de enfermedades tanto con el aumento como con la disminución de su expresión, y ya se había observado una expresión elevada del gen en pacientes con tumores sólidos de alto grado. Esta función promotora de tumores es confirmada ahora en los linfomas de linfocitos B por el estudio que se publica en JNCI. Gallardo es co-primer autor del trabajo junto a Prerna Malaney, investigadora del centro estadounidense.

«La sobreexpresión de hnRNP K suele estar asociada con una baja tasa de recuperación de la enfermedad y supervivencia», explica Gallardo. «Esto se ha confirmado con estudios que revelan que la sobreexpresión del hnRNP K en ratones transgénicos conduce al desarrollo de linfomas y a una reducción de la supervivencia».

El equipo ha descubierto que el potencial oncogénico de hnRNP K proviene de su capacidad de regulación del oncogén c-MYC, que suele estar asociado a los tumores hematológicos. Los resultados del estudio indican que, cuando hay una sobreexpresión de hnRNP K, este actúa como un oncogén y representa un nuevo mecanismo de activación de c-MYC, alternativos a los observados hasta ahora en otros tipos de tumores. Los pacientes con este tipo de tumores podrían beneficiarse de terapias más personalizadas, dirigidas contra hnRNP K o c-MYC. A este respecto, la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO está colaborando activamente con otros miembros del CNIO para el desarrollo de nuevos moduladores de hnRNP K de cara a su futuro uso clínico, como Inés Muñoz, Ramón Campos-Oliva y Sonia Martínez, de la Unidad de Cristalografía e Ingeniería de Proteínas, la Unidad de Espectroscopía y RMN y la Sección de Química Médica, respectivamente.

junio 27/ 2019 (CNIO)

Este fue el Método del Año para la revista ‘Nature‘  en 2013 y el gran avance científico de 2018 en ‘Science‘.

En uno de los más modernos secuenciadores genéticos del momento: el motor del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), en Barcelona. Nos los muestra Holger Heyn, un alemán que lleva ya cerca de diez años investigando en España y que ahora es el responsable del equipo de Genómica de Célula Única en el propio CNAG.

Ese análisis célula a célula es la gran esperanza científica para desentrañar el desarrollo de los organismos —humanos incluidos—, para establecer las bases de la regeneración de órganos, para crear un mapa de todas nuestras células o para destapar claves de algunas enfermedades tan esquivas como el cáncer.

De ahí que haya sido escogido como avance científico del año 2018 por la revista Science,

De batidos y árboles

“La genómica unicelular ha alcanzado la madurez de manera increíble”, decía hace un tiempo en una conferencia Eric Lander, el más que influyente director del Instituto Broad del MIT y Harvard. “Y, una vez que te das cuenta de que podemos hacer los análisis en células individuales, ¿cómo vas a aceptar un batido? Es una locura estar haciendo genómica en batidos”.

Los ‘batidos’ de Lander son los análisis tradicionales donde se recogen un montón de células cuyo ADN (o ARN, el mensajero del ADN) se mezcla antes de pasar por los secuenciadores. La información que resulta es un promedio del conjunto. Habrá árboles particulares que queden ocultos por el bosque y, sobre todo, no permite saber qué información concreta contiene cada célula en particular. El individuo se disuelve en la masa.

El análisis célula a célula es la gran esperanza científica para destapar claves de enfermedades tan esquivas como el cáncer

Estos análisis ya habían sido escogidos como el Método del Año en 2013 por la revista Nature.  “Pero por entonces apenas podían estudiarse diez o veinte células, eran tremendamente caros y muy poco resolutivos”, comenta Heyn. Ahora, en cambio, “podemos analizar 10 000 células en un solo experimento y hay proyectos para hacerlo con hasta un millón”.

La tecnología clave que ha posibilitado este salto es la basada en microfluidos, una herramienta que permite separar y canalizar cada célula en gotas diminutas a la vez que se introduce en su ADN un marcador o código de barras. Ese marcador permite identificar cada una de ellas una vez que han sido analizadas.

De esa manera puede estudiarse su ADN, su ARN e incluso su información epigenética, que pone los puntos y comas a la lectura del genoma. “La resolución no es perfecta todavía en ningún caso —reconoce Heyn—, pero lo más potente ahora mismo es el estudio del ARN”. En algunos de esos estudios se basó el reconocimiento al avance del año.

Un gusano que crece célula a célula
La planaria Schmidtea mediterranea es un animal insólito. Este gusano de apenas un centímetro es potencialmente inmortal: sus células madre renuevan sus órganos de manera continua y, si se parte en varios trozos, de cada uno emerge un nuevo gusano. La cabeza es capaz de regenerar una cola y la cola una cabeza, que incluso parece conservar algunos de sus recuerdos. Fue descubierto por el biólogo Jaume Baguñà en un pantano de Montjuic en 1968. Que se sepa, hoy apenas vive en Barcelona, en ciertas zonas de Menorca… y en una veintena de laboratorios de todo el mundo.

