Un equipo internacional de investigadores con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha observado por primera vez la influencia que un estilo de vida activo tiene sobre la capacidad regenerativa del sistema nervioso periférico, es decir, el conjunto de nervios craneales y espinales que controlan las funciones motoras y sensoriales.

Así lo explica el investigador Ángel Barco, que ha liderado la participación del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, en Alicante, en este estudio internacional. Los resultados se publican en la revista Science Translational Medicine.

Ya se sabía, por estudios con roedores, que el cerebro se beneficia de un estilo de vida activo, explica el doctor Barco: “Los animales de laboratorio que viven en ambientes enriquecidos, con ruedas para hacer ejercicio, juguetes y presencia de otros animales, muestran mejor rendimiento en las pruebas de memoria y orientación, tienen más neurogénesis en el hipocampo, y también más espinas dendríticas, las estructuras de las neuronas que permiten la formación de sinapsis o contactos entre las células nerviosas. Y ahora, con este trabajo se comprueba que también el sistema nervioso periférico se beneficia de un estilo de vida activo”, resalta el doctor Barco.

Este hallazgo explica por qué las personas que han llevado un «estilo de vida activo» se recuperan en mayor medida después de una lesión medular que aquellas con estilo de vida «menos activo”, apuntan los investigadores del Imperial College de Londres, liderados por la doctora Simone Di Giovanni.

Aunque el trabajo aún se encuentra en una etapa temprana, los hallazgos abren un «camino realista» que prueba los vínculos entre el estilo de vida activo preexistente y la recuperación posterior de una lesión en la columna vertebral, y posiblemente a ensayos clínicos en pacientes humanos.

“Esencialmente, al aumentar la actividad de las neuronas que detectan estímulos ambientales, hemos sido capaces de promover el potencial regenerativo de los nervios después de una lesión de la médula espinal», explica Di Giovani. “Descubrimos que el enriquecimiento ambiental, como alojar ratones en una jaula más grande de lo habitual, con otros ratones, más juguetes, túneles, columpios, ruedas, etc., aumenta la actividad de las neuronas. Esto conduce a cambios en la expresión génica que hacen que el nervio sea más propenso a regenerarse», explica Di Giovanni, que ha coordinado el estudio internacional.

Participación del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC

Los investigadores identificaron una molécula clave llamada CREB-Binding Protein (CBP), un regulador de la expresión génica capaz de reprogramar las neuronas, alterando la expresión de varios genes, y aumentando así su capacidad para regenerar los nervios dañados.

El equipo de Ángel Barco lleva mucho tiempo trabajando con la proteína CBP, y tienen un modelo de ratón que carece de ella. “Al poner a los animales deficientes en CBP en un ambiente enriquecido, vimos que no son capaces de responder a estos estímulos y no se produce el incremento en la reparación de las lesiones”, explica el doctor Barco. Gracias a este modelo animal quedó claro que CBP era una molécula clave, susceptible de convertirse en una diana terapéutica para aumentar la regeneración después de una lesión medular.

Cada célula del cuerpo humano contiene una larga hebra de ADN, de unos dos metros, con la información genética. Para que quepa en el interior del núcleo celular este ADN está enrollado sobre unas proteínas denominadas histonas, formando una especie de collar de perlas. Para que los genes puedan expresarse, las cuentas de ese collar deben desenrollarse parcialmente y con precisión en el momento adecuado. Y es en este punto donde interviene la proteína CBP.

En ensayos con ratones y ratas, administrar un compuesto que aumenta la actividad de la proteína CBP seis horas después de la lesión de la columna, y posteriormente una vez por semana, promovió la regeneración de las fibras nerviosas dañadas. Tras la lesión y el tratamiento con el fármaco, las ratas, que de otro modo no podían caminar correctamente, recuperaron una movilidad significativa en sus patas traseras, en comparación con los animales de control, sin tratamiento.

