Según la Organización Mundial de la Salud (OMS),  la leishmaniosis produce entre 20 000 y 30 000 muertes al año, y en la actualidad no existe vacuna para administrar a los humanos. Una investigación liderada por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) revela que una de las estrategias que posee el parásito del género Leishmania para evadir la protección de nuestro sistema inmunitario e infectarnos es activar la proteína SHP-1.

Esta enzima se activa cuando el parásito secreta una molécula capaz de interaccionar con un receptor, llamado Mincle, en células dendríticas encargadas de presentar antígenos, y ayudar a que los linfocitos T desencadenen una respuesta inmunitaria.

La recién descubierta función de la proteína SHP-1 es la de limitar la capacidad de las células dendríticas para la presentación cruzada de antígenos y evitar así trastornos autoinmunitarios

“Para que la célula dendrítica pueda presentar antígenos a los linfocitos T tiene que haber sido infectada también por el patógeno o, si no, deberá adquirir ‘restos’ de otra célula infectada. Este último proceso se llama presentación cruzada de antígenos y requiere de toda una maquinaria enzimática especializada”, explica Salvador Iborra, investigador del departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM.

Además de ayudar a controlar procesos fisiológicos de la célula, como el crecimiento o la proliferación, la recién descubierta función de SHP-1 es la de limitar la capacidad de las células dendríticas para la presentación cruzada de antígenos y evitar así trastornos autoinmunitarios, es decir, que nuestros linfocitos ataquen un tejido corporal sano. Los resultados, publicados en Cell Reports, muestran cómo así el parásito enmascararía su presencia activando este punto de control de la respuesta inmunitaria.

Vacunación de ratones con Células Dendríticas (CD), cargadas con antígenos del parásito y tratadas o no previamente con el inhibidor de SHP-1 (NSC-87877). Tras la vacunación, los ratones se infectan en las orejas y se cuantifican las lesiones cutáneas y la cantidad de parásitos en el ganglio linfático que drena esa oreja.

Inhibidores de SHP-1, clave en vacunación

El trabajo, en el que también participan el Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas (CNIC)  y el Champalimaud Centre for the Unknown de Lisboa, se ha realizado con ratones modificados genéticamente como modelo experimental que carece del receptor Mincle, o de la enzima SHP-1 en células dendríticas.

“Hemos podido comprobar la utilidad de compuestos químicos que bloquean la activación de SHP-1, como NSC-87877. Uno de los resultados del estudio consiste en demostrar que la vacunación con células dendríticas –tratadas con este inhibidor y a las que se le añaden lisados del parásito– puede inducir una respuesta de linfocitos citotóxicos y proteger a los ratones frente a la infección”, destaca Iborra.

Aún no existen vacunas contra la enfermedad humana, por lo que cualquier avance sobre la inmunidad frente al parásito puede ser útil para lograr una inmunización eficaz

El investigador de la UCM añade que SHP-1 no solo inhibe la presentación cruzada de antígenos de Leishmania, sino de células infectadas con un virus e irradiadas: “SHP-1 es una potencial diana que limitaría la efectividad de una vacuna basada en virus o parásitos inactivados, que pretenda inducir una respuesta celular, mediada por linfocitos citotóxicos”.

Aunque para perros, reservorios de la enfermedad, sí se administran vacunas contra la leishmaniosis canina, aún no existen vacunas contra la enfermedad humana, por lo que “cualquier avance en nuestro conocimiento sobre la inmunidad frente al parásito puede ser útil para el desarrollo de una vacuna eficaz”, concluye Iborr.

diciembre 11/2020 (SINC)

Referencia:

Khouili S. C., Cook E. C.L., Hernández-García E., Martínez-López M., Conde-Garrosa R., Iborra S.: “SHP-1 regulates antigen cross-presentation and is exploited by Leishmania to evade immunity”. Cell Reports (2020) Volume 33, Issue 9. 1 de diciembre de 2020.

Investigadores del Instituto Adolfo Lutz, Brasil, constataron que sustancias derivadas de una molécula de esta planta, perteneciente al grupo de las neolignanas, son capaces de combatir a los parásitos transmisores de las referidas enfermedades, que afectan a millones de personas en Brasil y en otros países en desarrollo.