Uno de ellos está en el Centro de Medicina Molecular Max Delbrück, en Alemania. Allí, en 2018, usaron las técnicas de análisis célula a célula no solo para establecer un atlas celular del animal, sino también para estudiar los programas genéticos que conducían a su formación y regeneración. Entre otras sorpresas, encontraron que la cantidad de algunas células disminuía muy rápidamente. Eso indicaba que podían ser la reserva que alimentara el proceso de regeneración.

¿Podrían aplicarse esos descubrimientos a humanos para impulsar la medicina regenerativa? “Aún nos falta mucho por saber”, contestan en un correo consensuado Mireya Plass y Jordi Solana, los dos primeros firmantes del trabajo. “Las planarias adultas tienen más de un 30 % de células madre, cosa que dista mucho de nosotros. Aun así, esperamos que algunos de los mecanismos sí que sean los mismos”.

Lo que tienen claro es que antes no eran capaces de distinguir los distintos tipos de células en el desarrollo embrionario, y ahora van a recoger información “que será crucial para generar en el laboratorio células, tejidos y órganos que sirvan para tratar distintas patologías”.

Experimentos con el anfibio de Cortázar
Hubo un tiempo en que el escritor Julio Cortázar “pensaba mucho en los axolotl”. Tanto como para dedicarles un cuento asombroso a estos anfibios hipnóticos que se confunden con salamandras y que, como ellas, son capaces de regenerar sus miembros, esqueleto incluido. Cortázar estaba obsesionado con su mirada, ¿pero cómo consiguen ese inmenso poder de renovación?

Usando el nuevo arsenal de técnicas, investigadores alemanes han comprobado  cómo un tipo particular de células se desprograma para volver a un estado similar al embrionario y, a partir de ahí, dirigir la regeneración en los axolotl. Nuestra limitadísima habilidad para conseguir algo parecido quizá se deba a la incapacidad para reprogramar este tipo de células hasta esos estados. Nuestro hígado o nuestra piel pueden regenerarse parcialmente, pero son excepciones. No podemos hacer lo mismo con una pierna, un riñón o un corazón.

Gracias a estas técnicas se ha podido ver cómo actúan las células de los axolotl para regenerar sus miembros

Aquí el análisis crucial es el del ARN. El ADN no aporta información valiosa: esencialmente es el mismo en cada célula, lo importante es cómo se lee el código en forma de ARN en cada momento y lugar. Eso es lo que permite estudiar cómo, a partir de una única célula, se forma un animal con todos sus órganos y tejidos, tan diferentes entre sí pero tan iguales en su genética inicial. Cómo somos lo que somos.

Así lo han hecho otros grupos de investigación en 2018 con peces[F1]  y ranas, viendo cómo se encienden y apagan los genes en cada célula durante su desarrollo. Y así han conseguido seguir el desarrollo del cerebro y la médula espinal de un ratón hasta el día once tras su nacimiento, identificando en el camino más de cien tipos de células diferentes.

“Son estudios muy bonitos”, reconoce Heyn. “Permiten ver cosas que antes no podíamos ver y seguir el crecimiento sin hipótesis previas: cómo una célula se divide y empieza a hacer cosas diferentes en cada división”. Sin embargo, “esa es solo una pequeña parte de las posibilidades que ofrece”. Heyn se refiere a la posibilidad de trazar todo un atlas humano y a sus posibles aplicaciones en la medicina.

Un atlas celular que es una tabla periódica
Eric Lander lo explica así: “Si tuviéramos una tabla periódica de las células seríamos capaces de averiguar la composición de cualquier muestra”. Esa teórica tabla periódica que en su día revolucionó la química ha adoptado otra imagen, la de un atlas celular, y ha dado lugar a un proyecto que recoge la idea: el “Human Cell Atlas” (el Atlas Celular Humano).

Su objetivo es identificar cada célula del cuerpo, dónde se localiza y cómo actúa junto con el resto para formar los órganos y tejidos. Algo así como un Google Maps celular que sirva de referencia para “que luego podamos colocar las casas y los edificios encima”, visualiza Heyn, quien no duda de que será algo que “cambiará las reglas del juego, como en su día lo hizo el Proyecto Genoma”. La próxima reunión de la iniciativa tendrá lugar en octubre, en Barcelona.

Aunque es un consorcio voluntario y sin una financiación específica, ha contado con mecenas tan populares como Mark Zuckerberg, el fundador de Facebook, que “impulsó su inicio y colabora cofinanciando estudios concretos”.

El grupo de Heyn participa de dos maneras: es el responsable del control de calidad del proyecto y está encargado de estudiar todos los tipos de linfocitos B —las células que fabrican los anticuerpos— que existen en el cuerpo humano. “Queremos ver cómo se desarrollan y activan en cada lugar, cómo funcionan y cómo cambian mientras viajan por el cuerpo”.

Antes se pensaba que había 500 tipos de células diferentes, ahora se dice que hay al menos diez veces más. “Pero los números bailan mucho y seguramente sean aún mayores”, reconoce Heyn. “La clave está en pensar que las células son increíblemente plásticas, que hay muchísima más variedad de la que hasta hace nada podíamos estudiar”.