Aunque este tratamiento no está muy lejos de ser probado en la clínica, se necesitan más estudios para demostrar que el medicamento es seguro en humanos. Una vez comprobado, podría potencialmente combinarse con la neurorrehabilitación en las personas que han sufrido una lesión medular.

abril 16/ 2019 (DICYT )

Referencia bibliográfica:

H. Hutson et al, «Cbp-dependent histone acetylation mediates axon regeneration induced by environmental enrichment in rodent spinal cord injury models«, Science Translational Medicine, abril 2019, DOI: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aaw2064

La gran novedad, según Antonio Oliviero, neurológo responsable del Grupo de Neuroestimulación en el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo y colaborador del Hospital Los Madroños, en Brunete, Madrid, es que no solo estimulan la parte motora sino que consiguen estimular también la parte propioceptiva, lo que significa que “desde los miembros inferiores se envía información al cerebro sobre la posición de las articulaciones, sobre la contracción de los músculos, es decir, sobre todas las estructuras necesarias para poder aprovechar la deambulación. Este es el primer avance tecnológico: no solo sustituyen el control motor, sino también una parte del control sensitivo, entendido como control propioceptivo”.

El segundo avance en este abordaje es que funciona a modo de neuroprótesis -elemento que suple lo que se ha perdido-, sino que actúa como un elemento que favorece el reajuste, la rehabilitación. “Estos pacientes podrían mejorar tanto que la estrategia se podría utilizar como sustitución de lo que has perdido y como tratamiento para que la recuperación sea mejor”. Por ello, señala Oliviero, “especulan y abren la posibilidad a la implantación de los electrodos en fase más precoz, cuando la lesión medular es más reciente”.

De hecho, la startup GTX medical, cofundada por Courtine y Jocelyne Bloch, neurocirujana del Hospital Universitario de Lausana, también autora del estudio, desarrollará neurotecnología que sirva de rehabilitación en hospitales de todo el mundo; así será posible aplicarla al poco tiempo de sufrir una lesión. “Nuestro objetivo es desarrollar un tratamiento de fácil acceso”, dice Courtine.

En el protocolo que han utilizado, explica Eduardo Rocon, investigador científico del CSIC, “implantan unos electrodos específicamente diseñados para este tipo de estimulación en médula humana, y enfatizan la importancia del tiempo de la estimulación; ha de ser muy preciso para poder conducir la neuroplasticidad de forma concreta”.

Rocon -que junto a otros científicos del CSIC también investiga en cómo promover la neuroplasticidad desde una perspectiva robótica- recuerda que estos trabajos parten de una vieja premisa, por la que aplicar estimulación eléctrica directamente en la médula espinal lograría que los axones dañados se reconectaran y recuperaran el control de sus miembros inferiores. Uno de los pioneros es Reggie Edgerton, profesor de la Universidad de California en Los Ángeles, con quien Courtine se formó.

Edgerton ideó una combinación de estimulación eléctrica, rehabilitación robótica y terapia farmacológica que funcionaba con cierto éxito en modelos roedores de lesión medular, pero la estimulación no acababa de replicarse en humanos. Courtine, con este estudio, aporta una explicación, como destaca Juan Lerma, profesor de Investigación​ en el Instituto de Neurociencias de Alicante. “Han visto que el fenómeno de colisión entre actividad eferente y aferente impedía el éxito de este tipo de rehabilitación; pero al evitar o minimizar esa interferencia, consiguen que funcione la estimulación de la médula espinal combinada con la rehabilitación y la información propioceptiva que genera. Así, explotan las capacidades plásticas remanentes de la médula espinal tras una lesión y aquellos circuitos afectados se potencian y recobran funciones perdidas”.