El estudio contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo

Los resultados de este trabajo salieron publicados en la revista Scientific Reports y en el European Journal of Medicinal Chemistry.

Observamos que los compuestos fueron altamente potentes contra la Leishmania infantum, causante de la leishmaniasis visceral, y contra el Trypanosoma cruzi, el transmisor de la enfermedad de Chagas declaró André Gustavo Tempone, investigador del Centro de Parasitología y Micología del Instituto Adolfo Lutz y coordinador del estudio.

Los científicos de esta institución se han dedicado durante los últimos años a la identificación de compuestos provenientes de la biodiversidad del Bosque Atlántico que puedan resultar en el desarrollo de nuevos fármacos destinados a combatir enfermedades desatendidas, aquellas causadas por agentes infecciosos o parásitos y que afectan fundamentalmente a las poblaciones más pobres.

En el marco de un proyecto realizado en colaboración con João Henrique Ghilardi Lago, docente de la Universidad Federal del ABC (UFABC) , también en Brasil, fue posible aislar la neolignana.

En tanto, en un proyecto llevado a cabo en colaboración con colegas de la Ohio State University, Estados Unidos, y también apoyado por la FAPESP, fue posible evaluar y comprobar el efecto de este compuesto sobre las células del sistema inmunológico.

Y ahora, en un proyecto que se lleva adelante en colaboración con Edward Alexander Anderson, docente de la Universidad de Oxford, en Inglaterra, también con el apoyo de la FAPESP en la modalidad São Paulo Researchers in International Collaboration (SPRINT), se sintetizaron 23 nuevos compuestos derivados de esa molécula.

Una de las limitaciones en el desarrollo de nuevos fármacos destinados al tratamiento de enfermedades desatendidas radica en encontrar socios que efectúen la síntesis de los compuestos prometedores. La colaboración con el grupo de la Universidad de Oxford nos permitió dar ese paso, dijo Tempone.

Los investigadores evaluaron los efectos de los compuestos derivados de la molécula en células de Leishmania infantum. Los resultados de los análisis indicaron que cuatro de ellos mostraron capacidad para llegar a la mitocondria del parásito, que constituye un potencial blanco molecular de un fármaco para combatirlo.

A diferencia de los humanos, que pueden tener hasta dos mil mitocondrias, la Leishmania infantum posee solo una, según explicó Tempone. Constatamos que los compuestos ejercieron una fuerte actuación en la mitocondria de ese parásito, afirmó.

Los compuestos provocan un aumento abrupto del nivel de calcio en el interior de las células de la Leishmania infantum. Esa alteración causa una perturbación en la mitocondria del parásito, provocando su muerte.

Nuestra hipótesis indica que esos compuestos interfieren drásticamente en la liberación del calcio en el interior de las células y, de este modo, deterioran la principal fuente de almacenamiento de energía del parásito, que es el ATP (trifosfato de adenosina), producida por la mitocondria, dijo Tempone.

Los compuestos también interfirieron en el ciclo celular de la leishmania, induciendo un mecanismo similar a la muerte celular programada, con efectos sobre la replicación del ADN. También se observaron efectos similares en ensayos con Trypanosoma cruzi.

Verificamos también que la mitocondria del Trypanosoma cruzi sufre una alteración desde el comienzo de la incubación de los compuestos en el parásito, dijo Tempone.

Los investigadores pretenden ahora optimizarlos, de manera tal de asegurar su biodisponibilidad adecuada en el organismo.

Esta etapa de evaluación de la eficacia y la seguridad de las moléculas resulta crucial para avanzar hacia los estudios con animales, toda vez que más del 90% de los compuestos que pueden convertirse en fármacos testeados in vitro (en células) fallan en esta etapa, según explicó Tempone.

Estamos optimizando los compuestos aplicando química medicinal para poder aumentar el índice de éxito en los estudios con modelos animales, afirmó.