En apenas dos años de vida, el proyecto ya ha producido avances: ha servido para identificar un nuevo tipo de neuronas,  a las que han llamado ‘rosa mosqueta’ y que por el momento parecen exclusivas de los humanos; ha permitido establecer un mapa de las células de la barrera placentaria y descubrir aquellas que modulan la respuesta de las defensas e impiden su rechazo; han hallado, incluso, un nuevo tipo de célula pulmonar  que parece involucrada en la fibrosis quística, una enfermedad hereditaria potencialmente mortal.

Una vez delimitada la función de una célula, cuando esa función falle en el organismo sabremos quién es la responsable, qué célula hay que estudiar. El proyecto LifeTime   propone enfocar este tipo de técnicas al estudio de la enfermedad. La iniciativa aspira a conseguir y (ha llegado a la fase final de evaluación) una financiación de 1 000 millones de euros de la Comisión Europea como proyecto Flagship (igual que lo fueron el Proyecto Grafeno o el del Cerebro Humano).

Una de las enfermedades donde más darán que hablar las nuevas herramientas es el cáncer. Si estas técnicas tienen sentido “allí donde haya heterogeneidad”, como subraya Heyn, el cáncer es el perfecto candidato.

En la salud y en la enfermedad
Un tumor es, en esencia, una máquina evolutiva. Acumula cambios y mutaciones de forma desenfrenada. Pero los cambios pueden ser diferentes en unas células u otras. Algunas pueden dar lugar a metástasis, otras son capaces de resistir a los tratamientos y regenerar el tumor y las de más allá se limitan a crecer sin aparente control. Si las células sanas comparten en esencia un mismo ADN, las de un tumor pueden ser primas muy lejanas.

La heterogeneidad y la capacidad evolutiva del cáncer son uno de los grandes retos de la medicina y, seguramente, el gran obstáculo de la nueva medicina de precisión. El que algunas células adquieran nuevas mutaciones clave —o que unas pocas sean capaces de resistir el tratamiento escogido— hace que la eficacia de las terapias sea, generalmente, solo temporal. Las técnicas de análisis célula a célula pueden servir para conocer mejor la biología del cáncer y, con ello, superar parte de estos obstáculos.

El análisis ya ha dado lugar a un posible tratamiento para prevenir el retinoblastoma, un cáncer hereditario

“Antes teníamos que deducir esa evolución, ahora puedes ver directamente el árbol que construye”, explica Heyn. Las aplicaciones —aunque incipientes y no exentas de dificultades— son notables. Por ejemplo: los grandes proyectos de medicina de precisión se están basando en dar tratamientos si encuentran una determinada mutación en el tumor, pero no tienen en cuenta la cantidad de células que la contienen y, sobre todo, no pueden saber qué tipo de células son y cuál es su función. Así no solo es más difícil predecir su eficacia, también lo es evitar las recaídas de la enfermedad.

Otro ejemplo: no se conoce el tipo de células que dan origen a muchos tumores. En el caso del retinoblastoma, un cáncer hereditario, este análisis ha permitido identificar la pequeña población de células de la retina que lo inicia. Al aislarlas y estudiar su metabolismo, los investigadores han propuesto un tratamiento para prevenirlo. “Como los efectos se producen solo en estas células, no podíamos verlos cuando analizábamos el tejido completo del ojo”, explican.

Por qué somos como somos
Los potentes programas informáticos de estos análisis contribuirán también al desarrollo de la biopsia líquida, la posibilidad de detectar o seguir la evolución de un tumor a través de su rastro en la sangre. Y la tecnología ya se está empleando para estudiar con detalle la respuesta de nuestras defensas y qué tipo concreto de células actúan en la tan prometedora inmunoterapia contra el cáncer. Conocerlas es un paso clave para conseguir mejorarla.

“Otras enfermedades que pueden beneficiarse de estas técnicas son las autoinmunes —afirma Heyn— porque todavía no sabemos qué tipo de células son las que producen los ataques”. Entre ellas están enfermedades inflamatorias como la de Crohn, el lupus o la esclerosis múltiple. “Y también servirá para saber en el alzhéimer qué tipo de células mueren en cada etapa”.

La visita termina con una declaración entusiasta en la que, sin embargo, es difícil encontrar impostación: “Estas técnicas nos permiten ver aquello que ni siquiera sabíamos que existía”, afirma Heyn. “Nos van a ayudar a estudiar la complejidad de la vida, a saber cómo estamos construidos. Y, una vez tengamos un atlas, podremos compararlo con aquello que falla, en nosotros y entre nosotros”.

junio 25/ 2019 (SINC)

 
[F1]

Este tipo de linfocitos son las células encargadas de crear anticuerpos en nuestro sistema inmunitario. Los resultados del estudio, publicado en The Journal of Experimental Medicine, demuestran que HDAC7 es necesaria para su formación.

El sistema hematopoyético comprende unos procesos complejos de diferenciación celular para formar las diferentes células sanguíneas. Dentro del sistema hematopoyético existen dos líneas principales: la linfoide, que da lugar a las células T, los linfocitos B y las células NK, y la mieloide que formará los eritrocitos (glóbulos rojos) o los macrófagos entre otros.

