Estos datos de ensayos clínicos avalan la nueva indicación de lenalidomida, cuya financiación ha sido acordada por el Ministerio de Sanidad. El tratamiento se convierte así en la primera y única terapia de mantenimiento para estos pacientes candidatos a trasplante en España.

Los especialistas consideran la posibilidad del trasplante autólogo en los pacientes por debajo de 70 años. En ellos, el esquema terapéutico, vigente en los últimos veinte años, suele consistir en una terapia de inducción y dosis altas de quimioterapia con melfalán seguido del injerto de progenitores hematopoyéticos. Se estima que más de la mitad de los pacientes recaen entre los dos y cinco años después del trasplante. De ahí que la aprobación de lenalidomida (Revlimid, de Celgene) como terapia de mantenimiento suponga un avance importante en el retraso de la progresión de la enfermedad. Además, el fármaco se administra de forma oral, con un buen perfil de seguridad.

Del total de enfermos con mieloma múltiple, «un 40 por ciento son candidatos a beneficiarse de este tratamiento», ha explicado Jesús F. San Miguel, director médico de la Clínica Universidad de Navarra, en la presentación de la nueva indicación a los medios, en Madrid. «El objetivo es erradicar la enfermedad mínima residual o si no, potenciar el sistema inmunológico para que la controle».

San Miguel ha celebrado el avance que supone la nueva indicación, sobre todo al recordar que durante décadas, el mieloma múltiple solo contaba con un agente terapéutico. En ello ha abundado Juan José Lahuerta, jefe de Sección del Servicio de Hematología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, que se ha referido a «la época negra del mieloma», hasta la llegada de la década de 1990, más o menos, en la que «veíamos que no había mejoría en el pronóstico de la enfermedad». Ahora están disponibles una decena de fármacos en diferentes indicaciones, de utilidad similar o superior al quimioterápico melfalán, y con diversos mecanismos de acción, ha señalado San Miguel, entre ellos la vía inmunoduladora de la lenalidomida.

Curación

«Desde el Grupo Español de mieloma, hemos tenido la suerte de participar en el desarrollo de muchos de esos nuevos tratamientos. Y ahora vemos la culminación de esos trabajos con la aprobación de la nueva indicación de este fármaco», ha expuesto Lahuerta, quien también ha achacado cierto retraso en la aprobación al desarrollo de los ensayos clínicos, que arrancaron hace diez años. «El metanálisis que avala la nueva indicación, publicado en la Journal of Clinical Oncology, plantea un escenario clínico probablemente ya superado, puesto que los criterios de inducción, trasplante y consolidación previos al tratamiento de mantenimiento hoy son mucho más eficaces que los que se emplearon en el inicio de esos estudios. Por tanto, habría que añadir más supervivencia a la obtenida en los ensayos. También es posible que los tratamientos actuales incluyan la posibilidad de curación. Lo sabremos dentro de unos años».

En el último ensayo que está desarrollando el Grupo Español de Mieloma, la tasa de remisiones completas inmunogenotípicas se acerca al 60 por ciento; «en estos enfermos, la supervivencia libre de progresión es superior al 90 por ciento a los cuatro años. Todo esto nos dice que hay enfermos que se van a curar», ha recalcado Lahuerta.

La indicación ahora aprobada para la lenalidomida es como terapia de mantenimiento hasta la progresión, no obstante, la investigación se encamina ya a determinar durante cuánto tiempo debe continuar el paciente con este tratamiento. «Lo esperable es un mínimo de dos años», ha matizado San Miguel. «Pero sabemos que los pacientes que han continuado con la terapia más allá se han beneficiado y ahora nos preguntamos hasta cuándo. Quizá los estudios sobre enfermedad mínima residual nos darán una respuesta en ese sentido».
mayo 15/2018 (diariomedico.com)

Los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas se pueden beneficiar del tratamiento con lenalidomida por vía oral con dosis bajas de dexametasona. En un estudio realizado con estos pacientes se ha observado una superioridad estadísticamente significativa en el grupo tratado con esta combinación hasta la progresión de la enfermedad frente a la triple terapia con talidomida, melfalán y prednisona. También se comparó la administración de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión con un tercer grupo de pacientes al que se dio una dosis fija de la combinación durante 18 ciclos, confirmándose nuevamente la superioridad del tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión frente a los ciclos fijos, en el retraso a la progresión de la enfermedad.

El ensayo First se ha presentado en la 58ª Reunión Anual de Hematología de la Sociedad Americana (ASH), en San Diego (Estados Unidos). Es un ensayo pivotal, auspiciado por Celgene, cuyo objetivo primario era valorar la supervivencia libre de progresión en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos al trasplante celular. En el análisis final de supervivencia global y tras una mediana de seguimiento de 67 meses, el tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión ha demostrado su superioridad frente a la triple terapia citada con una reducción del 22 por ciento del riesgo de muerte.