Pero los compuestos que hemos obtenido ya constituyen prototipos bastante prometedores para combatir la leishmaniasis, y contemplan las recomendaciones de la DNDi (una organización sin fines de lucro de investigación y desarrollo de medicamentos para enfermedades desatendidas), dijo Tempone.

Una de las recomendaciones de esa iniciativa internacional indica que los compuestos prometedores para el tratamiento de enfermedades desatendidas deben poder sintetizarse fácilmente.

La síntesis de los compuestos que estamos estudiando es sencilla y se realiza en cinco etapas; y son baratos, dijo Tempone.

agosto 16/ 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Según la investigación, el parásito Leishmania panamensis provoca la Leishmaniasis, un mal que afecta principalmente a personas que viven en áreas rurales y boscosas, sobre todo niños.

En declaraciones, el bioquímico Alejandro Llanes, integrante del equipo científico, dijo que la bioinformática -aplicación de la computación a la búsqueda de soluciones a problemas biológicos- resultó fundamental para lograr la secuencia del genoma.

El proyecto, que comenzó a finales de 2011, permite conocer la biología de este parásito y tener mejores herramientas para la vigilancia epidemiológica.

La leishmania contiene más de ocho mil genes , de los cuales solo en un 40 % se conoce su función en el organismo.

El doctor Ricardo Lleonart dijo que el genoma descifrado está accesible a los investigadores de todo el mundo, a través de la base de datos de los institutos nacionales de Salud de Estados Unidos.

Actualmente los tratamientos contra la leishmaniasis cutánea resultan obsoletos, por lo que el parásito ha desarrollado una resistencia que repercute en el incremento de la incidencia de la enfermedad, agregó.

Este genoma de referencia permitirá realizar otros estudios dirigidos a la resistencia del parásito a los fármacos y de algunas personas hacia la enfermedad, una vez que son picadas por chitras (insectos) infectadas, además de identificar nuevos blancos para crear vacunas y drogas, precisó Lleonart.

En Panamá se estima que muchos pacientes no reportan la enfermedad, que en el 5 % de los casos puede provocar deformaciones en la cara, mucosas de la nariz y boca.

Marzo 1 / 2015 (PL) http://www.prensa-latina.cu/index.php?option=com_content&task=view&id=3577861&Itemid=5

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El trabajo, que se publica en el último número de The Journal of Experimental Medicine (DOI: 10.1084/JEM.20111569), ha analizado el mecanismo de acción de este factor de transcripción frente a agentes patógenos.

Regula y activa
Los macrófagos son células del sistema inmunitario que actúan como primera barrera de defensa frente a parásitos infecciosos. La investigación ha descubierto que, cuando los macrófagos detectan un patógeno, la proteína NFAT5 es la responsable de activar y regular su acción. Análisis in vivo han revelado que, en ausencia de NFAT5, una infección local de leishmaniosis es capaz de expandirse por todo el organismo.

Según Margarita del Val, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, «la proteína NFAT5 consigue que la destrucción del parásito por parte de los macrófagos sea eficaz, organizada y provoque el menor número de daños». Su acción, además, está involucrada en la producción de óxido nítrico (NO).

Arma clave
Cristina López-Rodríguez, investigadora en la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona, y directora del trabajo, considera a este compuesto como «una de las armas clave de los macrófagos». Además, la proteína les permite el envío de unas señales, llamadas interleucinas, que activan a otras células del sistema inmunitario.

Según Del Val, «el siguiente paso sería profundizar en su mecanismo de regulación para aplicarlo en la lucha contra otros agentes infecciosos».

El trabajo también ha contado con investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid y con la participación de María Buxadé, Giulia Lunazzi, Jordi Minguillón, Salvador Iborra, Rosa Berga-Bolaños y José Aramburu.
mayo 15/2012 (Diario Médico)

Maria Buxadé, Giulia Lunazzi, Jordi Minguillón, Salvador Iborra, Rosa Berga-Bolaños, Margarita del Val, et. al. Gene expression induced by Toll-like receptors in macrophages requires the transcription factor NFAT5.  J Exp Med 2012 209:379-393. Publicado febrero 6/2012.