Según explicó Maribel Parra, para que se den estos procesos de diferenciación deben producirse una serie de cambios en el programa génico de las células. Existen factores de transcripción que activan genes de cada linaje celular pero también existen represores transcripcionales que impiden que se expresen genes «inapropiados», que son característicos de otros tipos celulares.

El grupo de Parra estudia precisamente el papel de una familia de proteínas que son represoras transcripcionales en la diferenciación de las células del sistema hematopoyético. Se trata de las histonas desacetilasas (HDAC).

Represión de genes “inapropiados”

En este trabajo los investigadores demuestran que el papel de una de estas proteínas, la HDAC7, en linfocitos B es reprimir genes “inapropiados”, característicos de otros tipos celulares como los macrófagos y los linfocitos T. Los autores han utilizado un modelo de ratón deficiente en HDAC7 en progenitores de células B (células pro-B) y han observado que HDAC7 es esencial para el desarrollo de linfocitos B.

Así, los científicos han descrito como en células pro-B HDAC7 se une a dichos genes “inapropiados” resultando en su represión transcripcional.

«A través de este mecanismo de represión transcripcional, la célula B se asegura de que no se expresen genes de otros tipos celulares, manteniendo su identidad linfoide», apunta Parra.

También señala que «dada su importancia en la biología de los linfocitos B, la función de HDAC7 podría estar alterada en enfermedades hematológicas. De hecho el año pasado publicamos un artículo en el que mostrábamos que la expresión de HDAC7 está desregulada en tipos específicos de leucemias y linfomas de células B”.
octubre 25/2016 (agenciasinc.es)

Referencia bibliográfica:

Alba Azagra, Lidia Román-González, Olga Collazo, Javier Rodríguez-Ubreva, Virginia de Yébenes, Bruna Barneda-Zahonero, Jairo Rodríguez, Manuel Castro de Moura, Joaquim Grego-Bessa, Irene Fernández-Duran, Abul B.M.M.K. Islam, Manel Esteller, Almudena Ramiro, Esteban Ballestar and Maribel Parra. In vivo conditional deletion of HDAC7 reveals its requirement to establish proper B lymphocyte identity and development. The Journal of Experimental Medicine (2016)

El trabajo, que publica la revista «Nature Communications», ha partido de la comparación de los patrones epigenéticos en linfocitos B de una pareja de gemelos monocigóticos discordantes, uno afectado por inmunodeficiencia común variable (CVID) -la más frecuente de las inmunodeficiencias primarias- y el otro, sano. El análisis de la metilación de su ADN ha permitido identificar, por primera vez, las alteraciones epigenéticas vinculadas a dicha enfermedad.

Una vez que se detectaron los genes que estaban más metilados en el hermano enfermo respecto al sano, los investigadores analizaron una cohorte de pacientes con CVID y un grupo de controles sanos, «y hemos comprobado que los pacientes con inmunodeficiencia primaria tienen un defecto de metilación en el proceso de maduración de los linfocitos B», ha comentado Ballestar a Diario Médico.

En general hay menos linfocitos B en los afectados «y los que hay están más metilados de lo normal. Hemos visto que su perfil se parece más al de las células naif que al de las maduras», añade el investigador.

La metilación del ADN se ha relacionado tradicionalmente con la capacidad de las células de permitir que se expresen sus genes, aunque un reciente estudio de Iñaki Martín-Subero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), ha propuesto que solo una pequeña parte de los cambios en el grado de metilación tienen que ver en realidad con la expresión de los genes.

Ahora, este nuevo artículo, realizado en diferentes estados de maduración de los linfocitos, pone sobre la mesa que los pacientes con CVID han perdido parcialmente la capacidad de desmetilar dichos genes durante el proceso de generar linfocitos B de memoria y que los linfocitos alterados no han completado su maduración de manera adecuada.

Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevos estudios para comprobar si el uso de fármacos desmetilantes podría ser útil para revertir este proceso anómalo en las inmunodeficiencias. Los científicos del Idibell ya están trabajando en el diseño de un nuevo estudio para comprobar «In vitro» estos posibles efectos.

junio 19/2015 (Diario Médico)

Según el artículo, en la medida que las defensas del cuerpo se debilitan con el tiempo, aumenta la susceptibilidad de los hombres a enfermarse y se acorta su vida útil.

La investigación, liderada por el profesor Katsuiku Hirokawa de la Universidad Médica de Tokio, demostró que el número de leucocitos disminuye con la edad y en las mujeres el sistema inmune envejece más despacio.

Los especialistas midieron en muestras de sangre de 350 hombres y mujeres sanos, los niveles de glóbulos blancos y moléculas llamadas citocinas, que interactúan con las células del sistema inmune para regular la respuesta del cuerpo a enfermedades.

El examen también mostró diferencias entre hombres y mujeres en dos componentes clave del sistema inmune, los linfocitos-T, que protegen el cuerpo de infecciones, y los linfocitos-B, que segregan anticuerpos.