Además, este análisis final demuestra que el tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión retrasa a más de 5 años (69,5 meses) la necesidad de iniciar una segunda línea de tratamiento, en pacientes que logran una respuesta de calidad, siendo este periodo de aproximadamente solo 3 años (37,7 meses) en pacientes tratados con la triple terapia.

«Los datos proporcionados por este estudio de referencia demuestran una supervivencia global superior al tratamiento con lenalidomina y dexametasona hasta la progresión», explica Thierry Facon del Servicio de Enfermedades Hematológicas, del Hospital Claude Huriez y CHRY L’ille, de Francia. «Esta superioridad en términos de supervivencia no solo ha proporcionado a los pacientes recién diagnosticados un nuevo estándar de tratamiento en primera línea, sino que ha sentado las bases para la investigación de múltiples terapias en curso para este cáncer devastador y, actualmente, incurable.»

La reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes observadas fueron neutropenia (29,5 por ciento con lenalidomida y dexametasona, 26,5 por ciento con lenalidomida y dexametasona durante 18 ciclos y 44,9 por ciento con la triple terapia) e infecciones (31,6 por ciento, 21,9 por ciento y 17,2 por ciento, respecitvamente). El tratamiento con la combinación continuada no conllevó un aumento de segundas neoplasias malignas primarias de tumor sólido que ocurrieron en el 6 por ciento de los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona, 6,9 por ciento con lenalidomida y dexametasona durante 18 ciclos y 5,9 por ciento con la terapia triple. Por otro lado, la mayor incidencia de neoplasias hematológicas se registró en el grupo de la terapia triple (2,6 por ciento) comparado con el de la combinada (0,8 por ciento), o el de 18 ciclos (0,4 por ciento).

Sobre el mieloma múltiple
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer de la médula ósea producido por una degeneración maligna del ADN de las células plasmáticas. Cuando éstas crecen sin control pueden causar plasmocitoma. En general, existe una prevalencia mayor en varones y, especialmente, entre los 67 y 70 años.

Algunos de los síntomas más frecuentes son el dolor óseo desencadenado por el movimiento, presente en un 58 por ciento de los pacientes; la astenia y la debilidad, presente en el 32 por ciento de los pacientes; la parestesia presente en un 5 por ciento, y pérdida de peso presente en un 24 por ciento de los casos.
diciembre 12/2016 (diariomedico.com)

«A partir de 1989, tanto por las remisiones completas que se consiguieron con los trasplantes autólogos como con la introducción de la talidomida, que supuso un nuevo concepto del abordaje tumoral, los avances han sido vertiginosos, hasta el punto de que se podría afirmar que la nueva oncología empezó con el MM. Esta enfermedad ha sido la puerta de entrada a nuevas terapias, nuevos mecanismos de acción y fármacos prácticamente de diseño».

Cambio radical
Aunque cuando comenzó a trabajar con la enfermedad esta revolución se había iniciado, ya existía la opción terapéutica del bortezomib, María Jesús Blanchard, del Servicio de Hematología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, reconoce que hasta hace poco los especialistas eran reticentes a dedicarse a este tumor, «algo normal, ya que no había opciones terapéuticas, los pacientes fallecían en dos años y, además, tenían muy poca calidad de vida. Pero a partir de 2004 la situación cambió radicalmente y la intensa investigación que se está efectuando en este sentido hace que actualmente el MM sea una enfermedad en la que día a día surgen nuevas posibilidades. Ello permite ofrecer un tratamiento cada vez más personalizado y unas perspectivas que eran impensables hace diez años».

Este cambio de paradigma ha venido de la mano tanto de las nuevas opciones terapéuticas como de los avances en el conocimiento biológico de la enfermedad. «Los estudios del MM están cada vez más dirigidos a ahondar en los estadiajes, las características citogenéticas y los estudios moleculares para analizar las resistencias farmacológicas», señala Blanchard.

Aunque aún queda mucho por hacer en el conocimiento de la oncogénesis del mieloma, Lahuerta destaca que se han conseguido avances importantes como los modelos de selección clonal, que permiten estrategias terapéuticas que han demostrado una alta eficacia.

Respecto a los fármacos disponibles en primera línea, ambos expertos indican que hay dos: lenalidomida y bortezomib (ambos ensayados por el Grupo Español de Mieloma (GEM) en secuencia en el ensayo GEM2010, que han sido claves en la instauración de la estructura actual del tratamiento, secuencial y continuada, y a la que se ha llegado a través de las respuestas encadenadas obtenidas por la introducción de nuevas opciones.