Un sueño neurocientífico

Para Lerma, desde el punto de vista neurocientífico, este hallazgo no solo abunda en la consabida plasticidad del sistema nervioso, sino que abre la puerta hacia el aprendizaje de nuevas fórmulas para poder emplear esa plasticidad como una vía terapéutica. “En mi opinión, este trabajo es una prueba de concepto que va más allá de la lesión medular, y que valida otros intentos por restaurar o reparar funciones perdidas o alteradas en el cerebro, incluidas las enfermedades mentales. Es el gran sueño de la neurociencia, que conociendo las propiedades plásticas, se puedan utilizar en beneficio terapéutico”.

Lo que aún se desconoce, y se sigue estudiando, es cuánto tiempo o periodos de tiempos, o incluso de por vida, de neuroestimulación serían necesarios para mantener el control motor y propioceptivo. Oliviero apunta que “seguramente será un periodo concreto, pero aún no se ha avanzado tanto como para saber si será el suficiente como para mantener la deambulación en el tiempo.

De todas formas, lo más notable es que, por primera vez, se demuestra que esta estrategia no solo se ocupa de la parte protésica, algo que sustituye, sino también de la que favorece la recuperación interna y funcional del paciente”. También hace hincapié en la rehabilitación, “absolutamente necesaria después de la neuroestimulación”, para lograr los objetivos marcados. Aunque la intensidad de la rehabilitación no está aún descrita, desde luego, sin ella la terapia de neuroestimulación no sería capaz de obtener estos resultados. Es, en definitiva, un tratamiento multimodal”.

La nueva técnica utiliza un hidrogel cargado con partículas formadas por un polisacárido y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), autoensambladas mediante interacciones electrostáticas. Esta formulación puede ser implantada de manera segura en el espacio intratecal de la médula espinal dañada de ratas, permitiendo así la entrega controlada de BDNF.

Este método salva las limitaciones de las técnicas tradicionales que usan el BDNF, principalmente la baja eficiencia de entrega secundaria a la inyección sistémica o a la punción lumbar, técnicas que también aumentan el riesgo de efectos adversos. En ratas con una lesión por contusión entre las vértebras cervicales C4 y C5 la implantación del hidrogel preservó de manera robusta la función diafragmática, evaluada mediante potenciales de acción compuestos musculares y electromiografía.

El tratamiento no tuvo impacto sobre el tamaño de la lesión ni sobre la degeneración del soma de las neuronas motoras cervicales, lo que indica que el mecanismo de acción de este tratamiento no está relacionado con la neuroprotección. El hidrogel si preservó la inervación del diafragma por las neuronas motoras frénicas y aumentó la inervación serotoninérgica en el axón de éstas, un evento importante en la modulación de su excitabilidad.
julio 3/2018 (immedicohospitalario.es)

En un estudio con ratones, los científicos sometieron primero a los animales a lesiones nerviosas condicionantes, proceso durante el cual se producen altos niveles de oxidación o especies oxidantes reactivas (EOR). Se dieron cuenta de que las EOR siempre acompañaban a la regeneración tras las lesiones condicionales, por lo que se decidió simular la lesión simplemente liberando estas EOR cerca de la zona dañada.

Para simular el efecto regenerativo de la lesión condicional, administraron un tipo de EOR (agua oxigenada) en el nervio ciático de los ratones. Ante una lesión medular posterior, y tras cuatro semanas, los ratones sometidos al tratamiento con EOR mostraron mejoras funcionales.

En su búsqueda del mecanismo responsable de esta oxidación vía EOR, los científicos identificaron a los macrófagos como los responsables de la señalización necesaria mediante EOR en las neuronas dañadas para promover la regeneración de los axones lesionados.

Este descubrimiento podría inspirar la creación de nuevas terapias regenerativas, que promovieran la recuperación tras lesiones nerviosas o medulares regulando la señalización de las EOR. El estudio fue publicado en Nat Cell Biol 2018.
marzo 28/2018 (neurologia.com)

Investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) han identificado una diana terapéutica para el tratamiento de lesiones medulares agudas. Según han informado sobre su investigación, publicada en «Journal of Neuroscience«, «la administración de un fármaco que impide la pérdida de mielina -el aislante que recubre las fibras nerviosas y que permite la transmisión de señales- tras una lesión, incrementa la movilidad en ratones».