«Los resultados indican que la tasa de disminución en esos parámetros inmunológicos es más lenta en mujeres y esto es consistente con el hecho de que ellas viven más», declaró Hirokawa.
octubre 17/2013 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Caruso C, Accardi G, Virruso C.  Sex, gender and immunosenescence: a key to understand the different lifespan between men and women?  G Immunity & Ageing 2013.

Hirokawa K, Utsuyama M, Hayashi Y, Kitagawa M, Makinodan T, Fulop T. Slower immune system ageing in women versus men in the Japanese population. Immunity & Ageing 2013.

Según el artículo, en la medida que las defensas del cuerpo se debilitan con el tiempo, aumenta la susceptibilidad de los hombres a enfermarse y se acorta su vida útil.

La investigación, liderada por el profesor Katsuiku Hirokawa de la Universidad Médica de Tokio, demostró que el número de leucocitos disminuye con la edad y en las mujeres el sistema inmune envejece más despacio.

Los especialistas midieron en muestras de sangre de 350 hombres y mujeres sanos, los niveles de glóbulos blancos y moléculas llamadas citocinas, que interactúan con las células del sistema inmune para regular la respuesta del cuerpo a enfermedades.

El examen también mostró diferencias entre hombres y mujeres en dos componentes clave del sistema inmune, los linfocitos-T, que protegen el cuerpo de infecciones, y los linfocitos-B, que segregan anticuerpos.

«Los resultados indican que la tasa de disminución en esos parámetros inmunológicos es más lenta en mujeres y esto es consistente con el hecho de que ellas viven más», declaró Hirokawa.
mayo 16/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Hirokawa K, Utsuyama M, Hayashi Y, Kitagawa M, Makinodan T, Fulop T. Slower immune system ageing in women versus men in the Japanese population. Immun Ageing. 2013 May 15;10(1):19.

Científicos del Duke University Medical Center en Durham (Estados Unidos) han descubierto que la leche materna puede generar anticuerpos neutralizantes que permitan inhibir el VIH, según los resultados de una investigación que publica en su último número la revista PLoS One (doi:10.1371/journal.pone.0037648).

El virus que causa el sida se puede transmitir de madre a hijo a través de la lactancia materna, aunque esto sólo acaba sucediendo en uno de cada diez casos, algo «significativo porque los lactantes están expuestos varias veces al día a la leche durante su primer año de vida», ha explicado Sallie Permar, autora de la investigación.

Ésta fue la causa que llevó a Permar y su equipo a investigar la leche materna para ver si había en ella «alguna respuesta inmune que protegía al 90% restante».

Para ello, reclutaron en Malawi a un grupo de madres lactantes con VIH y aislaron en su leche los anticuerpos de las células inmunes, los llamados linfocitos B, y observaron que éstos eran capaces de producir anticuerpos neutralizantes contra el VIH en la mucosa.

«Este trabajo da las pautas de lo que una vacuna debe hacer para proteger a los bebés», ha explicado Barton Haynes, coautor del estudio y director del Centro para el VIH/Vacuna contra el Sida Inmunología (CHAVI).

Asimismo, el estudio podría puede ayudar a los investigadores a combatir la transmisión entre adultos, ya que los anticuerpos de la leche materna «también pueden obtenerse de otros tejidos, como el tracto gastrointestinal o el tejido vaginal».
mayo 23/2012 (JANO)

Friedman J, Alam SM, Shen X, Xia S-M, Stewart S, et al. Isolation of HIV-1-Neutralizing Mucosal Monoclonal Antibodies from Human Colostrum. PLoS ONE 7(5): e37648, may 18, 2012

En los deportistas se hallaron niveles altos de células NK, de linfocitos B, linfocitos T CD8+, así como niveles más bajos de linfocitos TCD4+.

El estudio forma parte de la línea de investigación sobre envejecimiento del sistema inmunológico del servicio de Inmunología. En el ensayo se incluyó a 102 individuos, agrupados en cuatro categorías según su rango de edad y nivel de actividad física. El objetivo era ver si la realización de ejercicio intenso a lo largo de la vida supone una mejora en el estado del sistema inmune, explicando el beneficio de la actividad física que en individuos de edad avanzada se asocia con un menor riesgo de enfermedades coronarias y neurodegenerativas, con incidencia de cáncer y con una mayor supervivencia.

A los participantes se les realizó un fenotipado inmunológico de poblaciones leucocitarias y se estudiaron las características fenotípicas y funcionales de los linfocitos T. Se compararon los resultados en la población joven y en la de edad avanzada para evaluar los efectos del deporte. «Es necesario dejar claro que el grupo de deportistas, tanto jóvenes como mayores, estaba formado por personas crónicamente entrenadas y que desarrollan un ejercicio físico intenso», ha indicado Benjamín Fernández, profesor de la Escuela de Medicina del Deporte y de la Facultad de Medicina de de Oviedo.