«La fase de inducción consiste en la combinación de varios fármacos; la siguiente es el trasplante; le sigue una consolidación basada también en terapias combinadas y, finalmente, un mantenimiento a largo plazo que hoy por hoy está basado en la lenalidomida utilizada en combinación con otros fármacos. Con esta estrategia conseguimos profundizar en la respuesta antitumoral de manera secuencial y minimizar la selección clonal de resistencias», dice Lahuerta.
Actualmente se está incorporando a la práctica clínica una segunda generación de fármacos de muy amplio espectro. «Ya está en indicación la pomalidomida y otros, como carfilzomib o los nuevos anticuerpos monoclonales, han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA). Su principal aportación es evitar la recaída, ya que han demostrado que, aplicados de forma combinada, aportan más eficacia y tienen un perfil de toxicidad mejor», explica Blanchard.

Alta intensidad
Para Lahuerta, estos fármacos no se deberían usar solo en los pacientes que recaen: «Siempre hay que aplicar una terapia de alta intensidad, la mejor posible que se tenga en ese momento, ya en primera línea, para conseguir desde el principio la mayor eficacia y, cuando la curación sea factible, ir a por ella. La lucha contra el MM es un partido de fútbol en el que el paciente y sus recursos juegan en casa. Hasta hace unos años, el tumor nos goleaba a los 10 minutos. Ahora, nos estamos plantando en el minuto 90 y vamos ganando».
Hace siete años…

De la esperanza a la realidad
En 2008, DM informaba sobre dos nuevas sustancias, bortezomib y lenalidomida, que se perfilaban, en combinación con otras, como la estrategia de futuro frente al mieloma múltiple (MM), algo confirmado siete años después. También se hablaba de que esa pauta implicaría la cronificación, lo que para María Jesús Blanchard es hoy prácticamente una realidad, aunque Juan José Lahuerta prefiere «hablar de curación».

Con la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, más trasplante, se ha llegado a obtener un 80 % de remisiones completas. Además, en los análisis inmunogenotípicos de altísima resolución se ha observado que las remisiones moleculares son del 100 %. Esto significa que la tasa se ha cuadruplicado, lo que nos coloca en una excelente posición para curar este tumor», advierte Lahuerta.
octubre /2015 (Diario Médico)

La combinación de carfilzomib con la terapia convencional, basada en lenalidomida y dexametasona, aumenta el tiempo de respuesta al tratamiento y retarda las recaídas en pacientes con mieloma múltiple.
La combinación de carfilzomib con la terapia convencional, basada en lenalidomida y dexametasona, aumenta el tiempo de respuesta al tratamiento y retarda las recaídas en pacientes con mieloma múltiple, según se desprende de los resultados de un trabajo en el que ha participado Albert Oriol, hematólogo del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y científico del Instituto para la Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

El trabajo, que publica la «New England Journal of Medicine«, recoge datos de 792 pacientes con mieloma múltiple en recaída. Tras añadir el tercer fármaco, el tiempo de respuesta pasó de 18 a 26 meses.

Leucemia
Otro estudio, en el que ha participado Josep Maria Ribera, jefe de la Unidad de Hematología Clínica del ICO y el Hospital Germans Trias i Pujol, de Badalona, además de investigador del Instituto Josep Carreras, ha demostrado que blinatumomab -un anticuerpo monoclonal biespecífico- consigue un índice de respuesta completa en el 43 por ciento de los enfermos. Actualmente está en marcha un ensayo clínico en fase IIIque compara este fármaco con la mejor quimioterapia de rescate que reciben estos pacientes, con el objetivo de recibir la aprobación pertinente.
febrero 7/2015 (Diario Médico)

El tratamiento precoz del mieloma asintomático de alto riesgo de transformación en mieloma múltiple activo puede mejorar de forma significativa la evolución de la enfermedad, al retrasar su progresión y aumentar significativamente la supervivencia de los pacientes. Así lo revelan las conclusiones de un ensayo clínico llevado a cabo por el Grupo Español de Mieloma (GEM-PETHEMA), que publica la revista médica The New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMoa1300439).

Los resultados del estudio ponen de manifiesto la necesidad de identificar, como un grupo diferente a los pacientes con mieloma asintomático de alto riesgo de transformación en activo, así como la conveniencia de considerarlo como un mieloma sintomático en fase precoz. Al mismo tiempo, la posibilidad de que un tratamiento precoz en esta fase pueda mejorar la evolución posterior del mieloma múltiple supone un cambio de paradigma en la práctica clínica habitual con pacientes que sufren este tipo de cáncer asintomático, dado que hasta ahora no se trataba si no presentaba síntomas.