El equipo internacional de científicos coordinado por Rubén López Vales, del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la UAB, del Instituto de Neurociencias de la UAB y del Ciberned (Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas), ha identificado, en concreto, que el ácido lisofosfatídico juega un papel importante en los procesos degenerativos de la lesión medular. Este ácido actúa como molécula de comunicación entre las diferentes células del organismo, controlando muchas funciones biológicas, pero los investigadores de la UAB han observado que, tras una lesión medular, los niveles de este lípido se incrementan notablemente en el tejido nervioso y eso tiene un efecto nocivo puesto que se induce la pérdida de mielina (aislante de las fibras nerviosas cuya desaparición impide la transmisión de las señales).

Los científicos también han identificado el receptor biológico por el que este lípido promueve los efectos nocivos en la lesión medular, conocido como LPA1. «En los experimentos con ratones, la aplicación de un fármaco que impide la interacción del ácido lisofosfatídico con el LPA1 evitó la pérdida de mielina de manera drástica, y los animales mejoraron las respuestas locomotoras después de la lesión medular. Si bien tras una lesión medular los ratones solo mostraban locomoción ocasional sin coordinación, el 87 % de los ratones tratados con el fármaco presentaban locomoción habitual con coordinación. Además, solo un 10 % de los animales sin tratamiento podían correr a 20 cm/s y ninguno de ellos a 25 cm/s, mientras que al aplicar el fármaco el 50 % de los ratones podían correr a 20 cm/s; el 40 % a 25 cm/s y el 30 %, a 30 cm/s», enumera el equipo de la UAB.

Este trabajo supone, a su juicio, «el hallazgo de una nueva diana terapéutica para el tratamiento de las lesiones medulares agudas, las cuales no tienen actualmente ningún tratamiento efectivo de uso clínico». El tratamiento de las lesiones medulares se está investigando en los ámbitos de la cirugía y la tecnología pero poco en el de la clínica.

López Vales ha precisado a DM que lo que han descrito es que el ácido lisofosfatídico es una molécula lipídica cuyos niveles se incrementan ante una lesión medular promoviendo que los oligodendrocitos mueran, lo que provoca que la mielina no se resintetice. Para intentar frenar ese proceso, con un objetivo de neuroprotección que luego permita una mejor recuperación funcional tras la lesión medular, pensaron en el fármaco AM195 de una pequeña empresa biotecnológica llamada Amira Farmaceuticals, comprada en 2011 por Bristol-Myers Squibb, que publicó que disponía de esa sustancia pero prevista para otras enfermedades. El equipo de la UAB, teniendo en cuenta la diana, creyó que el AM195 podía ofrecer resultados neuroprotectores en lesión medular y decidió probarla en ratones. López Vales cree que, tras los resultados en ratones, hay que pensar en la posibilidad de tratar a pacientes con lesión medular incompleta. Cree que Bristol podría estar haciendo ya estudios sobre la toxicidad del AM195, que se está desarrollando para fibrosis pulmonar. En su opinión, lo óptimo será lograr un tratamiento que frenase el daño tras la lesión medular y luego otro para restaurar al máximo la función. Las lesiones medulares producen graves discapacidades funcionales, llegando a causar paraplejia o tetraplejia. Este hecho es debido a la degeneración de las vías espinales que se encargan de transmitir las señales nerviosas desde el cerebro hasta las diferentes partes del organismo, y viceversa, provocando la pérdida de movilidad y de sensibilidad por debajo de la lesión.

Para López, «este descubrimiento también puede abrir las puertas al tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas donde la pérdida de mielina juega un papel importante en el transcurso de la enfermedad, como la esclerosis múltiple».