Adaptación
Ambos grupos presentaban valores disminuidos de leucocitos, neutrófilos, y linfocitos en sangre periférica. En los deportistas se encontraron niveles significativamente elevados de células NK, componentes muy importantes en la defensa inmunitaria innata, linfocitos B y linfocitos T CD8+, mientras que los linfocitos T CD4+ mostraron niveles significativamente inferiores, ha indicado Rebeca Alonso, adjunto del servicio de Inmunología y responsable del estudio. Según ella, «el resultado más destacable es la alta expresión de marcadores de envejecimiento celular en los linfocitos T de los deportistas, que en el caso de los jóvenes presentan además una menor capacidad de respuesta frente a los antígenos favoreciendo un estado de inmunosupresión».

El trabajo concluye que la actividad física intensa prolongada en el tiempo se correlaciona con una serie de cambios en el sistema inmunitario y con una respuesta inmune adaptativa comprometida. La causa de la inmunodepresión es posiblemente multifactorial, interviniendo factores hormonales, nutricionales, y, sobre todo, inflamatorios. Las alteraciones, más acentuadas en los jóvenes, parecen amortiguarse conforme se produce el envejecimiento fisiológico y podrían ser el resultado de la adaptación del organismo a la actividad física extrema. Por otro lado, este efecto negativo del deporte parece ser compensado por otros mecanismos inmunológicos, como una mayor respuesta de las células NK, ha señalado Rebeca Alonso.
febrero 14/2012 (Diario Médico)

El éxito del tratamiento, patentado por el CSIC, radica en que el sistema inmunológico queda “entrenado” para luchar contra las partículas del virus y las células infectadas de forma duradera.

Un ensayo clínico en fase I ha demostrado la eficacia inmunitaria del candidato MVA-B a vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en las revistas Vaccine (doi:10.1016/j.vaccine.2011.08.098) y Journal of Virology (doi:10.1128/JVI.05165-11).

En 2008, la MVA-B se reveló eficaz en ratones y macacos frente al virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), un hallazgo que motivó la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y en el que también participó el Gregorio Marañón de Madrid. La respuesta inmunológica obtenida en humanos abre la puerta a otro ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados por el VIH; en este ocasión, para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico queda “entrenado” para responder a las partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica que “MVA-B ha demostrado ser tan o más potente que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela, ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

En 1999, el equipo de investigación de Esteban comenzó a trabajar en el desarrollo y preclínica de MVA-B, que recibe su nombre de su composición a partir del virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA). Se trata de un virus atenuado que se usó para erradicar la viruela y que sirve de modelo en la investigación de múltiples vacunas. La B procede del subtipo de VIH al que pretende combatir, el más prevalente en Europa.

El desarrollo de la MVA-B se basa en la introducción de cuatro genes del VIH (Gag, Pol, Nef y Env) en la secuencia genética de vaccinia. Un sistema inmunitario sano reacciona frente al MVA, y los genes de VIH insertados en su ADN no son capaces de infectar a seres humanos, lo que garantiza la seguridad del ensayo clínico.

Un total de 24 voluntarios recibió el tratamiento con MVA-B, mientras que los otros seis recibieron un placebo, según un proceso de doble ciego. La vacuna se administró en tres dosis por vía intramuscular en las semanas 0, 4 y 16, desde el inicio, y sus efectos se evaluaron en sangre periférica hasta la semana 48, cuando concluyó el ensayo.

La inoculación de la vacuna en un voluntario sano pretende entrenar su sistema inmunológico para detectar y combatir esos componentes del virus. Según Esteban, “es como si le enseñáramos una foto del VIH para que sea capaz de reconocerlo si se lo encuentra en el futuro”.

Las células principales de este experimento, los linfocitos T y B, vendrián a ser los centinelas encargados de detectar las sustancias extrañas que se introducen en el organismo y enviar la alarma para su destrucción. “Nuestro organismo está repleto de linfocitos, cada uno programado para luchar contra un patógeno diferente”, comenta Esteban. Por ello, “es necesario someterlos a un entrenamiento cuando se trata de un patógeno al que no pueden vencer de forma natural, como es el VIH”, añade.

Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmunológica humoral, cuya producción de anticuerpos actúa sobre las partículas del VIH antes de que penetren e infecten una célula. Se anclan a su estructura superficial y la bloquean. Los análisis de sangre en la semana 48 del tratamiento revelan que el 72,7% de los voluntarios tratados mantienen anticuerpos específicos contra el VIH.

Por su parte, los linfocitos T controlan la respuesta inmunológica celular, encargada de detectar y destruir a las células infectadas con VIH. Para comprobar su respuesta defensiva frente a la vacuna, se midió su producción de la proteína inmunitaria interferón gamma. Los análisis realizados en la semana 48 del tratamiento, 32 semanas después de la última inoculación de la vacuna, revelan que dicha producción por parte de los linfocitos T CD4+ y CD8+ del grupo vacunado es del 38,5% y 69,2% respectivamente, frente al 0% del grupo control.