Este estudio pionero en el mundo ha contado con la participación de 21 hospitales españoles pertenecientes al Grupo Español de Mieloma (GEM-PETHEMA) y 3 centros portugueses y ha sido coordinado por los doctores Jesús San Miguel y María Victoria Mateos, del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca.

Un 10% de riesgo anual de transformación en mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que se produce por la transformación maligna de las células plasmáticas, presentes en la médula ósea y responsables de producir, en lugar de inmunoglobulinas normales, un único tipo de inmunoglobulina llamado componente monoclonal. Los síntomas que aparecen son lesiones óseas que producen dolor óseo, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal. Además, los pacientes que sufren este tipo de neoplasia tienen mayor riesgo de padecer infecciones.

Según explica el doctor Jesús San Miguel, “en los últimos años han aparecido fármacos nuevos para el tratamiento del mieloma múltiple, lo que ha contribuido a aumentar la esperanza de vida de forma notable, de manera que la supervivencia media se sitúa ahora entre los 5 y los 7 años”.

Existe una situación previa a la aparición de los síntomas propios de la enfermedad, fase denominada mieloma quiescente (smoldering) o asintomático, en la que se ha centrado el ensayo clínico. “Aunque también hay proliferación de células plasmáticas en la médula ósea que producen la inmunoglobulina monoclonal, estos pacientes no recibían ningún tratamiento porque no presentaban sintomatología. De hecho, los ensayos clínicos que habían evaluado el tratamiento precoz, antes de aparecer los síntomas, frente al diferido, cuando el paciente ya es sintomático, no mostraban diferencias en cuanto a supervivencia”.

Sin embargo, apunta la doctora Mateos, “el riesgo de que estos pacientes se conviertan en sintomáticos no es bajo, un 10% anual, lo que significa que la mitad de los enfermos sufren la transformación de la enfermedad en un periodo de cinco años. Un aspecto importante es que el riesgo tampoco es uniforme a lo largo del tiempo, lo que se traduce en que hay diferentes tipos de pacientes con mieloma asintomático.”.

En esta línea, recuerda que el Grupo Español de Mieloma ya demostró la existencia de tres grupos de pacientes dentro de los afectados por mielomas asintomáticos: “Unos de muy bajo riesgo de transformación a mieloma activo, otros de riesgo intermedio y un tercer grupo de alto riesgo, en el que en más de la mitad se producía la conversión en mieloma múltiple en menos de dos años. En este tercer grupo, que podemos denominar mieloma quiescente de alto riesgo, se ha centrado el ensayo clínico”.

Administración oral y buena tolerancia del tratamiento

En el estudio aleatorizado han participado 120 pacientes divididos en dos grupos: la mitad de ellos no recibió ninguna terapia hasta la aparición de la sintomatología del mieloma, tal como se abordaba hasta ahora esta fase de la enfermedad; mientras que a los otros 60, el grupo experimental, se les administró un tratamiento antimieloma con el fin de averiguar si esta terapia precoz retrasaba la aparición de los síntomas. “El tratamiento elegido fue lenalidomida, un fármaco inmunomodulador nuevo que había demostrado una alta eficacia en los enfermos con mieloma activo, junto con dexametasona, un corticoide. Esta terapia presenta el atractivo adicional de que se administra por vía oral y presenta un excelente nivel de tolerancia”, detalla el doctor San Miguel.

Los resultados del ensayo, continúa, muestran un porcentaje elevado de respuesta al tratamiento en el grupo experimental, superior al 80%. “Al mismo tiempo se cumplía el objetivo principal del estudio: el riesgo de progresión de la enfermedad a mieloma sintomático era significativamente inferior (5,59 veces menos) en los pacientes tratados precozmente frente a los no tratados. Un 74% de los pacientes no tratados ya han progresado a mieloma activo mientras que sólo lo han hecho un 22% de los pacientes tratados precozmente con lenalidomida y dexametasona”.

Pero lo que es aun más importante, destacan los investigadores, es que esta terapia aumenta la supervivencia en los pacientes tratados precozmente con lenalidomida y dexametasona. “Un 94% de los pacientes que recibieron el tratamiento seguía vivo a los cinco años, frente al 78% del grupo que no fue tratado. Además, la terapia resultó bien tolerada por la mayoría de los pacientes”.