El estudio se ha realizado en la UAB, con colaboraciones del Instituto Pasteur de Montevideo (Uruguay), el CSIC, el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, y el Scripps Research Institute en La Jolla (Estados Unidos) y ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia y Competitividad, la Unión Europea y la Fundación Wings for Life.
julio 17/2015 (Diario Médico)

Una investigación liderada por el doctor Marçal Vilar, director del Laboratorio de Neurodegeneración de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (UFIEC-ISCIII), abre la puerta a futuras aplicaciones terapéuticas en procesos de daño cerebral y lesiones medulares.

El trabajo, que acaba de ser publicado en la revista PLoS Biology (doi: 10.1371/journal.pbio.1001918.),se ha realizado en colaboración con científicos del laboratorio de Kuo Fen Lee en el Instituto Salk de California (EE UU).

La investigación, realizada en ratones, puede arrojar luz sobre nuevas estrategias para promover la recuperación de daños en los nervios. Hasta ahora esto raramente se produce debido a las señales inhibidoras asociadas a la mielina, que rodea y aísla el axón, la parte de la neurona encargadas de transmitir los impulsos nerviosos.

“La parálisis resultante de las lesiones medulares se debe a que los nervios lesionados no pueden volver a crecer y no pueden llevar a cabo sus funciones habituales”, explica Villar. Esta imposibilidad está relacionada con el hecho de que en las zonas lesionadas se liberan moléculas que se unen a receptores específicos situados en los axones e impiden su crecimiento y regeneración.

Estos receptores, denominados Nogo Receptors (NgR), necesitan a su vez formar un complejo con la proteína receptora de neurotrofinas, denominada p75, para poder producir la señal que impide dicha regeneración.

Unión de las proteinas p45 y p75

Ahora  los investigadores han hallado que otra proteína llamada p45 es capaz de unirse a p75 y, a su vez, bloquear la actividad inhibidora de esta última. La posibilidad de bloquear este efecto inhibitorio tras el daño neuronal tiene gran importancia en la protección y restauración de las neuronas.

“Los estudios que hemos realizado en los dos laboratorios han demostrado que p45 se une específicamente a determinadas regiones de p75 con el fin de bloquear su función y su señalización. Ahora sabemos dónde actuar para bloquear la actividad de p75. Con esta nueva estrategia, pensamos que se abre una puerta para el diseño racional de inhibidores específicos de p75 que permitan futuras aplicaciones terapéuticas en diversos procesos de daño cerebral y lesión medular”, concluye Marçal Vilar.
agosto 19/2014 (SINC)

Vilar M, Sung TC, Chen Z, García-Carpio I, Fernandez EM, Xu J.Heterodimerization of p45-p75 Modulates p75 Signaling: Structural Basis and Mechanism of Action.PLoS Biol. 2014 Ago;12(8):e1001918.

Se sabe que el tejido de la cicatriz, que se forma después de la lesión de la médula espinal, crea una barrera impenetrable para la regeneración del nervio, lo que lleva a la parálisis irreversible asociada con lesiones de la médula. Los resultados de la investigación, publicada en Journal of Neuroscience (doi:10.1523/JNEUROSCI.6340-11.2012)
y patrocinada por Wellcome Trust, pueden contribuir a nuevas estrategias para manipular el proceso de cicatrización inducida en la lesión de la médula espinal y la mejora de la eficacia de las terapias de trasplante de células en estos pacientes.

La cicatrización se produce debido a la activación, cambio de forma y la rigidez de los astrocitos, que son las células nerviosas principales de apoyo en la médula espinal. Una posible manera de reparar el daño nervioso es el trasplante de células de soporte de los nervios periféricos, llamadas células de Schwann, pero los científicos descubrieron que éstas segregan azúcares de sulfatos de heparano, que promueven reacciones en las cicatrices y podrían reducir la efectividad de la reparación del nervio.