A parte del interferón gamma, la presencia de un patógeno en el organismo produce otras proteínas inmunitarias (citoquinas y quimiocinas), cada una de las cuales tiende a atacar al enemigo por un frente distinto. Cuando la acción defensiva de los linfocitos T es capaz de generar varias de estas proteínas, dicha acción es conocida como polifuncional. El investigador del CSIC, Mariano Esteban, destaca: “La importancia de la polifuncionalidad radica en la capacidad de los patógenos para desarrollar resistencia a los ataques del sistema inmunitario; a mayor polifuncionalidad, menor resistencia”.

El espectro defensivo de acción de los linfocitos T sometidos a la vacuna se midió en función de su producción de otras tres proteínas inmunitarias. Los resultados indican que la vacuna genera hasta 15 tipos de poblaciones diferentes de linfocitos T CD4+ y CD8+. De ellas, el 25% de las CD4+ y el 45% de las CD8+ son capaces de producir dos o más proteínas inmunitarias diferentes, lo que demuestra su polifuncionalidad.

Para que una vacuna sea verdaderamente efectiva, aparte de fortalecer la capacidad defensiva del sistema inmunitario, ha de generar en él una respuesta duradera contra futuros ataques. Para ello, el organismo debe ser capaz de mantener un nivel básico de linfocitos T de memoria. Dichos linfocitos, generados a raíz de un primer ataque por parte de un patógeno, vienen a ser “soldados veteranos” que pueden circular durante años por el organismo preparados para responder ante una nueva incursión del enemigo.

Los análisis en los individuos vacunados en la semana 48 revelan que más del 50% de los linfocitos T CD4+ y CD8+ eran de efecto memoria. Este dato concuerda con el 85% de los pacientes que mantuvo su respuesta inmunitaria en este punto del ensayo.

Esteban asegura: “El perfil inmunitario de MVA-B satisface, en principio, los requerimientos de una prometedora vacuna contra el VIH, como inducción de anticuerpos y activación de las células clave en defensa contra patógenos como son los linfocitos T CD4 y CD8”. Así, la respuesta inmune inducida por la vacuna podría mantener controlada la infección, ya que “si el virus penetra en el organismo e intenta expresarse en una célula, el sistema inmunitario estará preparado para inactivar el virus y destruir la célula infectada”, añade. Según el investigador del CSIC, “para poder comercializarse, el cóctel genético debe superar aún todas las pruebas de futuros ensayos clínicos en fase II y III”.
Septiembre 28/2011 (JANO)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Carmen Elena Gómez, José Luis Nájera, Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza, Carlos Oscar S. Sorzano, Victoria Jiménez, et.al.The HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B administered as a single immunogen in humans triggers robust, polyfunctional and selective effector memory T cell responses to HIV-1 antigens. Publicado en Journal of Virology

Un ensayo clínico en fase I ha demostrado la eficacia inmunitaria del candidato MVA-B a vacuna preventiva contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El 90% de los voluntarios sometidos al compuesto, elaborado y patentado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una respuesta inmune al virus y el 85% de ellos la ha mantenido durante, al menos, un año. Su seguridad y eficacia son descritas en las revistas Vaccine (doi:10.1016/j.vaccine.2011.08.098) y Journal of Virology (doi:10.1128/JVI.05165-11).

En 2008, la MVA-B se reveló eficaz en ratones y macacos frente al virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), un hallazgo que motivó la ejecución del ensayo clínico en 30 voluntarios sanos, dirigido por el Hospital Clínic de Barcelona y en el que también participó el Gregorio Marañón de Madrid. La respuesta inmunológica obtenida en humanos abre la puerta a otro ensayo clínico en fase I con voluntarios infectados por el VIH; en este ocasión, para comprobar su eficacia como vacuna terapéutica.

El éxito del tratamiento se basa en que el sistema inmunológico queda «entrenado» para responder a las partículas del virus y células infectadas de forma duradera. El investigador en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Mariano Esteban, responsable del desarrollo del compuesto, explica que “MVA-B ha demostrado ser tan o más potente que las vacunas actualmente en estudio”.

En lo relativo a la seguridad de MVA-B, “los efectos secundarios que se han producido son los que cabe esperar en cualquier tipo de vacunación, principalmente de tipo local en la zona de inyección”, asegura el responsable del equipo del Hospital Gregorio Marañón, el doctor Juan Carlos López Bernaldo de Quirós. Y añade: “No ha existido ningún efecto adverso que haya comprometido la salud de los voluntarios”.

“Los resultados deben ser tomados con cautela, ya que el tratamiento sólo se ha probado en 30 voluntarios y, aunque estimula una respuesta potente en la mayoría de los casos, es pronto para predecir si las defensas inducidas prevendrán la infección”, matiza el doctor responsable del equipo de investigación del Clínic, Felipe García.

En 1999, el equipo de investigación de Esteban comenzó a trabajar en el desarrollo y preclínica de MVA-B, que recibe su nombre de su composición a partir del virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA). Se trata de un virus atenuado que se usó para erradicar la viruela y que sirve de modelo en la investigación de múltiples vacunas. La B procede del subtipo de VIH al que pretende combatir, el más prevalente en Europa.