El GEM-PETHEMA, grupo de investigación pionero a nivel mundial

Con este hallazgo, el Grupo Español de Mieloma (GEM-PETHEMA), que reúne a especialistas de más de 80 hospitales españoles, demuestra ser pionero a nivel mundial en el campo de la investigación en mieloma, en su línea de trabajo para mejorar el tratamiento y el futuro de los pacientes que sufren esta neoplasia maligna.

El Dr. Joan Bladé, del Hospital Clinic de Barcelona y miembro activo de este grupo de investigación ha asegurado que “desde 1985 se investiga en España sobre el Mieloma Múltiple, aunque es en el año 2000 cuando se crea el Grupo Español de Mieloma en el seno de PETHEMA (GEM/PETHEMA), aunando las principales fuentes de conocimiento del país en el estudio de esta enfermedad hematológica, y convirtiéndonos en uno de los principales referentes mundiales en esta materia. Este estudio es un hito en la historia de la investigación en España como demuestra su publicación en el prestigioso The New England Journal of Medicine(DOI: 10.1056/NEJMoa1300439).

En relación con esta enfermedad, en el contexto de crisis y la caída de inversión en la I+D+i, el Dr. Juan José Lahuerta, del Hospital 12 de Octubre y miembro del Grupo GEM-PETHEMA ha afirmado que “en esta época hay que seleccionar la investigación que se financia y hay que elegir la excelencia. En 2007, cuando comenzó el estudio no existía este problema, pero el hecho de que el GEM-PETHEMA siempre haya demostrado una alta calidad en su trabajo, ha hecho que la industria del medicamento confíe en nuestra investigación. Prueba de ello son estos resultados que marcan el camino para seguir investigando con el fin de conseguir en futuro próximo la curación de los pacientes con Mieloma Múltiple”.

Cabe recordar que el grupo GEM-PETHEMA ha contribuido a determinar los estándares de tratamiento en primera línea para los pacientes mayores y menores de 65 años, al igual que estableció a nivel mundial la importancia de medir con alta calidad y precisión las respuestas a la terapia en mieloma desde el actual estándar, la Remisión Completa por inmunofijación, hasta la puesta a punto de técnicas inmunofenotípicas y moleculares para determinar de alta sensibilidad para determinar enfermedad mínima residual.
agosto 2/2013 (Vademecum.es)

María-Victoria Mateos, Miguel-Teodoro Hernández,Pilar Giraldo,Javier de la Rubia, Felipe de Arriba, Lucía López Corral.Lenalidomide plus Dexamethasone for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma.N Engl J Med 2013; 369:438-447 Ago 1, 2013

La revista New England Journal of Medicine (NEJM) ha publicado los resultados de tres estudios relacionados en Fase III que evalúan el uso continuado de lenalidomida en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM) de nuevo diagnóstico, así como su uso como terapia de mantenimiento para pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre.

El primer artículo destaca los resultados de un estudio desarrollado por Celgene para evaluar la respuesta del tratamiento continuado con lenalidomida en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico.

Este estudio en Fase III, doble ciego, multicéntrico y aleatorio desarrollado por Celgene compara melfalán-prednisona-lenalidomida en tratamiento de inducción seguido de un tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (MPR-R) con melfalán-prednisona-lenalidomida (MPR) seguido de placebo; o bien melfalán-prednisona (MP) seguido de placebo en 459 pacientes recién diagnosticados de mieloma de edad avanzada (mayores de 65 años) no candidatos a recibir un trasplante autólogo de células madre.

Mantenimiento después del trasplante
Los otros dos artículos publicados en el NEJM evaluaron el uso de lenalidomida como terapia de mantenimiento tras un trasplante autólogo de células madre (según sus siglas en inglés ASCT).

En ambos artículos, tanto el respaldado por el National Cancer Institute y desarrollado por el Cancer and Leukemia Group B (CALGB) como el desarrollado por el Intergroupe Francophone du Myelome (IFM), mostraron evidencias clínicas de cómo el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida después de recibir un trasplante autólogo de células madre retrasó la progresión de la enfermedad y la mortalidad en comparación con placebo.

El estudio en Fase III CALGB evaluó la respuesta de 460 pacientes recién diagnosticados tratados con lenalidomida o placebo después de un trasplante autólogo de células madre hasta la progresión de la enfermedad.

IFM 2005-02 es un ensayo clínico en Fase III controlado con placebo sobre 614 pacientes con mieloma que analiza la eficacia del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida después de un trasplante.
mayo 11/2012 (JANO)

Antonio Palumbo, Roman Hajek, Michel Delforge, Martin Kropff, Maria Teresa Petrucci, John Catalano. Continuous Lenalidomide Treatment for Newly Diagnosed Multiple Myeloma. N Engl J Med; 366:1759-1769 may 10, 2012