Los científicos detectaron que estos azúcares pueden sobreactivar factores proteicos de crecimiento que promueven la cicatrización de astrocitos, pero que esta activación excesiva puede ser inhibida por las heparinas modificadas químicamente en el laboratorio. Así, estos compuestos podrían prevenir la formación de cicatrices, lo que abre nuevas oportunidades para el tratamiento de las células nerviosas dañadas, según los autores del estudio.

«Los azúcares que estamos investigando son producidos por casi todas las células del cuerpo y son similares al anticoagulante heparina», resumió el profesor Jerry Turnbull, del Instituto de Biología Inegral de la Universidad de Liverpool (Reino Unido). «Lo interesante es que abre la puerta a desarrollar tratamientos para mejorar la reparación de los nervios en los pacientes, utilizando las propias células del cuerpo de Schwann, complementadas con azúcares específicos», añade.
noviembre 8/2012 (Diario Salud)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Jennifer R. Higginson, Sophie M. Thompson, Alessandra Santos-Silva, Scott E. Guimond, Jeremy E. Turnbull, Susan C. Barnett. Differential Sulfation Remodelling of Heparan Sulfate by Extracellular 6-O-Sulfatases Regulates Fibroblast Growth Factor-Induced Boundary Formation by Glial Cells: Implications for Glial Cell Transplantation. The Journal of Neuroscience, 7 Nov 2012, 32(45): 15902-15912

Los resultados de los últimos estudios realizados en España por José María Medina y Arantxa Tabernero, del Instituto de Nerurociencias de Castilla y León (Incyl) de la Universidad de Salamanca, ya mostraban el efecto neurotrófico del complejo ácido oleico-albúmina.

Los inventores del nuevo fármaco, el fisiólogo Julian Taylor y el biólogo Gerardo Ávila, con la colaboración de la bioquímica Iriana Galán y el fisioterapeuta Julio Gómez, han observado experimentalmente en roedores que este complejo no sólo potencia la recuperación motriz temprana, sino que, además, reduce el desarrollo de otros síntomas secundarios perjudiciales, como la espasticidad y el dolor neuropático.

«Unos años atrás ya nos dimos cuenta de que el ácido oleico transportado por la albúmina podía desarrollar funciones tan importantes, y ahora es fundamental el trabajo que están desarrollando en Toledo con esta posibilidad», según José María Medina, quien ha puesto de manifiesto a Diario Médico que se trata de un avance muy esperanzador y, además, ha destacado que el ácido oleico es uno de los principales elementos de la dieta mediterránea gracias al aceite.

Medina añade que el grupo de Taylor tiene un gran potencial de desarrollo debido a que podrá llevar a cabo ensayos clínicos en pacientes parapléjicos del Hospital Nacional de Toledo. «Sería uno de los grandes descubrimientos de los últimos años si finalmente se consigue aplicar en humanos, debido a que las lesiones medulares son patologías muy complejas y se podría luchar contra situaciones que no tienen solución en la mayoría de los casos».

De momento, se están llevando a cabo estudios con ratones y el grupo de Taylor ha descubierto que produce tres efectos beneficiosos. Por un lado, han confirmado que el binomio oleico-albúmina provoca un efecto neurotrófico, lo que produce que los animales puedan correr con más rapidez y durante más tiempo, mientras que el tratamiento también posee funciones antiinflamatorias y analgésicas, puesto que se ha analizado que esta combinación provoca que haya menos factores de excitación en la médula espinal de los roedores tratados.

En la actualidad, el grupo de Julian Scott espera hacer más estudios en animales para a medio plazo dar el salto a personas, aunque ya cuenta con la aprobación europea de medicamento huérfano para esta novedosa combinación farmacológica ácido oleico-albúmina, por lo que cuando estén preparados para aplicarlo en personas tendrán vía libre para llevarlo a cabo.
marzo 21/2012 (Diario Médico)