El desarrollo de la MVA-B se basa en la introducción de cuatro genes del VIH (Gag, Pol, Nef y Env) en la secuencia genética de vaccinia. Un sistema inmunitario sano reacciona frente al MVA, y los genes de VIH insertados en su ADN no son capaces de infectar a seres humanos, lo que garantiza la seguridad del ensayo clínico.

Un total de 24 voluntarios recibió el tratamiento con MVA-B, mientras que los otros seis recibieron un placebo, según un proceso de doble ciego. La vacuna se administró en tres dosis por vía intramuscular en las semanas 0, 4 y 16, desde el inicio, y sus efectos se evaluaron en sangre periférica hasta la semana 48, cuando concluyó el ensayo.

La inoculación de la vacuna en un voluntario sano pretende entrenar su sistema inmunológico para detectar y combatir esos componentes del virus. Según Esteban, “es como si le enseñáramos una foto del VIH para que sea capaz de reconocerlo si se lo encuentra en el futuro”.

Las células principales de este experimento, los linfocitos T y B, vendrián a ser los centinelas encargados de detectar las sustancias extrañas que se introducen en el organismo y enviar la alarma para su destrucción. “Nuestro organismo está repleto de linfocitos, cada uno programado para luchar contra un patógeno diferente”, comenta Esteban. Por ello, “es necesario someterlos a un entrenamiento cuando se trata de un patógeno al que no pueden vencer de forma natural, como es el VIH”, añade.

Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmunológica humoral, cuya producción de anticuerpos actúa sobre las partículas del VIH antes de que penetren e infecten una célula. Se anclan a su estructura superficial y la bloquean. Los análisis de sangre en la semana 48 del tratamiento revelan que el 72,7% de los voluntarios tratados mantienen anticuerpos específicos contra el VIH.

Por su parte, los linfocitos T controlan la respuesta inmunológica celular, encargada de detectar y destruir a las células infectadas con VIH. Para comprobar su respuesta defensiva frente a la vacuna, se midió su producción de la proteína inmunitaria interferón gamma. Los análisis realizados en la semana 48 del tratamiento, 32 semanas después de la última inoculación de la vacuna, revelan que dicha producción por parte de los linfocitos T CD4+ y CD8+ del grupo vacunado es del 38,5% y 69,2% respectivamente, frente al 0% del grupo control.

A parte del interferón gamma, la presencia de un patógeno en el organismo produce otras proteínas inmunitarias (citoquinas y quimiocinas), cada una de las cuales tiende a atacar al enemigo por un frente distinto. Cuando la acción defensiva de los linfocitos T es capaz de generar varias de estas proteínas, dicha acción es conocida como polifuncional. El investigador del CSIC, Mariano Esteban, destaca: “La importancia de la polifuncionalidad radica en la capacidad de los patógenos para desarrollar resistencia a los ataques del sistema inmunitario; a mayor polifuncionalidad, menor resistencia”.

El espectro defensivo de acción de los linfocitos T sometidos a la vacuna se midió en función de su producción de otras tres proteínas inmunitarias. Los resultados indican que la vacuna genera hasta 15 tipos de poblaciones diferentes de linfocitos T CD4+ y CD8+. De ellas, el 25% de las CD4+ y el 45% de las CD8+ son capaces de producir dos o más proteínas inmunitarias diferentes, lo que demuestra su polifuncionalidad.

Para que una vacuna sea verdaderamente efectiva, aparte de fortalecer la capacidad defensiva del sistema inmunitario, ha de generar en él una respuesta duradera contra futuros ataques. Para ello, el organismo debe ser capaz de mantener un nivel básico de linfocitos T de memoria. Dichos linfocitos, generados a raíz de un primer ataque por parte de un patógeno, vienen a ser «soldados veteranos» que pueden circular durante años por el organismo preparados para responder ante una nueva incursión del enemigo.

Los análisis en los individuos vacunados en la semana 48 revelan que más del 50% de los linfocitos T CD4+ y CD8+ eran de efecto memoria. Este dato concuerda con el 85% de los pacientes que mantuvo su respuesta inmunitaria en este punto del ensayo.

Esteban asegura: “El perfil inmunitario de MVA-B satisface, en principio, los requerimientos de una prometedora vacuna contra el VIH, como inducción de anticuerpos y activación de las células clave en defensa contra patógenos como son los linfocitos T CD4 y CD8”. Así, la respuesta inmune inducida por la vacuna podría mantener controlada la infección, ya que “si el virus penetra en el organismo e intenta expresarse en una célula, el sistema inmunitario estará preparado para inactivar el virus y destruir la célula infectada”, añade. Según el investigador del CSIC, “para poder comercializarse, el cóctel genético debe superar aún todas las pruebas de futuros ensayos clínicos en fase II y III”.
Septiembre 28/2011 (JANO)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu tienen acceso al artículo a texto completo a través de Hinari.

Carmen Elena Gómez, José Luis Nájera, Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza, Carlos Oscar S. Sorzano, Victoria Jiménez, et.al.The HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B administered as a single immunogen in humans triggers robust, polyfunctional and selective effector memory T cell responses to HIV-1 antigens. Publicado en Journal of Virology